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LES DEFICITS IMMUNITAIRES Participants: B.DURAND, J.BIENVENU, E.SARCIRON, J.FRENEY, R.BARRET, M.BOLON B.DURAND, J.BIENVENU, E.SARCIRON, J.FRENEY, R.BARRET,

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2 LES DEFICITS IMMUNITAIRES Participants: B.DURAND, J.BIENVENU, E.SARCIRON, J.FRENEY, R.BARRET, M.BOLON B.DURAND, J.BIENVENU, E.SARCIRON, J.FRENEY, R.BARRET, M.BOLON Coordinateur : C.BALTER 4ème ANNEE PHARMACIE DECEMBRE 2006

3 PROGRAMME Déficit immunitaire secondaire à une infection à HIV - J.FreneyDéficit immunitaire secondaire à une infection à HIV - J.Freney Définition, classification, mécanismes - J.BienvenuDéfinition, classification, mécanismes - J.Bienvenu Aspect parasitaire et mycologique des déficits immunitaires - E.Sarciron,Aspect parasitaire et mycologique des déficits immunitaires - E.Sarciron, Thérapeutiques des déficits immunitaires -Thérapeutiques des déficits immunitaires - R.Barret, J.Bienvenu Immunosuppresseurs - M.Bolon-Larger Immunosuppresseurs - M.Bolon-Larger Aspect hématologique des déficits immunitaires - B.DurandAspect hématologique des déficits immunitaires - B.Durand

4 LES DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS J. BIENVENU C. BALTER ISPBL / CHLS

5 DEFICITS IMMUNITAIRES DéfinitionDéfinition ClassificationClassification –Déficits –Déficits congénitaux acquis QuandQuand faut-il évoquer un déficit ? ExplorationExploration TraitementsTraitements

6 DEFINITION AnomalieAnomalie dun ou plusieurs éléments du SI DéficitsDéficits congénitaux rares: 2/ naissances, 100 déficits connus acquis beaucoup plus fréquents ConséquencesConséquences cliniques : –Infections –Tumeurs –Maladies –Maladies auto immunes

7 Dysgénésie réticulaire DICS DICS Lymphocytes nus SWA DiGeorge Cellule souche Progéniteur lymphoïde Pré B Pré T thymus B mature Plasmocyte B mémoire XLA SHM Hypogamma. Expression variable Déficits sélectifs en Ig Progéniteur myéloïde Monocyte PNN Agranulocytose Granulomatose septique chronique Déficit en molécule dadhésion

8 CLASSIFICATION DES DI DI congénitaux ou primitifsDI congénitaux ou primitifs –Lignée B –Lignée T –Combinés T et B –Immunité naturelle DI acquis ou secondairesDI acquis ou secondaires –Secondaires à une maladie : Infections, cancers …Infections, cancers … –Iatrogéniques : Chimiothérapie, vieillissement….Chimiothérapie, vieillissement….

9 DEFICITS PRIMITIFS DE LA LIGNEE B

10 Dysgénésie réticulaire DICS Cellule souche Progéniteur lymphoïde Pré B B mature Plasmocyte B mémoire XLA SHM Hypogamma. Expression variable Déficits sélectifs en Ig

11 DEFICITS PRIMITIFS DE LA LIGNEE B 75% des DH 75% des DH Après 5 à 6 mois Après 5 à 6 mois Infections respiratoires récurrentes et intestinales Infections respiratoires récurrentes et intestinales Auto-immunité et cancers Auto-immunité et cancers Déficits de tous les isotypes Déficits de tous les isotypes Agammaglobulinémie liée à lX Hypogammaglobulinémie à expression variable Hypogammaglobulinémie transitoire du jeune enfant Déficits sélectifs Déficits sélectifs Syndrome Hyper IgM Déficits en IgA Déficits en sous classes des IgG

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13 Agammaglobulinémie liée à lX (XLA, Bruton)Agammaglobulinémie liée à lX (XLA, Bruton) 1/ / Après 6 mois Après 6 mois Pas de cellules B Pas de cellules B Pas dIg circulantes Pas dIg circulantes Déficit en protéine-tyrosine kinase (Btk) Déficit en protéine-tyrosine kinase (Btk) Gamma globulines, antibiothérapie Gamma globulines, antibiothérapie Diagnostic prénatal Diagnostic prénatal

