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Diabète de Type 2: Quelles Options Thérapeutiques ? Professeur Eric RENARD Service des Maladies Endocriniennes Hôpital Lapeyronie, CHU de Montpellier

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1 Diabète de Type 2: Quelles Options Thérapeutiques ? Professeur Eric RENARD Service des Maladies Endocriniennes Hôpital Lapeyronie, CHU de Montpellier

2 Prévalence du diabète de type 2 France Ricordeau P, et al. Epidemiology of diabetes in metropolitan France. Diabetes Metab. 2000;26 Suppl 6: % 2.4 M

3 HbA1c % Moy. sur 10 ans / 1000 patients x années Compl. microvasculaires Infarctus du myocarde Stratton - UKPDS, BMJ 2000, 321: RR x 2,4 RR x 10 RR x2 Incidence des Complications du Diabète de Type 2 Selon le Contrôle Glycémique

4 HbA1c et Risque de Mortalité CV *Relative risk compared with HbA1c <5%; P (trend) for each series < Subjects from GP registers in Norfolk. Khaw K-T et al. BMJ. 2001;322: % % 7% Hx DM < 5% RR=1

5 Ecodia 2: valeurs HbA1c en France 6.5% > 8% 6.5 à 8% Environ 40% < 7% et 60% au dessus

6 Pourcentage de Diabétiques de Type 2 avec HbA1c < 7% sous Régime Seul Turner RC et al, UKPDS 49, JAMA 1999, 281: Années

7 Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58 Années depuis le diagnostic Fonction des cellules –10–8–6–4– Début du diabète –12 Prévenir le déficit des cellules Diabète de type 2 = déficit des cellules 50% Relancer lactivité des cellules

8 Diabète de Type 2 : Action des Antidiabétiques Oraux DEFAUT D INSULINE PRODUCTION HEPATIQUE DE GLUCOSE EXCES DE MASSE GRASSE VISCERALE ABDOMINALE CAPTATION MUSCULAIRE DE GLUCOSE - HYPERGLYCEMIE AGL AGL AGL INSULINORESISTANCE PRIMAIRE Sulfamides Glinides + Metformine - + Acarbose - Absorption du glucose Glitazones

9 Les étapes de la stratégie Que disent les recommandations ? Diagnostic ETAPE 1 Metformine pour tous* 6.5% ETAPE 2 Plusieurs options en bithérapie

10 Les étapes de la stratégie Diagnostic ETAPE 1 Metformine pour tous* 6.5% ETAPE 2 Ajouter Sulfamide -Efficacité et rapidité daction -Hyperglycémie initiale marquée - Risque hypoglycémie Ajouter Glitazones - Phénotype = « métabolique » - Efficacité, … mais retardée - Aucun risque dhypoglycémie - Risque prise de poids Phénotype = IMC <30 ou <27 Profil peu « métabolique » ? Phénotype = IMC 30 TT élevé

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14 Les étapes de la stratégie Diagnostic ETAPE 1 Metformine pour tous* 6.5% ETAPE 2 Ajouter Rimonabant Ajouter Sulfamide Ajouter Inhibiteur DDP4 Ajouter Glitazones Disponibles mais non mentionnés dans les recommandations

15 Rimonabant CB 1 Adipocyte cerveau CB Restauration de la sensibilité à linsuline - - Amélioration du métabolisme du glucose - - Amélioration du métabolisme des lipides - Diminution de linflammation Adiponec tine Oxydation des acides gras (muscle, graisse) Diminution du poids corporel Diminution de lappétit Réduction de lapport calorique Effets centraux Effets métaboliques périphériques FFA clairance Rimonabant : Antagoniste Sélectif des Récepteurs CB1 Effets Centraux et Périphériques JP Després et al. NEJM 2005, 353,

16 0 Semaines Changement HbA 1c (%) RIO~DIABETES: Changements de lHbA 1c Placebo Rimonabant 20 mg Rimonabant 5 mg (changement moyen SEM) ITT, LOCF LOCF ITT, LOCF analysis R 5 mg v. placebo: p=0.034 R 20 mg v. placebo: p< % ± % ± % ± % p<0.05 p<0.001

