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Hépatologie 2010 Jean-Claude Barbare CHU dAmiens.

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1 Hépatologie 2010 Jean-Claude Barbare CHU dAmiens

2 Fréquence des maladies du foie en France Prévalence Mortalité* Cirrhose alcoolique VHB VHC CHC Hémochromatose NASH * par an

3 Les 3 étapes du diagnostic 1Interrogatoire, examen (foie, HTP, IHC) Biologie simple Echographie (sauf hépatite aigue virale) 2Imagerie Marqueurs viraux, AFP, auto-ac, métabol. FOGD 3PBH EEH +/- CPRE

4 Tests biologiques hépatiques simples ALATASAT PALGGT (x N) Bilirubinémie totale et conjuguée TP Electrophorèse des protides (Albuminémie) NFS (plaquettes)

5 Foie normal Cirrhose Virus, alcool... Ascite HD Sepsis CHC Patient : anxiété Médecin : Evaluation à long terme Tt étiogique

6 Comment éviter le cancer primitif du foie ? Carcinome hépatocellulaire (CHC)

7 CHC Cirrhose AlcoolVHCVHB MCF SMFer F

8 CHC Cirrhose AlcoolVHCVHB MCF SMFer F Tt étiologique Surveillance Tt

9 Ce qui suppose… De dépister les facteurs étiologiques De faire le diagnostic de MCF De faire le diagnostic de cirrhose

10 CHC Cirrhose AlcoolVHCVHB MCF SMFer F Tt étiologique Surveillance Tt

11 CHC 91,5% Cholangiocarcinome 6,2% Autres 2,3% Cancers primitifs du foie Borie F. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009.

12 Incidence du CPF dans le monde Bosch FX. Gastroenterology France : 10,4

13 Augmentation dincidence dans les pays développés Taux standardisés / France

14 Évolution du nombre de nouveaux cas de cancers digestifs en France Côlon Rectum Œsophage Estomac Foie Pancréas

15 nouveaux cas de cancers en France en 2008

16 Foie cirrhotique> 90% Maladie chronique du foie Foie non cirrhotique< 10% Foie sain +++ très rare Forte association avec les maladies chroniques du foie

17 Cirrhose CHC VHB VHC Alcool Insulinorésistance Fe 70% 17% 16% 9% Etiologie

18 Volumineux CHC Petit CHC 70% Surveillance échographique 30% Traitement curatif Chang

19 Prise en charge du carcinome hépatocellulaire (CHC) Thésaurus de bonnes pratiques en cancérologie digestive 2010 Rédacteurs JC Barbare, V Boige, K Boudjema, G Créhange, T Decaens, O Farges, B Guiu, R Lecesne, P Merle, J Selves, JC Trinchet.

20 RCP CHC curable Child-Pugh A Transplantable ? oui Référer centre TH non RésectionRF Cirrhose symptomatique TH ? CP B sans ascite

21 RCP CHC non curable Child-Pugh A Flux portal anormal ? Métastases ? Oui Chimioembolisation non Sorafenib Child-Pugh B ou C Traitement symptomatique Echec : Sorafenib

22 Traitements Chirurgie RF THO CEL CT Malades % Traitement symptomatique 39% 17% 16% 8,5% 11% Traitement curatif : 28%

23 Survie à 1 an Programme Hors programme dépistage dépistage 60% 24% 481 malades à 1 an de suivi 21 perdus de vue Survie globale : 34% p<0,0001 Survie à 1 an : 30% Survie à 5 ans : 8% FRANCIM Eur J Cancer 2007.

24 CHC Cirrhose AlcoolVHCVHB MCF SMFer F Tt étiologique Surveillance Tt

25 HAS cirrhose

26

27 Porteurs chroniques de lAgHBs –Cirrhose –> 40 ans et élévation des ALAT et/ou ADN>2000 UI –Histoire familiale de CHC –Africains > 20 ans –Hommes asiatiques > 40 ans –Femmes asiatiques > 50 ans

28

29 Messages « Cirrhose » Faire le diagnostic « précoce » Echographie « ciblée » / 6 mois FOGD / 1 à 3 ans

30 CHC Cirrhose AlcoolVHCVHB MCF SMFer F Tt étiologique Surveillance Tt

31 Prise en charge des MCF Traitement étiologique –Alcool –Traiter les infections virales –Prendre en charge les SNA et les surcharges en fer –Penser aux comorbidités Faire le diagnostic de fibrose

32 Traiter linfection chronique par le VHC

33 Histoire naturelle de linfection VHC CONTAGE GUERISON SPONTANEE CIRRHOSE DECOMPENSATION HEPATIQUE CANCER DU FOIE 15 % 85 % 20% en 10 à 20 ans 3 à 5 %/an Hommes VIH+ VHB+ Age>40 ans Alcool>50g/j HEPATITE CHRONIQUE HEPATITE AIGUE asymptomatique (80% des cas) INCUBATION 4 à 12S

34 Arbre décisionnel après dépistage VHC Pas d'infection VHC (sauf immunodéprimés**) Infection chronique VHC Génotype Charge virale DEPISTAGE Test ELISA Anti-VHC * Guérison probable (répétition ARN-VHC et ALAT à 6 mois ou 1 an pour confirmation) PCR (ARN VHC) Positif Négatif Positif Négatif

35 Questions : –Le virus (génotype, charge virale) –Le foie (fibrose) –La personne (QdV, psy, social..) –Les facteurs de risque –Lentourage (dépistage, prévention) –Les possibilités de traitement Décisions : –Traitement ? –Surveillance ARN-VHC +

36 HISTORIQUE DES TRAITEMENTS 54 % 6 % 16% 41 % Peg-IF

37 Réponse virologique prolongée ARN négatif 6 mois après la fin du traitement Guérison de linfection Possibilité de régression des lésions hépatiques Diminution du risque de cirrhose, de complications et de CHC