14 Hypogammaglobulinémie à expression variableHypogammaglobulinémie à expression variable Les deux sexes Les deux sexes Entre 20 et 30 ans Entre 20 et 30 ans IgG < 5 g/L, IgM et IgA <0.5 g/L IgG < 5 g/L, IgM et IgA <0.5 g/L Etiologie inconnue Etiologie inconnue Tumeurs gastro-intestinales et maladies auto- immunes Tumeurs gastro-intestinales et maladies auto- immunes Traitement : Immunoglobulines Traitement : Immunoglobulines

15 Syndrome Hyper IgMSyndrome Hyper IgM Asymptomatique jusquà 1 ou 2 ans, puis infections Asymptomatique jusquà 1 ou 2 ans, puis infections Augmentation polyclonale des IgM Augmentation polyclonale des IgM Absence presque totale dIgG et IgA Absence presque totale dIgG et IgA Etiologies du syndrome : Etiologies du syndrome : Si lié à lX : mutation CD 40 ligand (CD154)Si lié à lX : mutation CD 40 ligand (CD154) Si autosomal : ?Si autosomal : ? Traitement : Immunoglobulines et antibiotiques Traitement : Immunoglobulines et antibiotiques

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17 Déficit sélectif en IgADéficit sélectif en IgA Le plus fréquent chez les caucasiens : 1/ 1000 Le plus fréquent chez les caucasiens : 1/ 1000 Souvent asymptomatique, sinon infections Souvent asymptomatique, sinon infections Ig A circulantes < 0.05 g/L, augmentation fréquente des IgG et IgM Ig A circulantes < 0.05 g/L, augmentation fréquente des IgG et IgM Souvent associé : Souvent associé : au déficit en IgG2 et IgG4au déficit en IgG2 et IgG4 à des maladies auto-immunesà des maladies auto-immunes Etiologie : ? Etiologie : ? Fréquence des Ac anti IgA Fréquence des Ac anti IgA Transfusion Transfusion

18 Déficits en sous classes dIgGDéficits en sous classes dIgG Isolés ou associés (IgA) Isolés ou associés (IgA) Clinique : Clinique : IgG2 : infections S. pneumoniae et H. influenzaeIgG2 : infections S. pneumoniae et H. influenzae IgG1 et IgG3 : défaut de limmunité anti infectieuseIgG1 et IgG3 : défaut de limmunité anti infectieuse Concentration totale des IgG peut être normale Concentration totale des IgG peut être normale Etiologie : ?, anomalie des cytokines Etiologie : ?, anomalie des cytokines

19 DEFICITS PRIMITIFS DE LA LIGNEE T

20 Dysgénésie réticulaire DICS DICS Lymphocytes nus SWA DiGeorge Cellule souche Progéniteur lymphoïde Pré B Pré T thymus B mature Plasmocyte B mémoire XLA SHM Hypogamma. Expression variable Déficits sélectifs en Ig

21 25% des DH 25% des DH Précoces Précoces Infections à germes opportunistes intra cellulaires Infections à germes opportunistes intra cellulaires Retard staturopondéral Retard staturopondéral Di George DICS T- B+ NK- : chaîne c des R-IL2, Jak3 T- B- NK- : ADA, PNP et dysgénésie réticulaire T- B- NK + : RAG1 RAG2 et ARTEMIS Autres DHT CD3 / TCR ZAP 70 HLA, molécules dadhésion Wiskott-Aldrich Ataxie télangiectasie DEFICITS PRIMITIFS DE LA LIGNEE T

22 DI GEORGEDI GEORGE Embryopathie Embryopathie Absence de para thyroïde et dépithélium thymique Absence de para thyroïde et dépithélium thymique Beaucoup de formes incomplètesBeaucoup de formes incomplètes Malformation du : Malformation du : CœurCœur FaceFace Tétanie néonatale Tétanie néonatale Ig normales et déficit variable en cellules T Ig normales et déficit variable en cellules T Délétion q11du X22 Délétion q11du X22 Traitement : Allogreffe, hormones thymiques, greffes de cellules thymiques Traitement : Allogreffe, hormones thymiques, greffes de cellules thymiques

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25 DICSDICS Groupe hétérogène Groupe hétérogène 9 anomalies moléculaires connues = 90% des cas 9 anomalies moléculaires connues = 90% des cas Profonde lymphopénie Profonde lymphopénie Lié à lX : Lié à lX : 50 à 60 % des DICS50 à 60 % des DICS Mutation de la chaîne c des R-IL2, IL7, IL9, IL15 et IL21Mutation de la chaîne c des R-IL2, IL7, IL9, IL15 et IL21 Ig diminuéesIg diminuées Greffe de moelle osseuseGreffe de moelle osseuse