17 Semaines RIO~DIABETES: Changements du Poids Corporel et du Périmètre Abdominal Placebo Rimonabant 20 mg Rimonabant 5 mg (changement moyen SEM) ITT, LOCF LOCF -1.4 kg ± kg ± kg ± p<0.001 Completers R 5 mg v. placebo: -2.8 kg v. -1.9kg, ns R 20 mg v. placebo: -6.1 kg v. -1.9kg, p<0.001 Poids corporel Circonférence de la taille Semaines LOCF p<0.001 Tour taille (cm) Poids (kg) cm ± cm ± cm ± 0.3 Completers R 5 mg v. placebo: -3.6 cm v. -2.4cm, p=0.034 R 20 mg v. placebo: -6.0 cm v. -2.4cm, p<0.001

18 2kg/4kg Variation en % de lHbA 1c selon la Variation de Poids sous Rimonabant vs. Placebo Placebo20mg 6kg 0kg/+2kg0kg/2kg4kg/6kg any Weight change >2kg n=317n=315n=36n=9n=73n=21n=93n=37n=53n=67n=26n=58n=36n=123 Mean differences in HbA 1c changes by body weight loss category - ITT population Chnage in HbA1c from baseline (%) Weight gain Weight loss

19 Les étapes de la stratégie Diagnostic ETAPE 1 Metformine pour tous* 6.5% ETAPE 2 Ajouter Rimonabant Ajouter Sulfamide Ajouter Inhibiteur DDP4 Ajouter Glitazones Disponibles mais non mentionnés dans les recommandations

20 ACTION DU GLP-1 SUR LA CELLULE BETA HUMAINE JC Levy, Diabet Med, 2006

21 Actions Physiologiques du GLP-1 et Potentiel dAction Thérapeutique Meier & Nauck, DMRR 2005 Cellules L, iléon +++

22 Insulinosécrétion Accrue lors de la Prise Orale de Glucose Nauck et al, Regul Peptides, 2004 Action Incrétine du GLP-1 et du GIP

23 Action Insulino-sécrétrice Glucodépendante et Prépondérante du GLP-1 Ahren, Curr Opin Endocrinol Diabetes, 2006 Ilots murins fraîchement isolés Action insulino- stimulante si glycémie > 5.6 mmol/l

24 ACTION DU GLP-1 SUR LA CELLULE BETA HUMAINE JC Levy, Diabet Med, 2006

25 Tourrel C, et alTourrel C, et al. Diabetes. 2002;51: Copyright © 2002 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 51, 2002; Reproduit avec lautorisation de The American Diabetes Association.The American Diabetes Association Néogénèse de cellules ß induite par le GLP- 1 dans un modèle de rats diabétiques Rats diabétiques non traités Rats diabétiques traités par GLP-1 Marquage immunohistochimique contre linsuline chez des rats âgés de 7 jours ß-cells = cellules ß ; islet = îlot ; D = canal (duct)

26 ContrôleGLP-1 Jour 1 Jour 3 Jour 5 Effets du GLP-1 sur la préservation de la morphologie des îlots humains in vitro Les îlots pancréatiques en culture perdent leur organisation en 5 jours en labsence de GLP-1 Les îlots pancréatiques en culture perdent leur organisation en 5 jours en labsence de GLP-1 Au jour 5, 45% des îlots des cultures contrôles ont perdu leur structure 3-D Au jour 5, 45% des îlots des cultures contrôles ont perdu leur structure 3-D Seuls 15% des îlots traités par le GLP-1 ont perdu leur structure 3-D en 5 jours (p <0,01 vs contrôles) Seuls 15% des îlots traités par le GLP-1 ont perdu leur structure 3-D en 5 jours (p <0,01 vs contrôles) Farilla L, et alFarilla L, et al. Endocrinology. 2003;144: Reproduit avec lautorisation de The Endocrine Society.The Endocrine Society