38 Le traitement actuel Peg interféron SC –Alpha 2a PEGASYS® 180 µg / sem –Alpha 2b VIRAFERON PEG® 1,5 µg/kg/sem Ribavirine po –COPEGUS® 1000 mg si < 75 kg 1200 mg si 75 kg –REBETOL ®

39 REPONSE VIRALE PROLONGÉE IFN + R Peg 2b 1,5 + R IFN + R Peg 2a R 47% 33% 79% 54% 42% 82% 45% 37% 61% 56% 46% 76%

40 Indication traitement : génotype 1 Stade de fibrose Grade dactivité NulleMinimeModéréeSévère Pas de fibroseF0A0A1A2A3 Fibrose portaleF1A0A1A2A3 Quelques septa F2A0A1A2A3 Nombreux septa F3A0A1A2A3 CirrhoseF4A0A1A2A3 Traitement non recommandé Surveillance par marqueurs non invasifs Traitement indiqué

41 Indication traitement Génotypes 2/3 Un traitement peut être proposé sans évaluation préalable de la sévérité de la maladie hépatique Conf consensus traitement de lHépatite C ; Paris 2002

42 Ce qui a changé récemment Durée de traitement adaptée au génotype et : –à la réponse virologique –à la charge virale initiale –à la fibrose

43 Définition des réponses virologiques RV / ARNS4S12S24 Rapide--- Précoce+-- Lente+Dim > 2log- NR+Dim < 2log+/-

44 Génotype 1 (et 4) Charge virale faible (600 / UI/mL) et F<4 (3) RVDurée traitement (semaines) Rapide24 Précoce48 Lente72 NRArrêt à S 12

45 Génotype 1

46 Génotypes 2 et 3 Charge virale faible et RVR : 16 semaines Autres cas : 24 semaines Absence de RVR / CV élevée / F>3 : 48 semaines ?

47 Déterminants de la « résistance » Facteurs liés au patient –Surpoids –Insulinorésistance –Alcoolisation excessive (diminue lobservance) Quantité de traitement insuffisante –Non respect de la posologie de ribavirine (adaptée au poids) Dosage ribavirine –Défaut dobservance –Effets secondaires cliniques et/ou biologiques Durée de traitement insuffisante chez les répondeurs lents (augmente le taux de rechûte) Résistance virologique vraie : 12 % des patients

48 Adaptation des doses

49 Neutropénie : G-CSF Cirrhotiques, transplantés, VIH Seuil PN ? (+ monoc ?) Thrombopénie : essais en cours (IL11, eltrombopag) Anémie

50 La 3 ème révolution dans le traitement de lhépatite C Poynard 1998, McHutchison 1999, Manns 2001,Fried 2002 Evolution du taux de RVS chez les naïfs génotype ? InterferonIFN+RibavirinePEGIFN+RibaPEG+R+StatC %

51 Traiter linfection chronique par le VHB

52 Contage 70% asymptomatique 30% symptomatique 1% fulminante TH Hépatite aigüe Histoire naturelle du VHB IgM anti-HBc (Ag HBs+) Pas de traitement antiviral au stade aigu de linfection sauf: - dans les formes sévères - dans les formes prolongées : persistance de lADN viral B 3 mois après le diagnostic (?)

53 Contage 70% asymptomatique 30% symptomatique 1% fulminante TH Guérison 90-95% Hépatite aigüe Ag HBs- AntiHBs+ & HBc+ Histoire naturelle du VHB

54 Contage 70% asymptomatique 30% symptomatique 1% fulminante TH Guérison 90-95% Infection chronique 5-10% Hépatite aigüe Ag HBs- AntiHBs+ & HBc+ Ag HBs+ (> 6 mois) Histoire naturelle du VHB

55 Contage 70% asymptomatique 30% symptomatique 1% fulminante TH Guérison 90-95% Infection chronique Portage inactif 30% 5-10% 70% Hépatite chronique Cirrhose 20% CHC 20% (3-5%/an) Hépatite aigüe Ag HBs- AntiHBs+ & HBc+ Ag HBs+ Histoire naturelle du VHB ADN VHB++ ALT aN (75%) ADN VHB+/- ALT N (85%)

56 Interféron LamivudineZeffix ® 100 mg/ j AdéfovirHepsera ® 10 mg/ j Intérféron PégyléPégasys ® 180µg/ sem, 1 an EntécavirBaraclude ® 0,5 à 1 mg/ j TelbivudineSébivo ® 600 mg/ j TénofovirViread ® 300 mg/ j ? Clévudine Pradéfovir ….. Médicaments ayant l AMM pour le Traitement de lhépatite chronique B

57 Evaluation pré-thérapeutique Réplication virale BADN VHB par PCR en temps réel Recherche co-facteurs et co-morbidités Hépatite Delta Hépatite C, HIV Alcool, facteurs dinsulino- résistance Sévérité de la maladie * critères indirects ASAT, ALAT, Ph.Alc, GGT TP, Albumine, NFS, plaquettes Echo-doppler hépatique * Critère directBiopsie de foie* - si ADN VHB > 2000 UI/ml - et/ ou ALAT > N

58 Buts du traitement Améliorer la qualité de vie et la survie en prévenant la progression de lhépatite chronique vers la cirrhose et ses complications menaçant le pronostic Cet objectif clinique peut être obtenu en supprimant durablement la réplication virale B, ce qui est associé à une amélioration histologique et une histoire naturelle plus favorable.