26 Autosomique : Autosomique : Déficit en ADADéficit en ADA –20 % des DICS –Effet sur les T et B –Lymphopénie profonde –Atteintes osseuses, neurologiques et hépatiques Déficit en PNPDéficit en PNP –Effet plus marqué sur les T que les B Transplantation médullaire

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28 Mutations de RAG1et RAG2Mutations de RAG1et RAG2 –Anomalies de la recombinaison V(D)J: Assemblage des gènes codant pour les chaînes des Ig et du TCRAssemblage des gènes codant pour les chaînes des Ig et du TCR Pas de système immunitaire fonctionnelPas de système immunitaire fonctionnel ARTEMISARTEMIS –Radiosensibilité accrue –Mutation dun nouveau gène (chr10) impliqué dans la recombinaison et la réparation de lADN

29 AutresAutres CD3 / TCR CD3 / TCR ZAP 70 ZAP 70 HLA I et II (syndrome des lymphocytes dénudés) HLA I et II (syndrome des lymphocytes dénudés) Molécules dadhésion (LAD) Molécules dadhésion (LAD) Wiskott-Aldrich : Wiskott-Aldrich : Eczéma, thrombocytopénie, infections Eczéma, thrombocytopénie, infections Mutation de la protéine WASP Mutation de la protéine WASP Ataxie-télangiectasie : Ataxie-télangiectasie : Défaut de réparation de lADN Défaut de réparation de lADN Souvent associé à un lymphome Souvent associé à un lymphome

30 DICS-Classification Absence de lymphocytes T Lymphocytes B présentsLymphocytes B absents DICS B+DICS B- NK -NK +NK +NK - Déficit chaîne cDéficit R IL7RAG1 RAG2ADA et PNP Déficit Jak3 ArtemisDysgénésie réticulaire Déficit Jak3 ArtemisDysgénésie réticulaire Autre Autre Daprès Pr Y. BERTRAND

31 DEFICITS DE LIMMUNITE NATURELLE

32 Cellule souche Progéniteur myéloïde Monocyte PNN Agranulocytose Granulomatose septique chronique Déficit en molécule dadhésion

33 DEFICIT DE LIMMUNITE NATURELLE Déficits du système phagocytaireDéficits du système phagocytaire : –Réduction du nombre –Réduction de la fonction Déficits du système ComplémentDéficits du système Complément

34 Déficits du système phagocytaireDéficits du système phagocytaire Réduction du nombre Réduction du nombre AgranulocytoseAgranulocytose GranulopénieGranulopénie Réduction de la fonction Réduction de la fonction AdhérenceAdhérence ChimiotactismeChimiotactisme –Leucocytes paresseux –Chediak- Higashi BactéricidieBactéricidie –Granulomatose septique chronique

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36 Granulomatose septique chroniqueGranulomatose septique chronique Groupe hétérogène daffections rares Groupe hétérogène daffections rares Généralement liée à lX Généralement liée à lX Infections récurrentes : Infections récurrentes : AbcèsAbcès GranulomesGranulomes Fatale vers 7 ans Fatale vers 7 ans Quatre anomalies moléculaires de la NADPH Quatre anomalies moléculaires de la NADPH oxydase oxydase Pas de véritable traitement Pas de véritable traitement

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38 Activation du Complément Ag : Protéine, bactérie …. Mannose Ac : IgM, IgG Complexe d attaque membranaire : MAC C5 convertase C5 convertase Surface activatrice C3 convertase C3 convertase C5b - C6 - C7 - C8 - C9(n) C6, C7 C8, C9 C4b - C2a - C3b C5b C5 C3b like C4b-C2a C3b - Bb C3b(n) - Bb C1q C1q + 2 C1r 2 C1s MBP MBP MA SP1-2 MA SP1-2 C4 C4b C3b C3 C5a C4a C2 C3a B C2b C1INH I-H Voie Classique Voie Lectine Voie Alterne C1INH C3Nef CD59 CD55C4bp D Ba P

