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METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE François-Xavier MAQUART Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, CNRS UMR 6237, Faculté de Médecine de Reims.

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1 METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE François-Xavier MAQUART Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, CNRS UMR 6237, Faculté de Médecine de Reims

2 METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE PLAN Introduction : Fonctions du calcium I. Répartition du calcium dans lorganisme II.Régulation hormonale II.1) Dérivés de la vitamine D3 II.2) Parathormone II.3) Calcitonine II.4) Autres facteurs hormonaux III.Pathologie du métabolisme phospho-calcique III.1) Ostéoporose III.2) Rachitisme/Ostéomalacie

3 FONCTIONS DU CALCIUM Ca ++ Second messager intracellulaire Excitabilité neuromusculaire Squelette Cofacteur enzymatique Adhésion cellulaire

4 CONCENTRATIONS DE CALCIUM DANS LES COMPARTIMENTS TISSULAIRES Liquides interstitiels [Ca ++ ] = mol/L Cytoplasme : [Ca ++ ] = mol/L Tubules du réticulum endoplasmique [Ca ++ ] = mol/L

5 METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE PLAN Introduction : Fonctions du calcium I. Répartition du calcium dans lorganisme II.Régulation hormonale II.1) Dérivés de la vitamine D3 II.2) Parathormone II.3) Calcitonine II.4) Autres facteurs hormonaux III.Pathologie du métabolisme phospho-calcique III.1) Ostéoporose III.2) Rachitisme/Ostéomalacie

6 REPARTITION DU CALCIUM DANS LORGANISME Apport alimentaire (environ 1g/24h) Élimination Fécale (environ 550 mg/24h) Absorption digestive (environ 450 mg/24h) Secrétions -secrétions digestives : (150 mg/24h) -urines (250 mg/24h) -sueur (50 mg/24h) « Pool » calcique mobilisable (5000 mg) Plasma (350 mg) Liquides Interstitiels (1000 mg) Tissus mous, Surfaces osseuses (3650 mg) 500 mg/24h OS 1095 g Échanges avec le squelette Adulte 70 kg environ 1100g de calcium

7 FORMES DU CALCIUM PLASMATIQUE Plasma : Calcémie = 2,5 mmol/L (100 mg/L) Calcium ionisé (Ca ++ libre) : 60 % (1,5 mmol/L) Calcium lié aux protéines, non ionisé : 35 % (0,9 mmol/L) Calcium lié aux acides, non ionisé : 5 % (0,1 mmol/L) Ex : citrate : O Prot C C O O O Ca C CH 2 O O Ca HO CH 2 COOH C C O O

8 REPARTITION DES PHOSPHATES DANS LORGANISME Adulte 70 Kg : 500 à 600 g de phosphate 85 % (= g) dans le squelette -Élimination essentiellement par lurine - Variations très liées au calcium

9 Arret

10 METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE PLAN Introduction : Fonctions du calcium I. Répartition du calcium dans lorganisme II.Régulation hormonale II.1) Dérivés de la vitamine D3 II.2) Parathormone II.3) Calcitonine II.4) Autres facteurs hormonaux III.Pathologie du métabolisme phospho-calcique III.1) Ostéoporose III.2) Rachitisme/Ostéomalacie

11 REGULATION HORMONALE DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE But : Maintien de la calcémie à 2,5 mmol/L [Ca ++ ] = 1,5 mmol/L Sites de régulation : -Absorption intestinale -Élimination urinaire -Échanges Os Pool mobilisable

12 REPARTITION DU CALCIUM DANS LORGANISME Apport alimentaire (environ 1g/24h) Élimination Fécale (environ 550 mg/24h) Absorption digestive (environ 450 mg/24h) Secrétions -secrétions digestives : (150 mg/24h) -urines (250 mg/24h) (+++) -sueur (50 mg/24h) « Pool » calcique mobilisable (5000 mg) Plasma (350 mg) Liquides Interstitiels (1000 mg) Tissus mous, Surfaces osseuses (3650 mg) 500 mg/24h OS 1095 g REGULATION HORMONALE Échanges avec le squelette

13 METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE PLAN Introduction : Fonctions du calcium I. Répartition du calcium dans lorganisme II.Régulation hormonale II.1) Dérivés de la vitamine D3 II.2) Parathormone II.3) Calcitonine II.4) Autres facteurs hormonaux III.Pathologie du métabolisme phospho-calcique III.1) Ostéoporose III.2) Rachitisme/Ostéomalacie