59 Critères de jugement de lefficacité du traitement 3 Critère minimal : Indétectabilité ADN VHB Critère idéal : Disparition de lAgHBs Critère satisfaisant : Séroconversion e durable EASL Clinical Practices Guidelines, J Hepatol in Press, AOP :

60 ETV 1 LAM 1,2 ADV 4 PEG IFN 3 LdT 2 Patients (%) années Résultats à 1, 2, 3 ans ADN VHB indétectable chez les patients AgHBe positifs 67% 80% 82% 60% 56% 36% 40% 14% 21% 40% 68% 39% 48% 25% TDF 5 76% 80%

61 Négativation AgHBs chez patients AgHBe positifs ETV 1 LAM 1 LdT 2 PEG-IFN 3 ADV 4 TDF 4 Négativation AgHBs à 1an 2%<1% 3%0%3%

62 Résistance VHB (Ag HBe+) ETV 4 LAM 1 ADV 2 LdT 3 CLV 6 Patients (%) années FTC <1 0,7 13 0,7 TDF 7 0

63 ETV 1 LAM 1,2 ADV 4 PEG IFN 3 LdT 2 Patients (%) années Résultats à 1-5 ans ADN VHB indétectable chez les patients AgHBe négatif 90% 94% 88% 82% 72% 19% 51% 71% 79% 65% 63% 48% TDF 5 39% 67% 93%

64 Résistance VHB (Ag HBe-) ETV 4 LAM 1 ADV 2 LdT 3 CLV 6 Patients (%) années FTC ,8 <1 0, ,7 0 TDF 7

65 Indications thérapeutiques Identiques chez AgHBe + etAgHBe - Hépatite chronique B active: - ADN VHB > 2000 UI/ ml et/ou ALT >N - Maladie du foie significative A et/ou F 2 Situations particulières: - Cirrhose avec ADN sérique détectable - Personnel soignant avec ADN VHB > 2000 UI/ ml - Avant tt immunosuppresseur

66 PEG-IFNAnalogues Avantages Durée limitée Absence de résistance Taux élevé de séroconversion Puissance anti-virale forte Bonne tolérance Voie orale Inconvénients Puissance anti-virale faible Mauvaise tolérance Voie injectable Durée indéfinie Risque de résistance Taux faible de séroconversion

67 Hépatite chronique B active A 2 ou F 2 et ADN VHB > 2000 UI / ml Interféron pégylé alpha-2a 48 semaines Si - ADN VHB 3 N - Absence de cirrhose décompensée ( Ag HBe+, Génotype A) Arrêt si non réponse primaire ie : Diminution de ADN VHB <1 log à S12

68 Interféron pégylé alpha-2a 48 semaines Si - ADN VHB 3 N - Absence de cirrhose décompensée (- Ag HBe+, Génotype A) Arrêt si non réponse primaire ie : Diminution de ADN VHB <1 log à S12 Analogue nucléos(t)idique puissant et à haute barrière génétique en monothérapie Entecavir ou Tenofovir pendant une durée prolongée - AgHBe + : jusquà séroconversion e - Ag HBe - : jusquà disparition AgHBs Arrêt possible 6 à 12 mois après séroconversion e stable, sauf chez patients atteints de cirrhose Hépatite chronique B active A 2 ou F 2 et ADN VHB > 2000 UI / ml

69 Echecs thérapeutiques 24% DélaiDéfinition Non-réponse primaire 12 semaines < 1 log Réponse virologique24 semaines ADN-VHB < UI/ml Réponse sérologique Post-traitementSéroconversion HBe DélaiDéfinition Non-réponse primaire12 semaines < 1 log Réponse virologique partielle 24 – 48 semaines* > 1 log mais ADN-VHB + Réponse virologique48 semainesADN-VHB – EchappementSous traitement > 1 log / nadir Interféron Pégylé Analogues

70 Echecs thérapeutiques Rechercher mauvaise compliance +++ Rechercher et caractériser mutation (s) de lADN polymérase Traitement de 2 ème ligne Association avec analogue sans résistance croisée Tt de 1 ère ligneTraitement de 2 ème ligne recommandé LamivudineLamivudine + Ajout Ténofovir AdéfovirSwitch pour Ténofovir + Ajout nucléosidique TelbivudineTelbivudine + Ajout Ténofovir EntécavirEntécavir + Ajout Ténofovir TénofovirTénofovir + Ajout nucléosidique

71 Laisser fer ?

72 Hyperferritinémie H > 300 µg/L F > 200 µg/L

73 Ferritinémie H : µg/L F réglée : µg/L F ménopausée : 29 – 166 µg/L

74 Hyperferritinémie Lyse cellulaire (muscle, foie) Augmentation de synthèse Induction : surcharge en fer, OH, inflammation Dérégulation génétique : gène L ferritine

75 1. Rechercher le CIDA C I D A

76 1. Rechercher le CIDA C ytolyse I nflammation D ysmétabolisme A lcoolisme

77 1. Rechercher le CIDA C ytolyse I nflammation D ysmétabolisme A lcoolisme Causes très fréquentes (> 90%) De diagnostic facile Associées à surcharge nulle ou modérée (HSD)

78 1. Rechercher le CIDA C ytolyse : ALT/AST, NF réticulo, CK I nflammation : CRP D ysmétabolisme –SM évident ou non –Intérêt IRM –Association à stéatopathie non alcoolique (à évaluer) A lcoolisme

79 2. En labsence de CIDA et CST > 45% Cirrhose évoluée Dysmyélopoièse compensée (âge, anémie, VGM) ou décompensée (transfusions) Hémochromatose HFE (C282Y) En labsence dhomozygotie C282Y, rechercher hémochromatoses non HFE (hémojuvéline, hepcidine, RTf2)

80 2 bis. En labsence de CIDA et CST 45% IRM Surcharge hépatique –Hépatosidérose dysmétabolique –Hémochromatoses Ferroportine Céruloplasmine DMT1 Pas de surcharge hépatique –Gaucher, dysthyroïdie, cancer, hyperferritinémie- cataracte

81 Ferritine CST N ou IRM +/- HSD +++H4 (ferroportine) acéruloplasm. Gaucher 0cataracte activ macroph Thyr, cancer Cirrhose grave Dysmyélopoièse C282Y +/+ HFE-H1 Non HFE (H2, H3) CIDACIDA ALT/AST/CK/CRP NF IMC

82 Hyperferritinémie et SHNA Ne pas faire C 282 Y si CST normal Eliminer autres causes dhyperferritinémie IRM pour quantifier la concentration hépatique en fer CHF>100: saignées si pas de contre- indication