39 Déficits en ComplémentDéficits en Complément Déficits de la voie classique Déficits de la voie classique Déficits en C2 (1/10 000), C4, C1qDéficits en C2 (1/10 000), C4, C1q Maladies auto-immunes / LESMaladies auto-immunes / LES Déficits en C3 Déficits en C3 Atteintes rénalesAtteintes rénales Déficits de la voie terminale Déficits de la voie terminale Méningites à Neisseriae surtoutMéningites à Neisseriae surtout Déficits des inhibiteurs Déficits des inhibiteurs H, I H, I CD59 (HPN) CD59 (HPN) C1INH C1INH

40 Déficits en C1INHDéficits en C1INH Œdème angio neurotique héréditaire Œdème angio neurotique héréditaire Oedèmes mous et non prurigineux Oedèmes mous et non prurigineux Douleurs abdominales Douleurs abdominales Déficits Déficits Quantitatif Quantitatif Qualitatif Qualitatif Danazol ou C1INH Danazol ou C1INH

41 DEFICITS ACQUIS Secondaires à une maladieSecondaires à une maladie –Infections : HIVHIV Grippe, rougeoleGrippe, rougeole CoquelucheCoqueluche –Cancers : LeucémiesLeucémies MyélomesMyélomes –Maladies auto-immunes : LupusLupus

42 –Maladies métaboliques DénutritionDénutrition Insuffisance rénaleInsuffisance rénale DiabèteDiabète EntéropathiesEntéropathies IatrogènesIatrogènes –Chimiothérapie –Radiothérapie –Immunosuppression VieillissementVieillissement Stress, dépressionStress, dépression

43 QUAND FAUT-IL EVOQUER UN DEFICIT IMMUNITAIRE ?

44 Quand faut - il évoquer un déficit immunitaire ? Clinique Clinique EnfantEnfant Infections précoces, persistantes, récurrentes souvent à germes opportunistes et graves (EBV)Infections précoces, persistantes, récurrentes souvent à germes opportunistes et graves (EBV) Maladies auto immunesMaladies auto immunes HémopathiesHémopathies CancersCancers Réactions vaccinales (vaccins vivants)Réactions vaccinales (vaccins vivants) Complications post transfusionnellesComplications post transfusionnelles Contexte familial Contexte familial ParentéParenté Centres spécialisés Centres spécialisés

45 EXPLORATION DES DEFICITS IMMUNITAIRES

46 Exploration Tests dorientation : Tests dorientation : –Numération Formule –Tests cutanés (HSR) –Electrophorèse sérique (zone gamma) Tests plus spécifiques Tests plus spécifiques –Numération lymphocytaire : CMF –Dosage des classes et sous classes des Ig –Dosages : ComplémentSérologies Auto Ac HLA, cytokines –Tests fonctionnels : TTL Réponse vaccinale Phagocytose …

47 THERAPEUTIQUES

48 THERAPEUTIQUES LES IMMUNOGLOBULINESLES IMMUNOGLOBULINES LES GREFFES DE MOELLE OSSEUSELES GREFFES DE MOELLE OSSEUSE THERAPIE GENIQUETHERAPIE GENIQUE

49 LES IMMUNOGLOBULINES Préparation:Préparation: –Ig polyvalentes –A partir dun pool de 3 à 4000 donneurs –Vérification sécurité virale par PCR –Fractionnement à léthanol, traitement pepsine pH4, nanofiltration –Ig G à 97% –Ig A maximum 17 mg/g de protéine

50 IMMUNOGLOBULINES IndicationsIndications –Déficits de la lignée B Maladie de BrutonMaladie de Bruton Syndrome dhyper Ig MSyndrome dhyper Ig M Hypogammaglobulinémie à expression variableHypogammaglobulinémie à expression variable Déficits en sous classes des IgGDéficits en sous classes des IgG –Déficits secondaires à des hémopathies LLC, myélomeLLC, myélome –Allogreffes de cellules hématopoïétiques –Prévention de la GVH

51 IMMUNOGLOBULINES POSOLOGIEPOSOLOGIE – Pour les DI Dose dattaque 0,4 à 0,8 g /kgDose dattaque 0,4 à 0,8 g /kg Dose dentretien 0,2 à 0,8 g /kgDose dentretien 0,2 à 0,8 g /kg Taux à maintenir 6 g /L, adaptation sur la cliniqueTaux à maintenir 6 g /L, adaptation sur la clinique Un injection toutes les 2 à 4 semainesUn injection toutes les 2 à 4 semaines Administration en IVAdministration en IV –1 mL/kg/h pendant les 30 premières minutes –Puis < 4 mL/kg/h Prochainement disponibilité en sous cutanéeProchainement disponibilité en sous cutanée Traitement à vieTraitement à vie