14 LES VITAMINES D -Liposolubles -Origine : lait, beurre, œufs, huiles danimaux marins (« huile de foie de morue », phoque, baleine) -Initialement : 3 types (D1, D2, D3) Vit. D1 : nexiste pas (contaminant) Vit. D2 : produite par un champignon (ergot de seigle) Vit. D3 : mammifères Structure : (dérive du cholestérol)

15 CHOLESTEROL

16 ORIGINE DE LA VITAMINE D3 1-Alimentation Synthèse endogène, à partir du 7-déhydro-cholestérol (toujours insuffisante)

17 SYNTHESE ENDOGENE DE VITAMINE D3 = couche basale de lépiderme 7-déhydro -cholestérol Pré-vitamine-D3 (tachystérol) Vitamine D3 (cholécalciférol) h lumière

18 VITAMINE D3

19 TRANSFORMATIONS DE LA VITAMINE D3 EPIDERME (synthèse endogène) FOIE REIN CELLULES-CIBLES Vitamine D3 (CHOLECALCIFEROL) Passage dans le sang Transport par D3-Binding Protein (D3-BP) 25-hydroxy-cholécalciférol (CALCIDIOL) Passage dans le sang Transport par D3-Binding Protein 1,25-di-hydroxy-cholécalciférol (CALCITRIOL) 25-hydroxylase 1-hydroxylase INTESTIN (alimentation)

20

21 MODE DACTION DU CALCITRIOL D3/D3BP D3 Cytoplasme D3 Récepteur nucléaire noyau + gènes-cibles mRNA Synthèse de calbindines (Ca-BP)

22 RECEPTEUR NUCLEAIRE DU CALCITRIOL = Hétérodimère 1 sous-unité spécifique du calcitriol (D3-R) 1 sous-unité non spécifique (RxR) Complexe ternaire : Calcitriol (1,25-diOH-D3) D3-R RxR Fixation sur éléments de promoteur (s) AGGTCAnnAGGTCA Activation de la transcription

23 RECEPTEURS DES HORMONES STEROIDIENNES Domaine activateur de la transcription Domaine de liaison à lADN Zone charnière Domaine de reconnaissance de lhormone H ADN double brin

24 CALBINDINES, Ca-BP Protéines intracellulaires, 90 kDa Exprimées dans les cellules intestinales Permettent le transport de Ca ++ de la lumière intestinale vers le sang

25 EFFETS BIOLOGIQUES DU CALCITRIOL 1- Intestin : stimule labsorption du Ca ++ (Calbindines) 2- Os : stimule la résorption osseuse par les ostéoclastes Inhibe la production de matrice extracellulaire par les ostéoblastes 3- Rein : Stimule la réabsorption tubulaire de Ca ++ (mécanisme analogue à lintestin) ROLE HYPERCALCEMIANT

26 AUTRES DERIVES HYDROXYLES DE LA VITAMINE D3 -Nombreux dérivés hydroxylés en dautres sites -le principal : 24,25-dihydroxy-D3 Produit par ostéoblastes et chondrocytes Antagoniste du calcitriol au niveau de los : Stimule croissance osseuse et minéralisation Stimule croissance du cartilage Neutralise les effets délétères du calcitriol au niveau de los

27 METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE PLAN Introduction : Fonctions du calcium I. Répartition du calcium dans lorganisme II.Régulation hormonale II.1) Dérivés de la vitamine D3 II.2) Parathormone II.3) Calcitonine II.4) Autres facteurs hormonaux III.Pathologie du métabolisme phospho-calcique III.1) Ostéoporose III.2) Rachitisme/Ostéomalacie

28 PARATHORMONE : STRUCTURE = polypeptide 84 AA, MM = 8,5 kDa H2NH2NCOOH Activité biologique

29 Synthèse : glandes parathyroïdes PARATHORMONE : METABOLISME

30 Pré-pro-PTH (MM = 12,5 kDa) Pro-PTH (MM = 9 kDa) PTH (MM = 8,5 kDa) Synthèse : cellules parathyroïdiennes H2NH2N COOH H2NH2N 1690 COOH H2NH2N 184 COOH signalase peptidase sécrétion Dégradation : très rapide (1/2 vie = 20 min) Cellules-cibles Sequence signal Propeptide N-terminal mRNA plasma