83 Hémochromatose: Suivi et Traitement

84 Surcharge en fer chronique génétique

85 RTf2 Hémojuvéline Hepcidine 2A HFE Type 1 Type 3 Ferroportine Type 4 Type 2 JUVENILE 2B

86 C282Y +/+ mutation fréquente Prévalence population : 2 à 8 / 1000 pénétrance Signes biologiques +/-symptômes Risque vital Modulation par sexe, alcool, virus, autres gènes… Mutation

87 0 1 Sat.Tf 2 F erritine Sat.Tf 3 F erritine Qualité de vie Sat.Tf 4 Risque vital F erritine Qualité de vie Sat.Tf Suivi prétraitement nt Traitement et son suivi

88 Sat.Tf F erritine Qualité de vie Sat.T f Risque vital F erritine Sat.T f Qualité de vie Evaluation clinique / 3 ans / an STf + Ferritinémie / 3 ans / an Evaluation biologique Suivi prétraitement

89 Sat.Tf F erritine Qualité de vie Sat.T f Risque vital F erritine Sat.T f Qualité de vie Suivi prétraitement Traitement et son suivi

90 Phase dinduction

91 IRON STORES 7ml/kg(550ml)

92 IRON STORES 7ml/kg/semaine STOCK de FER Ferritine 50 (550ml)

93 IRON STORES Début des saignées STOCK de FER 50 Ferritine «Désaturation» Tous les mois 300 (H) 200 (F) Toutes les 2 saignées

94 IRON STORES Début des saignées STOCK de FER 50 «Désaturation» Tous les mois 300 (H) 200 (F) Toutes les 2 saignées Hb (>11 g/dl)

95 Phase dentretien

96 Objectif Ferritine 50

97 Ferritine toutes les 2 saignées Hb avant saignée

98 Hôpital EFS Cabinet médical Cabinet IDE Domicile

99 Déférasirox (Exjade®) ?

100 HFE RTf2 Hémojuvéline Hepcidine C 282 Y En complément des saignées

101 HFE RTf2 Hémojuvéline Hepcidine C 282 Y En substitution des saignées

102 Élévation chronique des transaminases Que faire quand on a rien trouvé ? Continuer à chercher ? Surveiller ? PBF ? Rien ?

103 Élévation chronique inexpliquée des transaminases Consommation dalcool < 50 g/j Ag HBs, anticorps anti-VHC FAN, AML, AMT, anti-microsomes Alpha-1-anti-trypsine Céruloplasmine, cuprurie Saturation de la Tf, ferritinémie Tests normaux ou négatifs :

104 Facteurs délévation des transaminases chez des sujets sains Interférence analytique Repas, exercice Garrot Alcool, médicaments IMC Sexe masculin Age ans

105 Causes inhabituelles délévation chronique des transaminases Affection Test diagnostique Hyperhémolyse NFS, réticulocytes Atteintes musculaires CPK Macro-ASAT Électrophorèse Hyper ou hypothyroïdie TSH Insuffisance surrénale T. au Synacthène ® Maladie cœliaque Anti-endomysium

106 Causes occultes délévation chronique des transaminases Affection Test diagnostique Infection virale B ou C PCR Hépatite auto-immune Score, PBF Cholangite sclérosante Bili-IRM, PBF Wilson, déficit alpha-1-AT PBF Atteinte cardio-vasculaire Écho cœur, PBF Alcool (< 50 g/j, déni) Interr, CD-tect, PBF Toxicité Chronologie, exclusion, littérature, +/- PBF

107 Élévation chronique des transaminases Quest-ce quil ne faut pas faire quand on a rien trouvé ? Rien PBF demain matin

108 Que faire ? Chercher encore Interrogatoire (famille, alcool, poids, médic.) Recherche de signes dhépatopathie chronique examen clinique échographie TP, EP, plaquettes, immunoglobulines PBF ? Eléments dorientation ? Bilan biologique « exhaustif »

109 Proposition de bilan NFS, réticulocytes CPK, TSH CD-tect Anti-HBc, anti-HBs +/- PCR VHB et VHC A. de Kayser-Fleischer, cérulo. et cuprurie Anti-endomysium, +/- ANCA Test au Synacthène ®

110 Faut-il faire une PBH en cas délévation inexpliquée des ALAT ? Etude prospective française V de Ledhingen et al, J Hepatol 2006;45:592. N = 272 –S métabolique : 19% –Diabète : 9% –BMI : 27 Quel diagnostic ? Quelle fibrose ? Quelles conséquences pratiques ?

111 Résultat PBH Divers (59) : HCA (16), H lobulaires (7), lésions mixtes (10), HNR (4), fibrose CL (11), fer (4)….

112 Quelle fibrose ? Fibrose significative : 27% Fibrose sévère : 9% Cirrhose que si NASH

113 Facteurs prédictifs de fibrose Associés à F 2 Tabac BMI > 25 Diabète Associés à F0-F1 Sexe féminin BMI < 25

114 STEATOPATHIES NON ALCOOLIQUES

115 SHNA HEPATOPATHIE LA PLUS FREQUENTE EN FRANCE RISQUE DE CIRRHOSE ET CHC TEMOIGNE DUNE INSULINORESISTANCE

116 DEFINITIONS Stéatose = vacuoles de lipides occupant lhépatocyte et refoulant le noyau Stéatohépatite = stéatose + infiltrat inflammatoire et altération hépatocytaire pouvant évoluer vers fibrose et cirrhose

117 DIAGNOSTIC SHNA 1.Eliminer autres causes délévation de lALAT (alcool, VHB, VHC, Autoimmunité) 2.Biologie compatible (ALAT>ASAT, ferritine, diabète…) 3.Stéatose en échographie 4.Eliminer autres causes de stéatose (corticoides, tamoxifène, amiodarone, méthotrexate) 5.Contexte métabolique (60% IMC > 25)

118 Syndrome métabolique TT 94 (homme) ou 80 (femme) Critère indispensable au moins 2 des critères suivants Triglycéridémie 1,50 g/l (ou dyslipidémie traitée) HDL < 0,40 g/l (homme), < 0,50 g/l (femme) TA 130/80 (ou HTA traitée) Glycémie à jeun 1 g/l TT=tour de taille