27 Diminution de leffet incrétine chez les patients diabétiques de type Insuline (mU/l) Temps (min) * * * * * * * Temps (min) * * * *P.0,05 comparé à la valeur respective après charge orale. Nauck MA, et alNauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29: Reproduit avec lautorisation de Springer-Verlag © 1986.Springer-Verlag © 1986 Sujets diabétiques de type 2 Sujets contrôles Glucose intraveineux Glucose oral

28 * * * * * * * Les concentrations postprandiales de GLP-1 sont abaissées au cours du diabète de type Temps (min) Repas GLP-1 (pmol/L) Moyennes ± SE; n = 54; *p <.0,05 entre les groupes diabète de type 2 et tolérance au glucose normale. Toft-Nielsen M, et alToft-Nielsen M, et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Copyright The Endocrine Society.The Endocrine Society Tolérance au glucose normale Intolérance au glucose Diabète de type 2

29 Application de laction incrétine du GLP-1 dans le diabète de type 2 Meier et al, J Clin Endocrinol Metab, 2003 Ralentissement de la vidange gastrique Redynamisation de la sécrétion dinsuline

30 Rôle Glucorégulateur du GLP-1 chez lHomme Stimulation de la satiété et diminution de lappétit Cellules bêta: stimulation gluco- dépendante de la sécrétion dinsuline [1]Adapté de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; [2]Adapté de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; [3]Adapté de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; [4]Adapté de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47: Flint A, et alLarsson H, et al Nauck MA, et alDrucker DJ Foie: Glucagon diminue la production hépatique de glucose Cellules alpha: sécrétion postprandiale de glucagon Estomac: Ralentissement de la vidange gastrique Sécrétion de GLP-1 lors de la prise alimentaire [1] [4] [2] [3]

31 ACTION DU GLP-1 SUR LA CELLULE BETA JC Levy, Diabet Med, 2006

32 AGENTS THERAPEUTIQUES UTILISANT LA VOIE DU GLP-1 AGENTCARACTERISTIQUESFABRICANT DPP-IV inhibiteurs Vildagliptine Agent oralNovartis Sitagliptine Agent oralMerck Saxagliptine Agent oralBristolMyersSquibb JC Levy, Diabet Med, 2006

33 Efficacité de la Sitagliptine (100 mg/j) en monothérapie et en bithérapie avec la Metformine Rosenstock et Zinman, Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2007

34 Efficacité de la Sitagliptine (100 mg/j) ajoutée à la Metformine en cas dEchec de Contrôle sous Metformine Charbonnel et al, Diabetes Care, 2006

35 Effets de la Sitagliptine (100 mg/j) ajoutée à la Metformine sur les Paramètres dInsulino-sécrétion et dInsulino-sensibilité en cas dEchec de Contrôle sous Metformine P<0.05 P<0.01 P<0.05 P<0.001 Charbonnel et al, Diabetes Care, 2006

36 Absence dEffet Secondaire Significatif de la Sitagliptine par rapport au Placebo Rosenstock et Zinman, Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2007

37 Efficacité de la Vildagliptine (50 et 100 mg/j) sur 24 semaines chez les Diabétiques de Type 2 mal Contrôlés Sous Metformine Bosi et Coll., Diabetes Care, 2007

38 Les étapes de la stratégie Diagnostic ETAPE 1 Metformine pour tous* 6.5% ETAPE 2 Ajouter Rimonabant Efficacité limitée perte de poids Niveau de preuve ? CI dépression Ajouter Sulfamides efficacité importante discrète prise de poids durabilité faible risque dhypoglycémie Ajouter Inhibiteur DDP4 efficacité moyenne Neutralité pondérale durabilité à démontrer Pas dhypoglycémie Ajouter Glitazones efficacité importante durabilité démontrée Effets cardiovasculaires discutés Prise de poids Décompensation des IC

39 Le passage sous Insuline pour qui ? Insulinopénie prédomine Insulino-résistance -- Basal ou Bedtime Puis multi-injections Efficacité ++ Prise de poids limitée Dose modérée Sécurité Trithérapies ou Ins+GTZ Byetta® Insulino-sécrétion résiduelle Insulino-résistance ++ Efficacité médiocre Prise de poids +++ Doses considérables INSULINE Insulino Sécrétion réactivable Insulino Résistance présente Jouer sur ?

