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Professeur Jean-Luc Olivier > Faculté de Médecine Les lipides des membranes: sources de médiateurs.

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1 Professeur Jean-Luc Olivier > Faculté de Médecine Les lipides des membranes: sources de médiateurs

2 Les lipides des membranes sont sources de médiateurs intracellulaires Médiateurs: molécules conduisant un signal de la membrane à lintérieur ou à lextérieur de la cellule -Les médiateurs issus des glycérophospholipides -Les dérivés des acides gras -Les médiateurs issus des sphingomyélines -Les hormones dérivées du cholestérol Noyau Récepteur Signal Production Médiateurs Actions intracellulaire Actions extra- cellulaires

3 PLC PLA 2 PLA 1 Action des différents types de phospholipases H H - C - O - C - R 1 R 2 - C - O - C - H H - C - O - P - O - = = = O-O- O O O Tête polaire Choline, éthanolamine, sérine, inositol PLD Libération de médiateurs Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les médiateurs issus des glycérophospholipides (1/4)

4 Acide phosphatidique PLD PLA 2 Lyso- Phospho- lipide R2-COOH acide arachidonique PLA 1 PLA 2 Prostaglandines leucotriènes O-O- H H-C-O-C- R1 O R2-C-O-CH O O H-C-O -- P-O H = = = HO OH P P Produits formés par les phospholipases Diglycéride PLC Inositol 1,4,5 triphosphate PLC Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les médiateurs issus des glycérophospholipides (2/4)

5 Exemple des dérivés de lacide arachidonique COOH acide arachidonique C20 :4 ( 5, 8, 11, 14) Phospholipides membranaires Phospholipases A 2 - Certaines phospholipases A 2 reconnaissent spécifiquement lacide arachidonique - Hydrolyse de la liaison ester en position 2 du glycérol (ne nécessite pas dénergie) Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les médiateurs issus des glycérophospholipides (3/4)

6 cyclooxygénases lipoxygénases COOH acide arachidonique C20 :4 ( 5, 8, 11, 14) O OH COOH prostaglandine E2 PG synthase COOH O O Prostaglan- dine H2 COOH OH leucotriène B Exemple des dérivés de lacide arachidonique Il existe de nombreuses prostaglandines et de nombreux leucotriènes !!!! Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les médiateurs issus des glycérophospholipides (4/4)

7 médiateurs très actifs - dégradés très rapidement - rôle local Prostaglandines, leucotriènes.... R R R R R R Médiateurs Effet(s) physiologique(s) Tissu A Tissu B Rôles physiologiques - contraction des muscles lisses( intestin, utérus, vaisseaux,) - agrégation plaquettaire - régulation du métabolisme Rôles physiopathologiques inflammation - inflammation, fièvre (laspirine inhibe les cyclooxygénases) Les lipides des membranes: sources de médiateurs Prostaglandines et leucotriènes : rôles

8 Les médiateurs dérivés des sphingomyélines HO 3 CH-CH=CH-(CH2) 12 -CH3 2 CH-NH- 1 CH 2 O sphingosine O -P-O-CH2-CH2-N + -(CH 3 ) 3 O - acide gras saturé OCOC = = Phosphocholine O HO-P-O-CH2-CH2-N + -(CH 3 ) 3 O - = Phosphocholine HO 3 CH-CH=CH-(CH2) 12 -CH3 2 CH-NH- 1 CH 2 OH sphingosine acide gras saturé OCOC = Sphingomyélinases (cf phospholipases C) acide gras saturé O HO-C = HO 3 CH-CH=CH-(CH2) 12 -CH3 2 CH-NH 2 1 CH 2 OH sphingosine Céramidases Il existe plusieurs sphingomyélinases et céramidases (protéines et gènes) Céramides Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les médiateurs dérivés des sphingomyélines (1/2)

9 Actions physiologiques des dérivés des céramides et sphingosines R Stress ou signal de « mort » Activation des sphingomyélinases acides/neutres Hydrolyse de sphingomyéline Céramides Apoptose= « mort programmée » La production de céramides dans la cellule est une étape vers sa mort (apoptose) Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les médiateurs dérivés des sphingomyélines ( 2/2)

10 lipase pancréatique = estérase CH2O-OC COO - C H a CH2O-OC CH2OH COO C H CH2OH COOH monoglycéride (et diglycérides) acides gras les sels biliaires : des agents émulsifiants TG sels biliaires Emulsion surface d'attaque activité de la lipase Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol: les acides et sels biliaires (1/3)

11 6 HO cholestérol Structure des acides biliaires H HO OH COOH CH acide désoxycholique (acide secondaire) H HO COOH CH3 3 acide lithocholique (acide secondaire) Acides secondaires: conversion des acides primaires par les bactéries intestinales (7 et 12 -déhydroxylation) HO OH COOH CH acide cholique OH H HO COOH CH3 37 acide chénodé- soxycholique H Synthèse des acides primaires dans le foie Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol: les acides et sels biliaires (2/3)