119 Syndrome métabolique Si doute sur un syndrome métabolique rechercher insulinorésistance INDICE HOMA INSULINEMIE A JEUN µui/L x GLYCEMIE A JEUN mmol/L/22,5 IR si 3 Linsulinorésistance, avec la concentration sérique élevée en insuline entraîne: Une accumulation intra-hépatocytaire dacides gras Constitution dune stéatose Evolution inflammatoire avec nécrose et/ou fibrose

120 Siegel AB, Cancer 2009 France 19,5 M 1,9 M – SM, cause majoritaire des CHC sans f.de risque Augmentation de fréquence Nécessaire prise en compte pour soins et recherche

121 Foie gras NA : pas grave ? La stéatose pure a un excellent pronostic hépatique –4 séries –244 malades biopsiés, suivis jusqu à 21 ans –3 cirrhoses –1 mort du foie Teli MR et al. Hepatology 1995; 22:1714; Matteoni CA et al Gastroenterology 1999;116:1413 Dam Larsen S et al. Gut 2004;53:750. Eckstedt M et al Hepatology 2006;44:865

122 Foie Gras NA : Grave ? La stéato-hépatite a un risque élevé de maladie sévère du foie ~10 % de cirrhose à ans Mortalité : 20 % à 10 ans »Hépatique : 70 % »Cardiaque : 8% Carcinome HC : 7% à 10 ans Eckstedt M et al. Hepatology 2006;44:865. Sanyal AJ et al. Hepatology 2006;43:682.

123 Evaluation Clinique Biologie (TP, plaquettes, EPP…) Echographie Tests non invasifs ?? PBH ?

124 Facteurs associés à la SH et/ou à la fibrose Obésité Âge Sexe féminin Diabète de type II HTA Syndrome métabolique Insulinorésistance Plaquettes AST/ALT > 1 Acide hyaluronique Guha A et al. Gut 2006;55:1650

125 Fibrotest® α2MG, apoA1, hapto, bilirubine, GGT AUC 0,92/0,81 /F3-F4 Seuil 0,30: VPN 98% Se 92% Seuil 0,70: VPP 60% Sp 97% 33% « indéterminés » Prédiction de la fibrose F3-F4 MayoTest d Angulo Age, hyperglycémie, IMC, plaquettes, albumine, AST/ALT AUC 0,88/0,82 Seuil -1,455 :VPN 93/88% Seuil 0,676: VPP 90/82% 25% « indéterminés » Ratziu V et al. BMC Gastroenterology 2006;6:6. Angulo P et al. Hepatology 2007;45:846

126 Suspicion de SHNA : indications de la PBF Signes dhépatopathie chronique Échographie normale S. métabolique non avéré Autre cause dhépatopathie Absence damélioration après prise en charge Facteurs prédictifs de fibrose : > 50 ans diabète 2 obésité ASAT > ALAT ALAT > 2N Signes de surcharge en fer (vs IRM)

127 Conclusions Le FGNA est une manifestation très fréquente de linsulinorésistance En cas de SH il existe une forte surmortalité CV mais aussi hépatique, par cirrhose et carcinome hépatocellulaire Le FGNA aggrave probablement toutes les autres maladies chroniques du foie Les tests non invasifs aident à la recherche dune fibrose significative ou d une cirrhose Le traitement repose sur le régime et lactivité physique ; l utilité des médicaments nest pas fermement établie

128 Comment évaluer la fibrose hépatique ?

129 Ne pas oublier les choses simples Clinique –Foie dur, angiomes, ascite… Biologie –TP, plaquettes, EPP –ASAT/ALAT

130 Indispensable pour le diagnostic dune hépatopathie chronique dorigine indéterminée ou si on veut examiner la topographie et la distribution de la fibrose et dautres lésions Biopsie hépatique Les outils disponibles

131 Regev et al. Am J Gastro 2002 : F2-4 vs F % de discordance entre le lobe droit et le lobe gauche Erreur déchantillonnage Distribution hétérogène des lésions + 1 / Biopsie hépatique Les outils disponibles

132 Dépistage de la fibrose chez des sujets à risque Mesurer leffet des traitements Insuffisante ou Non applicable Description de lhistoire naturelle et surveillance Biopsie hépatique Les outils disponibles Conforter son intervention

133 Limites de la biopsie hépatique Morbidité élevée Limites de la biopsie hépatique Morbidité élevée Morbidité entre 0,3 et 0,6 % Mortalité entre 0 et 0,05 % Cadranel, Hepatology 2000

134 Spécifiques de la fibrose hépatique Indépendants des paramètres métaboliques ou autres pathologies Les évaluateurs moins invasifs Les outils disponibles + Performant et Reproductible + Facile à réaliser et Acceptable Utile au moment du diagnostic et au cours du suivi

135 Les évaluateurs moins invasifs APRI Fibromètre® Fibrotest® FIB-4 Forns Hepascore Lok ….. FibroScan® IRM Les outils disponibles

136 Mise au point du FibroTest® 339 VHC + AUROC : – pour F 2 > pour F4 Imbert-Bismut F et al Lancet 2001 Score < 0.31 Score Score > 0.58 Validation indépendante > 4600 patients VHC + AUROC 0.84 pour F 2 Valeur pronostique Les outils disponibles

137 Standardisation des dosages Sexe Bilirubine : Gilbert, cholestase, médicaments 2-macroglobuline : Sd inflammatoire Age GT : Cholestase, médicaments Haptoglobine : Hémolyse, inflammation, médicaments Apolipoprotéine A1 Précautions dutilisation et dinterprétation du FibroTest ® Les outils disponibles

138 Sexe Bilirubine : Gilbert, cholestase, Médicaments 2-macroglobuline : Sd inflammatoire Age GT : …………. Haptoglobine : Hémolyse, inflammation, medicaments Apolipoprotéine A1 Précautions dutilisation et dinterprétation du FibroTest ® Standardisation des dosages Les outils disponibles

