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Academie Vet Nov04 - 1 Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval PL Toutain Novembre 2004 E C O L E N A T I O N A L E VETERINAIRE.

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1 Academie Vet Nov Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval PL Toutain Novembre 2004 E C O L E N A T I O N A L E VETERINAIRE T O U L O U S E

2 Academie Vet Nov Politique du contrôle antidopage Objectifs généraux : reflètent les Valeurs –équité des compétitions –bien-être animal –sélection / élevage Buts opérationnels à atteindre –détecter les substances qui pourraient affecter les performances (ex.: médicaments) ou être contraires aux Valeurs des Institutions (produits illicites…) Politique du « zéro tolérance » : toute substance détectée est déclarée

3 Academie Vet Nov La politique du « zéro tolérance » et ses limites vis-à-vis du contrôle des médications

4 Academie Vet Nov Les limites de la politique du zéro tolérance Nécessité de limiter la sensibilité des outils analytiques pour rechercher les traces résiduelles de médicament ! (ng/mL) Temps (jours) 5 h 2 jours 20 jours Temps de demi-vie

5 Academie Vet Nov Question posée aux Autorités Nécessité de distinguer 2 types de contrôles: Contrôle Exposition Effets (résiduels) Substances illicites Contrôle des médications Pas de limitation analytique Limitation analytique

6 Academie Vet Nov Question posée aux Autorités Comment réaliser un contrôle des médications sans avoir à déclarer comme positifs des échantillons ayant des concentrations résiduelles de médicament et sans signification pharmacologique? Ne pas interférer avec les bonnes pratiques vétérinaires

7 Academie Vet Nov Les réponses possibles Par induction –on fixe le délai dattente désirable –on regarde les concentrations correspondantes Par déduction –on fixe les concentrations sans signification thérapeutique –on estime les délais dattente détermination des LOD (LOQ) analytique etc.

8 Academie Vet Nov Pays participant à la réforme FranceAllemagne Irlande Italie Grande Bretagne Pays participant au programme de recherche Hong KongAfrique du Sud

9 Academie Vet Nov The European Horserace Scientific Liaison Committee (EHSLC) Question européenne Nécessité dharmonisation des décisions et de subsidiarité dans les recherches

10 Academie Vet Nov Question posée par l EHSLC en 1998 Quel doit être l ordre de grandeur des limites de détection (limites de quantification) des techniques analytiques pour réaliser un contrôle des effets (et non des seules expositions) ?

11 Academie Vet Nov La réponses européenne Par déduction Une détermination des LOD et LOQ analytiques désirable dans le cadre de lapproche conceptuelle dite PK/PD

12 Academie Vet Nov Quest ce que lapproche PK/PD PK/PD PKPD Dose concentration plasmatique Réponse Corps Récepteur Dose exposition effets réponse

13 Academie Vet Nov Une relation PK/PD fondamentale Dose thérapeutique = pour une administration IV, la biodisponibilité = 1 Clairance corporelle x concentration therapeutique Biodisponibilité PD PK

14 Academie Vet Nov La vue PK/PD du contrôle des médications Comment évaluer les effets résiduels dun médicament ? IV, PO, SQ, IM concentration plasmatique Réponse Directement Urine : matrice de substitution du plasma Metabolite analyte de substitution du principe actif Biophase Indirectement Critère de substitution

15 Academie Vet Nov La vue PK/PD du contrôle des médications Biophase IV, PO, SQ, IM concentrations plasmatiques Réponse administration locale Lexposition est un marqueur de ladministration Lexposition gouverne les effets Biophase

16 Academie Vet Nov Conditions dapplication de lapproche PK/PD 1/ Les concentrations plasmatiques doivent être la variable contrôlant (gouvernant) les effets 2/ Les dynamiques temporelles des profils de concentration plasmatique et des effets doivent être relativement bien synchronisés

17 Academie Vet Nov Les concentrations plasmatiques peuvent-elles être un critère de substitution des effets pour le contrôle des médications? AINS Acceptable Souvent les effets suivent les concentrations Effets à long terme (stéroïdes…) Non acceptable Effect Analgésiques / anesthésiques Médicaments du système cardiovasculaire Plasma concentrations Idéale