40 Les étapes de la stratégie Diagnostic ETAPE 1 Metformine pour tous 6.5% ETAPE 2 Ajouter Rimonabant Ajouter Sulfamide Ajouter Inhibiteur DDP4 Ajouter Glitazones - -Répondeurs et durabilité - -Prise de poids 7 % InsulineEfficacité Des échecs Prise de poids ETAPE 3 TRITHERAPIE ou Insuline ou GLP1 TRITHERAPIE ou Insuline ou GLP1 BITHERAPIE MONOTHERAPIE Byetta

41 Diabète de Type 2: Conduite à tenir en cas déchec de la bithérapie orale: Objectifs non atteints à 6 mois HbA1c > 7% Sous Bithérapie Insulinothérapie Continuer Régime + activité physique Trithérapie Met + Glitazones + Su Si HbA1c > 8 % HbA1c > 7% Byetta

42 Limites et Solutions pour Utiliser les Effets du GLP-1 en Thérapeutique EXENATIDE

43 AGENTS THERAPEUTIQUES UTILISANT LA VOIE DU GLP-1 AGENTCARACTERISTIQUESFABRICANT AGONISTES GLP-1 R Exenatide Peptide résistant à DPP-IVAmylin Pharm/Eli-Lilly Liraglutide GLP-1 analogue – liaison à lalbumine in vivo NovoNordisk CJC-1131 GLP-1 analogue- liaison covalente à lalbumine Conjuchem Inc. Albugon GLP-1 analogue, pré-liaison covalente à lalbumine Human Genome Science/GSK DPP-IV inhibiteurs Vildagliptine Agent oralNovartis Sitagliptine Agent oralMerck Saxagliptine Agent oralBristolMyersSquibb JC Levy, Diabet Med, 2006

44 Exénatide (Exendine-4) Version synthétique dune protéine issue de la salive dun lézard (Gila monster) Approximativement 50% de similitude avec le GLP-1 humain Se lie aux récepteurs humains du GLP-1 identifiés sur les cellules in vitro Résistant à linactivation par la DPP-IV Lexénatide: un Analogue du GLP-1 dAction Durable Adapté de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26: Nielsen LL, et alFineman MS, et al Reproduit à partir de Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exénatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, avec la permission dElsevier.Elsevier Site dinactivation par la DPP-IV H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH 2 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH 2 Exénatide GLP-1 Human

45 Lexendine-4 reste dans la circulation plus longtemps que le GLP-1 chez le rat Temps après bolus SC (heures) Moyenne log(SE) GLP-1 plasmatique (pM) 50 nmol 5 nmol 0,5 nmol Temps après bolus SC (heures) Moyenne log (SE) Exendine-4 plasmatique (pM) Exendine-4 GLP n= 4-7 (rats); p<0,05. Adapté de Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53: Parkes D, et al Reprroduit avec lautorisation de John Wiley & Sons, Inc.John Wiley & Sons, Inc Etudes comparant la pharmacocinétique de lexendine-4 et du GLP-1 chez des rats, en IV, SC ou IP à différentes doses (n = 4-7).

46 SU Objectif principal : Lexénatide diminue lHbA 1c à 30 semaines MET + SUMET Variations d HbA 1c (%) Placebo 2x/j Exénatide 5 µg 2x/j Exénatide 10 µg 2x/j * * Population ITT; Moyennes (SE); MET (n = 336), SU (n = 377), MET + SU (n = 733); *p<0,005 vs placebo. HbA 1c moyenne à linclusion entre 8,2% et 8,7% pour les différents bras de traitements. DeFronzo RA, et alDeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: ; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; Avis de transparence BYETTABuse JB, et al Kendall DM, et al * * * * N = 336 HbA1c initiale : 8.2% N = 377 HbA1c initiale : 8.6% N = 733 HbA1c initiale : 8.6% Etudes randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo, multicentriques chez des patients diabétiques de type 2