139 Mise au point du Fibromètre® 383 VHC + et 95 patients OH AUROC :0.885 – pour F 2 >0.900 pour F4 Cales P et al. Hepatology 2005 Les outils disponibles Validation indépendante AUROC 0.86 pour F 2

140 Sexe Ac hyaluronique : mal inflamm art, collagène 2-macroglobuline : Sd inflammatoire Age Plaquettes Urée: Hémolyse, inflammation, médicaments TP : traitement anticoagulant Précautions dutilisation et dinterprétation du Fibromètre® ASAT ALAT Les outils disponibles

141 Précautions dutilisation et dinterprétation du Fibromètre® Sexe Ac hyaluronique : mal inflamm art, collagène 2-macroglobuline : Sd inflammatoire Age Plaquettes Urée: Hémolyse, inflammation, medicaments TP : traitement anticoagulant ASAT ALAT

142 Performance globale (AUROC) de 5 tests sanguins selon 3 cibles diagnostiques p<10 -3 vs autres testsNS entre tests Méta-analyse de 1056 hépatites chroniques C de 9 centres français Calès, Liver Intern 2008

143 Taux de bien classés pour le diagnostic de fibrose significative NS entre tests p<10 -3 vs autres tests Méta-analyse de 1056 hépatites chroniques C de 9 centres français Calès, Liver Intern 2008

144 APRI 270 VHC + AUROC :0.88 pour F 2 >0.900 pour F4 Wai CT et al Hepatology 2003 Classe 1 Pt/2 pour > F2 : VPN 86% seuils < 0.5 VPP 88 % >1.5 Classe 80 % des patients pour F4 ASAT Plaquettes Les outils disponibles

145 APRI 270 VHC + AUROC :0.88 pour F 2 >0.900 pour F4 Wai CT et al Hepatology 2003 Pas confirmé dans des études indépendantes ASAT Plaquettes VPP et VPN : 75 % <1 pour la cirrhose = VPN 91% Les outils disponibles

146 Hepascore 117 VHC + AUROC :0.82 pour F 2 >0.890 pour F4 Adams LA et al Clin Chem 2005 Sexe Ac hyaluronique 2-macroglobuline Age Bilirubine GT Validation indépendante AUROC 0.79 pour F 2 Les outils disponibles

147 Tout ce qui fait varier la dureté du foie fait varier la vitesse de propagation dune onde choc : la fibrose mais aussi… Pas une mesure mais une évaluation Fibroscan Les outils disponibles

148 F 2F 3F4 Ziol Castéra Ganne-Carrié0.96 Friedrich-Rust Ziol M et al. Hepatology 2005 Castéra L et al. Gastroenterology 2005 Friedrich-Rust M et al, Gastroenterology 2008 Ganne-Carrié N et al. Hepatology 2006;44:1511-7

149 Valeur normale moyenne 5.5 ± 1.6 kPa Valeurs plus élevées chez les hommes, quand le BMI augmente et en cas de Sd métabolique Fibroscan Les outils disponibles Roulot D et al. J Hepatol 2008

150 10 mesures Taux de réussite 60 % IQR < 30 % de la médiane au mieux < 21 % 4.5 % déchec : BMI >28 Fibroscan 18 % déchec Obésité – Expérience Opérateur Faisabilité Interprétabilité Les outils disponibles

151 Valeurs modifiées en cas : - dhépatite aiguë cytolytique - de cholestase - dinsuffisance cardiaque - de période post-prandiale ? Fibroscan Faisabilité Interprétabilité Les outils disponibles

152 Interprétation du FibroScan kPa75 7 9, ,5 Cirrhose Fibrose sévère Fibrose modérée Absence de fibrose Fibrose minime Les outils disponibles

153 A léchelle de population : FibroTest ® Fibromètre® Fibroscan® Ces tests sont souvent meilleurs que lAPRI et parfois meilleurs que lHepascore Les outils disponibles

154 25 % des cas75 % des cas Castera L et al. Gastroenterology 2005 Les outils disponibles

155 Castera L et al. J Hepatol 2010 Boursier J et al. Liver Inter 2009 Algorithme SAFE : APRI puis Fibrotest Algorithme Bordeaux : Fibrotest + Fibroscan Algorithme Angers : Fibromètre + Fibroscan Recours à la biopsie 52% - 56 % 28 % - 29 % 20 % Les outils disponibles

156

157 Service attendu suffisant pour –Fibroscan VHC NT et sans comorbidité VHC-VIH –Fibrotest, Fibromètre, Hepascore VHC NT et sans comorbidité ASA « modérée » III VHC non-traitée sans comorbidité –1 ère intention : test NI –Si ininterpétable ou discordance avec clinique : 2 ème test NI ou PBH VHC VIH –1 ère intention : Fibroscan –Si ininterpétable ou discordance avec clinique : PBH

158 Points-clés 1.Fibrose = sévérité des hépatopathies 2.Surveillance des cirrhoses : écho / FOGD 3.Les tt des VHB/VHC sont plus efficaces et plus complexes 4.Les tests NI de fibrose sont validés pour le VHC la PBH garde des indications

159 Points-clés 5.Stéatopathies non-alcooliques Fréquentes Possiblement sévères Difficiles à évaluer 6.La prise en charge des surcharges en fer est bien codifiée 7.Mains, TP, plaquettes

160 Problèmes non résolus Périodicité optimale (CHC 200O) Places de la TDM et de lIRM Nouveaux marqueurs biologiques (sang) Sélection de la population concernée et réévaluation périodique du niveau de risque