31 PARATHORMONE : MODE DACTION PTH circulante Liaison à récepteur spécifique de la membrane cellulaire ( PTH-R, 70 kDa ) Association Récepteur – Protéine G – Adénylate cyclase Activation de ladénylate cyclase AMPc intracellulaire Activation de protéines-kinases A Modulation de lactivité denzymes ou de la transcription de gènes cibles EFFET HORMONAL Ouverture de canaux calciques membranaires cAMP-dépendants [Ca ++ ] intracellulaire

32 ACTIVATION DE LADENYLATE CYCLASE PAR LA PTH

33 ACTIVATION DE LA VOIE PHOSPHOLIPASE C PAR LA PARATHORMONE Activation de la Phospholipase C Inositol tris-phosphate (IP3) Ouverture des canaux calciques du R.E.G. Augmentation de [Ca ++ ] i Diacylglycérol Activation de protéines-kinases C Phosphorylation de protéines EFFET HORMONAL PTH PTH-R PIP2

34 EFFETS BIOLOGIQUES DE LA PARATHORMONE 1- Os : 2- Rein : 1.1 : Stimule la prolifération des ostéoclastes 1.2 : Stimule la production de collagénase 1.3 : Diminue la production de collagène lyse osseuse 2.1 : Stimule la 1-hydroxylase formation de calcitriol augmente labsorption intestinale du calcium 2.2 : Augmente la réabsorption de calcium par les cellules tubulaires (réabsorption de diminue) AU TOTAL : EFFET HYPERCALCEMIANT (surtout aux dépends du squelette) P

35 PATHOLOGIE PARATHYROIDIENNE -Hyperparathyroïdies : [PTH] (N = 4 à 8 µg/L de plasma) -Tumeur des parathyroïdes - Insuffisance rénale («fuite» urinaire de calcium stimulation de la sécrétion de PTH) - Syndromes paranéoplasiques (peptides « PTH-like ») -Hypoparathyroïdies : [PTH] - Maladies auto-immunes - Chirurgie - Mutations du récepteur ( «pseudo-hypoparathyroïdie»)

36 METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE PLAN Introduction : Fonctions du calcium I. Répartition du calcium dans lorganisme II.Régulation hormonale II.1) Dérivés de la vitamine D3 II.2) Parathormone II.3) Calcitonine II.4) Autres facteurs hormonaux III.Pathologie du métabolisme phospho-calcique III.1) Ostéoporose III.2) Rachitisme/Ostéomalacie

37 CALCITONINE Structure :- polypeptide 32 AA (3,5 kDa) - une seule chaîne polypeptidique - structure en boucle, maintenue par un pont disulfure Synthèse :- Cellules parafolliculaires de la thyroïde (= cellules C) -S-S- H2NH2NCOOH

38 CALCITONINE Structure :- polypeptide 32 AA - une seule chaîne polypeptidique - structure en boucle, maintenue par un pont disulfure Synthèse : -Cellules parafolliculaires de la thyroïde (= cellules C) -S-S-H2NH2NCOOH

39 EFFETS BIOLOGIQUES DE LA CALCITONINE 1) Rein (+++) - Stimule lexcrétion du calcium et des phosphates 2) Os - Inhibe lactivité des ostéoclastes - Stimule lactivité des ostéoblastes - Active les phosphodiestérases de la surface de los augmente la concentration locale en phosphates favorise la minéralisation AU TOTAL : EFFET HYPOCALCEMIANT (surtout au profit du squelette) } Augmente la matrice osseuse

40 REGULATION DES TAUX DE SECRETION DE PARATHORMONE ET CALCITONINE = Récepteur calcique, sensible à la concentration de Ca ++ extracellulaire ,25 2,5 3,755, [Ca] (mmol/L) Sécrétion de PTH (%)Sécrétion de CT (%) Calcémie normale

41 METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE PLAN Introduction : Fonctions du calcium I. Répartition du calcium dans lorganisme II.Régulation hormonale II.1) Dérivés de la vitamine D3 II.2) Parathormone II.3) Calcitonine II.4) Autres facteurs hormonaux III.Pathologie du métabolisme phospho-calcique III.1) Ostéoporose III.2) Rachitisme/Ostéomalacie