47 * -0.6 * * -1.9 * Placebo 2x/j 5 µg Exénatide 2x/j 10 µg Exénatide 2x/j Lexénatide diminue lHbA 1C et le poids: Résultats combinés de 3 études cliniques de phase 3 sur 30 semaines ITT Résultats à 30 semaines ; n = 1446; Moyennes (SE); *p<0,005; Le poids était un critère secondaire dévaluation Résultats internes, Amylin Pharmaceuticals, Inc. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: ; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; Avis de transparence BYETTA. HbA 1C (%) Poids (kg))

48 EXENATIDE VS. GLARGINE SUR 26 SEMAINES EN CAS DECHEC DE METFORMINE+SULFAMIDE Heine et coll, Ann Intern Med, 2005; Diabetes, 2005 EXENATIDE 5 puis 10 g x 2/j GLARGINE HbA1c (%) Glycémie à jeun (mmol/l) (p < 0.001) Excursions glycémiques pp (p < 0.001) Poids (kg) (p < 0.001) Hypoglycémies nocturnes (/a-p) (p <0.001)

49 Quelle Insulinothérapie Initiale pour le Diabète de Type 2 ?

50 Cusi & Cunningham. Diabetes Care 1995;18: Heures Echec ADO Bedtime Insuline ± ADO (mg/dL)Glycémies LE CONCEPT DE LINSULINOTHÉRAPIE BASALE Nadir glycémique heures Insuline basale des excursions glycémiques post prandiales non modifié des excursions glycémiques post prandiales non modifié

51 LINSULINE NPH INJECTEE AU COUCHER: UNE RÉPONSE INITIALE EFFICACE EN CAS DECHEC DES ADO Cusi et al, Diabetes Care, 1995, 18: DST2 obèses en échec 2° des ADO, NPH au coucher sur 16 sem. Sans traitementNPH au coucher Glycémie à jeun (mmol/l) HbA1c (%) Glycémie moy./24h (mmol/l) peptide C 1°phase (nmol/l) peptide C 2°phase (nmol/l) Clairance glucose (mg/kg/mn) Clairance glucose / peptide C p < 0.001p < 0.01p < 0.02

52 IL FAUT UNE DOSE SUFFISANTE DINSULINE NPH BASALE SELON LE MALADE DT2 ! Ryysy et al, Diabetes, 2000, 49: DST2 insulinottt depuis > 1 an, HbA1c: 7,6 + 0,2% doses: UI/J (NPH coucher + metformine), poids: kg Les doses d'insuline pour viser l'objectif dépendent : 1) de la stéatose hépatique (r=0,76; p<0,0004) 2) du rapport taille/hanche (r=0,69; p<0,0008) 3) de l'IMC (r=0,68; p<0,0009)

53 Yki-Järvinen et al, Diabetes Care DST2, Glargine vs. NPH au coucher (+ADO), 1 an de suivi HbA1c (%): 8,3 + 0,1 vs 8,2 + 0,1 à 1 an (NS !) p = 0.04 p = COMPARAISON ENTRE NPH ET GLARGINE AU COUCHER CHEZ LE DIABETIQUE DE TYPE 2 INSULINO-NECESSITANT

54 GLARGINE vs. 1-2 NPH DANS LE DIABETE DE TYPE 2: META-ANALYSE Rosenstock et al, Diabetes Care, 2005 Glargine (n=1142) vs. 1-2 NPH (n=1162) HbA1c < 7% : 30,8 % vs. 32,1 % (NS) % de réduction des hypos P = P < P = P =

55 HbA1c< > 10.2 FPG30 %50 %55 %60 %70 % PP PG70 %50 %45%40 %30 % Quelles sont les contributions respectives des glycémies à jeun et post-prandiales à lHbA1c ? L Monnier et al, Diabetes Care, 2003

56 Heures Echec ADO Bedtime Insuline ± ADO (mg/dL)Glycémies LA COMPLEMENTARITE DE LINSULINOTHÉRAPIE PRANDIALE Mealtime Insuline ± ADO Insuline prandiale Basal-Bolus Insuline ± ADO

57 La prise en charge innovante du diabète de type 2 nous conduira-t-elle au succès ? Le succès, cest aller déchec en échec en gardant son enthousiasme Winston Churchill


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