161 Résistance à la bithérapie pégylée

162 EASL 2009 – Kwo P., États-Unis, abstract 4 actualisé Boceprevir: Etude de phase II chez les malades naïfs de génotype 1 Prétraitement Pas de pré-ttt Faible dose RBV Pas pré-ttt (n = 103) (n = 107) (n = 104) PEG-INF -2b + RBV mg/j x 4 sem. PEG-INF -2b + RBV mg/j x 4 sem. PEG-INF -2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j pendant 24 sem. PEG-INF -2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j+ boceprevir 800 mg x 3/j pendant 44 sem. Suivi 44 sem. Suivi 24 sem. PEG-INF -2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 28 sem. PEG-INF -2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j pendant 48 sem. Suivi 44 sem. Suivi 24 sem. PEG-INF -2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j pendant 48 sem. Suivi 24 sem. S28S48 S72 (n = 103) Contrôle PEG-INF -2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j pendant 48 sem. Suivi 24 sem. (n = 59) (n = 16) 2 e partie de létude 1 re partie de létude PEG-INF -2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j pendant 48 sem. S4

163 RVS (%) Non-répondeurs au traitement antérieur Rechuteurs au traitement antérieur EASL Daprès Manns M et al. (Allemagne), abstract 1044, actualisé Telaprevir : Etudes de phase II chez les malades génotype 1 en échec thérapeutique RVS en fonction de la réponse antérieure

164 Génotype 2 n = 24 Génotype 3 N = 23 Génotype 4 n = 26 Chute moyenne de la charge virale à J15 – 3,1– 4,0– 5,3– 0,5– 4,7– 4,5 – 0,9– 2,0– 3,4 ARN-VHC < 25 UI/ml Patients avec RV (%) ARN-VHC < 25 UI/ml Patients avec RV (%) TVR seul TVR + PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV EASL Daprès Foster GR et al. (Royaume-Uni), abstract 50, actualisé et Benhamou Y et al. (France), abstract 10, actualisé 2/10 4/52/8 4/9 6/93/8 Efficacité satisfaisante dans le génotype 2 Décevante dans le génotype 3 Limitée dans le génotype 4 Telaprevir: chez les patients infectés par génotype non 1

165 Immuno-tolérance Immuno-élimination Portage inactif Guérison Charges virales élevées Charges virales faibles Charges virales intermédiaires Charges virales indétectables UI/mL Histoire du VHB chronique <2000 <12 >

166 Immuno-tolérance Immuno-élimination Portage inactif «Guérison» Charges virales élevées Charges virales faibles Charges virales intermédiaires Charges virales indétectables Histoire du VHB chronique Pas de traitement antiviral Traitement antiviral UI/ml

167 Interféron LamivudineZeffix ® 100 mg/ j AdéfovirHepsera ® 10 mg/ j Intérféron Pégylé 2aPégasys ® 180µg/ sem, 1 an EntécavirBaraclude ® 0,5 à 1 mg/ j TelbivudineSébivo ® 600 mg/ j TénofovirViread ® 300 mg/ j Médicaments ayant l AMM pour le Traitement de lhépatite chronique B

168

169 Traitement VHB naïfs Traitement court (interféron) –Si pas de cirrhose décompensée –ALAT > 3 x N –ADN VHB < 10 8 log UI/ml Traitement long (analogues) –Privilégier efficacité virologique sérologique histologique –Bon profil de résistance Souhait du patient et évaluation de sa compliance

170 Evolution de lhépatologie : de la comtemplation à lactivisme 1980 Blakemore APC AB, diurétiques Corticoides 2010 Transplantation Tt HTTP, sepsis Dépistage et tt des CHC Tt anti-viraux Outils diagnostiques Nouvelles maladies –hépatite alcoolique –NASH –fin de lhépatite chronique

171 Réplicon Système de réplication in vitro: lignée dhépatome transfectée par le sub- génome ou génome entier du VHC Génotypes 1a, 1b et 2a Screening des molécules spécifiques –Inhibiteurs des protéases –Inhibiteurs de polymérase –Inhibiteurs de NS5a

172 Les inhibiteurs de protéase AASLD 2009 NomClasse thérapeutique Telaprevir (Vx-950) (Janssen,Tibotec) Inhibiteur protéase NS3/4 Boceprevir (SCH503034) (Schering Plough) Inhibiteur protéase NS3/4 TMC (Tibotec Medivir) Inhibiteur protéase NS3/4 ITMN-191 R7227 (Intermune, Roche) Inhibiteur protéase NS3/4 BI (Boehringer) Inhibiteur protéase NS3/4 MK 7009 (Merck) Inhibiteur protéase NS3/4 SCH (Schering Plough) Inhibiteur protéase NS3 AVL-181 (Avila) Inhibiteur protéase NS3 Pré-clinique Phase I Phase II Phase III

173 Les inhibiteurs de polymérase (1) AASLD 2009 NomClasse thérapeutique R7128 (Roche, Pharmaset) Inhibiteur Nuc polymérase NS5b GS9190 (Gilead) Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b HCV-796 (Wyeth) Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b VCH-916 (ViroChem pharma) Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b BI (Boehringer ) Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b ANA 598 (Anadys) Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b MK-3281 (Merck) Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b VCH-222 (ViroChem pharma) Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b IDX-184 (Idenix) Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b Pré-clinique Phase I Phase II Phase III

174 Les inhibiteurs de polymérase (2) AASLD 2009 – NomClasse thérapeutique ABT-333 (Abbott) Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b ABT-072 (Abbott) Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b PF Filibuvir (Pfizer) Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b PSI-7851 (Pharmaset) Inhibiteur Nuc polymérase Pré-clinique Phase I Phase II Phase III

175 Les autres molécules AASLD 2009 NomClasse thérapeutique SCY-635 (Scynexis) Analogue cyclosporine Debio-025 (Debiopharm) Analogue cyclosporine NIM-811 ( Novartis) Analogue cyclosporine PRO-206 (Progenics) Inhibiteur entrée JTK-652 (Amsterdam) Inhibiteur entrée ANA 773 (Anadys) Agoniste TLR 7 EP-CyP282 (Enanta) Inhibiteur cyclophylline Pré-clinique Phase I Phase II Phase III

176 TOLERANCE

177 Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ? Hépatite chronique C Quelle est ma question ?

178 Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ? Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ? Hépatite chronique C Quelle est ma question ?

179 Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ? Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ? Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens Hépatite chronique C Quelle est ma question ?