42 AUTRES FACTEURS INTERVENANT DANS LE METABOLISME OSSEUX -Hormone thyroïdienne (tri-iodo-thyronine, T3) Stimule lactivité ostéoclastique -Cortisol, corticothérapie Inhibe lactivité des ostéoblastes Augmente les récepteurs de PTH -Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I) Stimule la croissance du cartilage Stimule la croissance du squelette -Oestrogènes (Oestradiol) Stimulent lactivité des ostéoblastes (prolifération, sécrétion de collagène) Inhibent la prolifération des ostéoclastes Facteurs facilitant la dégradation de losFacteurs facilitant la formation dos nouveau

43 METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE PLAN Introduction : Fonctions du calcium I. Répartition du calcium dans lorganisme II.Régulation hormonale II.1) Dérivés de la vitamine D3 II.2) Parathormone II.3) Calcitonine II.4) Autres facteurs hormonaux III.Pathologie du métabolisme phospho-calcique III.1) Ostéoporose III.2) Rachitisme/Ostéomalacie

44 METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE PLAN Introduction : Fonctions du calcium I. Répartition du calcium dans lorganisme II.Régulation hormonale II.1) Dérivés de la vitamine D3 II.2) Parathormone II.3) Calcitonine II.4) Autres facteurs hormonaux III.Pathologie du métabolisme phospho-calcique III.1) Ostéoporose III.2) Rachitisme/Ostéomalacie

45 OSTEOPOROSE Définition : - Raréfaction globale du tissu osseux : décalcification + fonte protéique Rapport minéral/organique inchangé Physiopathologie : Déficit de lactivité ostéoblastique

46 OSTEOPOROSE Os normal Os ostéoporotique

47 OSTEOPOROSE (2) - Clinique : - douleurs osseuses - déformations du squelette - tassements vertébraux - lésions dentaires (fractures dentinaires, caries) - Radio :- RX : aspect transparent du squelette - IRM (ostéodensitomètrie) : diminution de la densité osseuse - Biologie :- Calcium et phosphate plasmatiques normaux - ostéocalcine plasmatique augmentée - perfusion de calcium forte augmentation de la calciurie (fixation de calcium défectueuse) - bilan calcique négatif (-50 mg/24h) ( perte de la moitié du squelette en 25 ans)

48 OSTEOPOROSE (3) Étiologie : 1- Ménopause (+++) - déficit en oestrogènes - persistance du cortisol 2- Insuffisance rénale chronique - fuite urinaire de Ca ++ sécrétion de PTH 3- Causes rares - ostéoporoses endocriniennes (hyperthyroïdies, hypercorticismes) - scorbut (déficit en Vitamine C) - ostéoporoses dimmobilisation (plâtres, apesanteur)

49 METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE PLAN Introduction : Fonctions du calcium I. Répartition du calcium dans lorganisme II.Régulation hormonale II.1) Dérivés de la vitamine D3 II.2) Parathormone II.3) Calcitonine II.4) Autres facteurs hormonaux III.Pathologie du métabolisme phospho-calcique III.1) Ostéoporose III.2) Rachitisme/Ostéomalacie

50 RACHITISME Définition : - touche lenfant (chez ladulte = ostéomalacie) - décalcification isolée (sauf aux stades tardifs) : le rapport minéral/organique diminue Physiopathologie : - apport de Ca ++ insuffisant - lactivité ostéoblastique est normale ou augmentée

51 RACHITISME (2) Clinique : - Au début lésions osseuses discrètes : - retard dossification - retard déruption dentaire - anomalies du squelette : - Évolution lésions squelettiques graves déformations +++ (irréversibles) - Stade terminal hypocalcémie - tétanie - convulsions - coma chapelet costal craniotabès Hypertrophie poignets et chevilles (RX effilement, fissures)

52 RACHITISME

53 RACHITISME (3) Étiologie : 1- Rachitismes vitamino-sensibles : - carence en Vitamine D déficit densoleillement + - malabsorption intestinale - régime carencé - grossesse 2- Rachitismes vitamino-résistant : - altération de la synthèse du calcitriol déficit en 25- hydroxylase (foie) déficit en 1- hydroxylase (rein) anomalies du récepteur nucléaire

54 METABOLISME PHOSPHO-CALCIQUE CONCLUSION -Le métabolisme du calcium est très strictement régulé -But : Maintenir la calcémie constante (2,5mmol/L), au détriment du squelette si nécessaire -Nombreuses régulations hormonales -Pathologies graves sur le long terme


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