12 HO cholestérol 7 -hydroxy cholestérol HO OH NADPH+H + O 2 7 -hydroxylase NADP + cholyl-CoA HO OH C-S-CoA O CH = OH H HO C-S-CoA O CH3 37 chénodé- soxyl-CoA = NADPH+H + +2CoASH + O 2 CH 3 -CH 2 -C-S-CoA O = Propionyl-CoA Synthèse hépatique des acides biliaires primaires Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol: les acides et sels biliaires (3/3)

13 H HO OH COO - CH acide cholique (ou chénodésoxycholique) Na + partie hydrophobe extrémité hydrophile Structure globale d'un sel biliaire H C - N - CH 2 - COO - Na + O + H 3 N - CH 2 - COO - glycine glycoconjugué + H 3 N - CH 2 - CH 2 - SO 3 - Taurine H C - N - CH 2 - CH 2 - SO 3 - Na + O tauroconjugué (3 1) Les lipides des membranes: sources de médiateurs Conjugaison des acides biliaires et formation des sels biliaires

14 OOO HO CH 3 OH Testostérone Estradiol CH2OH C = O OH HO CH 3 Cortisol CH2OH C = O O H C Aldostérone Sécrété(e) par testicules cortico- surrénales cortico- surrénales ovaires, placenta Action maturation spermatozoïdes etc... métabolisme glucidique excrétion sels cycle ovarien etc.. HO Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol : les hormones stéroïdiennes (1/6)

15 Cholestérol Prégnénolone Autres hormones stéroïdiennes Aromatases = Déplacement ou création de doubles liaisons Hydroxylases= Ajout de OH Raccourcissement de la chaîne ramifiée Activités spécifiques selon les glandes Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol : les hormones stéroïdiennes (2/6)

16 H 22 H HO 3 AB CD H OH 2NADPH + 2H + 2NADP + 2O 2 2H2O2H2O Oxydase cytochrome p450 adrenoxine (Fe-S) adrenoxin reductase (flavoprotéine) Cholestérol 20,22-dihydroxy- Cholestérol H HO 3 AB CD Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol : les hormones stéroïdiennes (3/6)

17 H HO 3 AB CD H OHOH OHOH Pregnénolone H HO 3 AB CD H O O C H Desmolase NADPH + H + + O 2 NADP + + H 2 O 20,22-dihydroxy- Cholestérol Isocaproaldéhyde Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol : les hormones stéroïdiennes (4/6)

18 Pregnénolone HO O H H 3 AB CD Testostérone Oestradiol 17-hydroxylase aromatase (testicules) (ovaires) Corticostérone Aldostérone 21-hydroxylase 11-hydroxylase 18-hydroxylase 18-hydroxy- déshydrogènase (surrénales) Cortisol 17-hydroxylase 17- hydroxy Pregnénolone 17- hydroxy Progestérone 4,5 isomérase 21-hydroxylase 11-hydroxylase (surrénales) Progestérone 4,5 isomérase (ovaires+ autres) Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol : les hormones stéroïdiennes (5/6)

19 Mitochondrie Cytosol Réticulum endoplasmique prégnenolone Corticostérone Aldostérone 11-Désoxycortisol Cortisol Vésicule de stockage cholestérol Esters de cholestérol cholestérol Les synthèses des hormones stéroïdiennes nécessitent des navettes entre les mitochondries et le réticulum endoplasmique Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol : les hormones stéroïdiennes (6/6)

20 Rôle important dans le métabolisme osseux Carence = rachitisme Apports alimentaires journaliers (apports faibles en D2, D3) Synthèse au niveau de la peau par exposition aux UV (D3) Donc à la fois vitamine et hormone Molécule la plus active OH HO 1,25 dihydro- cholécalciferol Cholestérol (peau) Précuseur alimentaires (intestin) Rein Foie Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol : la vitamine D

21 chaîne isoprénique ( H 2 C CH C CH 2 CH 3 ( n Le cholestérol et les autres stérols sont des dérivés disoprènes Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les lipides comportent dautres molécules: dérivés disoprènes Motif polymérisé par les plantes pour la synthèse de nombreux composés Caoutchouc Essence de térébenthine (résine) Caroténoïdes (précurseurs vitamine A) Vitamines liposolubles (vitamine E et K) Les vitamines sont des molécules, indispensables en petite quantité, apportée par lalimentation (végétaux)

22 Lipides : conclusions Classe hétérogène de molécules hydrophobes ou amphiphiles structure : acides gras, chaînes poly isopréniques, noyau stérol propriétés physicochimiques : fluidité, amphiphilie - lipides de réserve : TG - lipides de structure : PL, glycolipides, cholestérol - précurseurs de molécules actives : hydrolyse des PL, oxydation des acides gras (hormones stéroïdes) vitamines liposolubles rôles : divers

23 Auto-test sur les dérivés de lacide arachidonique et du cholestérol Pour télécharger le QCM, cliquer sur longlet

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