180 Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ? Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ? Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens Comment évolue la fibrose sous et après traitement : données insuffisantes Hépatite chronique C Quelle est ma question ?

181 Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ? Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ? Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens Comment évolue la fibrose sous et après traitement : données insuffisantes Hépatite chronique C Non applicable Quelle est ma question ?

182 Hépatite chronique B Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ? Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ? Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens Comment évolue la fibrose sous et après traitement : données insuffisantes Quelle est ma question ?

183 Histoire naturelle différente Traitement au long cours Données moins nombreuses pour tous les tests Performances apparaissent moins bonnes Hépatite chronique B Quelle est ma question ?

184 TestF2F3F4F3F4F4 MyersFibrotest0,78 PoynardFibrotest0,760,82 LeroyFibrotest0,81 MalletAPRI0,73 MalletFIB-40,81 LeroyHepascore0,79 LeroyFibromètre0,81 Evaluateurs sériques Quelle est ma question ?

185 Fibroscan nF1F2F3 F4 F2F3F4F3F4F4 Marcellin1730,810,93 Chan1610,800,870,93 Quelle est ma question ?

186 Recommandations de lEASL Biopsie hépatique : si transaminases augmentées ou charge virale > 2000 UI Hépatite chronique B Quelle est ma question ?

187 Existe-t-il un cirrhose ? Données prometteuses en particulier avec le Fibroscan® pour le diagnostic et la surveillance de la cirrhose Eviter les poussées dhépatite alcoolique aiguë Alcool Quelle est ma question ?

188 Alcool F 2F 3F4 Nguyen-Khac Nahon Quelle est ma question ?

189

190 Existe-t-il une cirrhose ? Beaucoup moins de données Peu de validation indépendante Obésité : Principale cause déchec du Fibroscan® Syndrome Métabolique Quelle est ma question ?

191 Syndrome Métabolique

192 Score BAAT Age 50 ans BMI 28 kg/m 2 Triglycérides 1,7 mmol/l ALAT 2N Si score < 2 : VPN dune fibrose significative 100 % Score BARD : 1 point si BMI > 28 kg/m2 2 points si ASAT/ALAT >0.8 1 point si diabète Si score < 2 : VPN dune fibrose significative 96 % Quelle est ma question ? Syndrome Métabolique

193 Incidence du CHC en France H 10,4 / /an (8 ème ) F 2 / /an (19 ème ) SR H/F : nouveaux cas/an (2005) Belot A. Rev Epidemiol Sante Publique 2008;56:

194 Profil type Age : 66 ans H : 85 % Caucasiens : 80% Dg PBH : 30% (vs 60% en 1990) Cirrhose : 90% Curable : 30% Child-Pugh A/B/C : 44 / 38 /18%

195 DAmico G. J Hepatol 2006;44:217. Petit CHC CHC évolué Cirrhose Barbare JC. Eur J Cancer Shiina S. Gastroenterology 2005;129:122. La cirrhose (> 90%) conditionne le pronostic et le choix du traitement

196 Les nouveaux traitements anti-VHC De la virologie à la clinique

197 Antiprotéases en phase III Telaprevir Boceprevir

198 Efficacité du Boceprevir Patients naïfs génotype 1 –Traitement court: de + 16 à + 18 % par rapport TTT standard de 48 sem –Traitement long: de + 29 à + 37 % par rapport TTT standard de 48 sem Patients rechuteurs ou non répondeurs: pas de données exploitables Autres génotypes: pas de données disponibles

199 Efficacité du Telaprevir Patients naïfs génotype 1 –Traitement court: de + 23 % par rapport TTT standard de 48 sem –Traitement long: de + 26 % par rapport TTT standard de 48 sem Patients en échec: –rechuteurs : + 50 % –Non répondeurs: + 30 % Autres génotypes: bénéfice nul ou incertains

200 Effets secondaires Telaprevir Boceprevir Rash (37%) Anémie x 2 (50%) Sévère 7% Anémie Dysgeusie Vomissement Arrêts effets secondaires Arrêts effets secondaires 13 – 20% 9 -19% McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : Hezode C et al. N Engl J Med 2009; 360: EASL 2009 – Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé

201 Effets secondaires Nécessité dune surveillance hématologique hebdomadaire au début du traitement Nécessité dune surveillance clinique rapprochée au début de traitement (toutes les semaines ? Toutes les 2 semaines ?)

202 Conclusions Boceprevir et Telaprevir permettent un gain de RVS dau moins 20 % chez le génotype 1 naïf Bénéfice également chez les rechuteurs et les non répondeurs ATU probable fin 2010, début 2011 AMM probable fin 2011 début 2012

203 Points qui exigeront notre vigilance Gestion des effets secondaires: suivi précoce attentif Interactions médicamenteuses: méthadone, buprenorphine ?… Observance: prise toutes les 8 heures Risque de résistance: –Charge virale précoce: S4, S2 ? –Nouvelles règles darrêt de traitement: si ARN + à S4 suivi attentif et arrêt rapide si absence de RV

204 Augmentation dincidence dans les pays développés Belot A. Rev Epidemiol Sante Publique 2008;56: H F Taux standardisés / France

205 Séroconversion HBe chez patients Ag HBe positifs ETV 1 LAM 1,2 ADV 4 PEG IFN 3 LdT 2 Patients (%) années 21%23% 18%22% 31%30% 39% 32% 25%26% 23% 28% 12% 29% 43% 21% TDF 5

206 En pratique Obtenir perte de poids avant traitement Prise en charge alcool Effets secondaires : information, prise en charge Psychologie : évaluation, prise en charge (traitement) Anémie : EPO si Hb < 10 g (PTT) PN : tolérer jusquà 500 PN +/- f de croissance Dépister répondeurs lents

207 Re traitement En fonction du premier traitement Arrêt à S12 si ARN détectable Sinon traiter 48 semaines 72 semaines si Génotype 1 et pas de RVP à bithérapie pegylée

208 CONCLUSION 100% de guérison dici 10 ans avec des bithérapies orales courtes et bien tolérées?


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