52 IMMUNOGLOBULINES –Pour greffes de moelle osseuse Utilisation en prévention de complications infectieusesUtilisation en prévention de complications infectieuses Utilisation en prévention de la GVHUtilisation en prévention de la GVH –Contre indication Déficit en IgADéficit en IgA –Effets indésirables FréquentsFréquents Frissons, hyperthermie surtout lors des premières injections et si charge bactérienne importanteFrissons, hyperthermie surtout lors des premières injections et si charge bactérienne importante Céphalées, arthralgie, lombalgie ….Céphalées, arthralgie, lombalgie …. Chocs anaphylactoïdes surtout pour les déficits en IgAChocs anaphylactoïdes surtout pour les déficits en IgA Incidents diminués si perfusions lentesIncidents diminués si perfusions lentes

53 IMMUNOGLOBULINES Produits sur le marchéProduits sur le marché –Information systématique des patients circulaire n°DGS/SQ4/98/231 du 9 avril 1998 circulaire n°DGS/SQ4/98/231 du 9 avril 1998 –IV TEGELINE (LFB)TEGELINE (LFB) ENDOBULINE (Baxter)ENDOBULINE (Baxter) GAMMAGARD (Baxter), taux faible en IgAGAMMAGARD (Baxter), taux faible en IgA OCTAGAM (Octapharma)OCTAGAM (Octapharma) SANDOGLOBULINE (Novartis)SANDOGLOBULINE (Novartis) –SC SUBCUVIA (Baxter)SUBCUVIA (Baxter)

54 GREFFES DE MOELLE OSSEUSE Dans quelles situations ?Dans quelles situations ? –DICS Bébés bulleBébés bulle –Di George ( + implantation de thymus allogénique) –Hémopathies MalignesMalignes Non malignesNon malignes –Traitement de référence des déficits de limmunité cellulaire

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56 GREFFES DE MOELLE OSSEUSE Produits utilisésProduits utilisés –CSH allogéniques Donneur génoidentique intrafamilial (frère-sœur)Donneur génoidentique intrafamilial (frère-sœur) Donneur haploidentique intrafamilial (pére-mére)Donneur haploidentique intrafamilial (pére-mére) Donneur HLA phénoidentique non apparenté(fichier national)Donneur HLA phénoidentique non apparenté(fichier national) Prélèvement multiple, crête iliaque, sternumPrélèvement multiple, crête iliaque, sternum 2 à 5 ml en IV, 2 à cellules nucléées / kg de receveur2 à 5 ml en IV, 2 à cellules nucléées / kg de receveur –Cellules souches (CD34 + ) du sang périphérique qui semblent moins soumises à un phénomène dépuisement avec le temps –Cellules du sang du cordon

57 GREFFES DE MOELLE OSSEUSE –Conditionnement pré greffe du receveur receveur greffon greffon –Reconstitution hématologique en 2 à 5 semaines –Présence de NK gène prise de greffe –Risque de GVH Aiguë 25 %Aiguë 25 % Chronique 50%Chronique 50% Diminue si déplétion TDiminue si déplétion T –75% de survie à 3 ans –Complications : maladies lymphoprolifératives B (EBV)

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59 THERAPIE GENIQUE PrincipePrincipe –Anomalie monogénique –Gène cloné identifié RéalisationsRéalisations –1990 : ADA, succès relatif, mais reprise dessai en Italie, 50% résultats favorables, sinon PEG-ADA en IM, mais neutralisation de lactivité par les Ac anti ADA –2000 : c R-IL2, travaux groupe A.Fischer Rétrovirus + ADNc dans cellules CD34 +Rétrovirus + ADNc dans cellules CD34 + Colonisation de la MOColonisation de la MO Expression stable du transgène dans T et NK dans 4 cas / 5Expression stable du transgène dans T et NK dans 4 cas / 5 Mais 2 cas de leucémie => arrêt de lessaiMais 2 cas de leucémie => arrêt de lessai Insertion du gène à proximité dun facteur de transcription (LMO-2) qui intervient dans loncogenèse.Insertion du gène à proximité dun facteur de transcription (LMO-2) qui intervient dans loncogenèse. Reprise de lessai en 2007 avec contrôle du point dinsertion.Reprise de lessai en 2007 avec contrôle du point dinsertion. –Granulomatose septique chronique : insertion du gène gp91 phox (vecteur retroviral), expression du transgène non durable


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