18 Academie Vet Nov Lapproche PK/PD pour déterminer les concentrations plasmatiques ou urinaires sans signification Les 3 étapes : 1: concentration plasmatique efficace (Effective plasma concentration: EPC) 2: concentration plasmatique sans signification biologique (Irrelevant plasma concentration: IPC) 3: concentration urinaire sans signification biologique (Irrelevant urine concentration: IUC)

19 Academie Vet Nov Une relation PK/PD fondamentale Dose thérapeutique = pour une administration IV, la biodisponibilité = 1 Clairance corporelle x concentration therapeutique Biodisponibilité

20 Academie Vet Nov Etape 1 : calcul des concentrations plasmatiques efficaces (EPC) dose efficace = clairance plasmatique x EPC EPC = Dose Efficace (Thérapeutique) clairance plasmatique dose usuelle pour lintervalle de dosage clairance plasmatique sur lintervalle de dosage EPC =

21 Academie Vet Nov Difficultés pour calculer lEPC EPC= Dose usuelle par intervalle de dosage clairance plasmatique pour lintervalle de dosage Connu pour de nombreux médicaments (robuste) (Dose/AUC) Pour leffet pharmacologique le plus critique

22 Academie Vet Nov Etape 1 : exemple de la phénylbutazone Dose standard : 4.4 mg/kg/24 h Clairance plasmatique : 41 mL/kg/h ou environ 1000 mL/kg/24 h EPC = 4400 µg.kg -1.24h mL.kg -1.24h -1 = 4.4 µg/mL

23 Academie Vet Nov EPC et puissance des anti- inflammatoires non-stéroïdiens Puissance = relative ng/mL

24 Academie Vet Nov Etape 2: calcul des concentrations sans signification biologique (IPC) LIPC peut être obtenue à partir de lEPC en appliquant un facteur de sécurité (SF) à lEPC: IPC = EPC SF Comment sélectionner ce SF? !

25 Academie Vet Nov Etape 2: comment sélectionner le facteur de sécurité SF Les valeurs La Science Doit refléter le niveau de confiance que lon veut avoir pour lIPC forme de la relation dose-effet pauvreté des données classe des médicaments variabilité inter-individuelle médicaments ayant différents niveaux de puissance pour différents effets

26 Academie Vet Nov Facteur de sécurité : la valeur par défaut Valeur par défaut : SF = = 50 x 10 Pour transformer une EPC en IPC pour un cheval donné Variabilité interindividuelle PK 3.3 PD 3.3 x

27 Academie Vet Nov Le facteur de sécurité : 50 Emax 100% 2% EC 50 = EPC EC E = Emax * EC 50 /50 EC 50 + EC 50 /50 Avec un SF=50, leffet résiduel est denviron 2% de leffet thérapeutique à la dose recommandée Effet (%) IPC =

28 Academie Vet Nov Etape 2 : le cas de la phénylbutazone IPC = = = 8.8 ng/mL en arrondissant : 10 ng/mL Rem. 1: avec SF = 100 IPC = 50 ng/mL Rem. 2: concentration sans effet sur la formation de TxB 2 : 100 ng/mL (Lees et al., 1987) EPC ng/mL 500

29 Academie Vet Nov Etape 3: détermination des concentrations urinaires sans signification biologique (IUC) IUC = IPC x R SS rapport des concentrations urinaires et plasmatiques à létat déquilibre urine Etat de pseudo-équilibre Plasma 10 1 concentration (time) Plasma Urine Rss = 10

30 Academie Vet Nov Etape 3: concentrations urinaires sans signification biologique (IUC): le cas de la PBZ R SS = 1 IUC = IPC x R SS IUC = 10 ng/mL x 1 = 10 ng/mL

31 Academie Vet Nov Détermination des IUC R SS est rarement rapporté et il doit être estimé à partir de données ou figures publiées dans la littérature

32 Academie Vet Nov Relation entre les concentrations urinaires et plasmatiques Les concentrations urinaires vont dépendre de 2 facteurs –la quantité de médicament éliminée par les urines ( une propriété du médicament) –le volume des urines (une propriétés du cheval) cette relation peut être rendue ambiguë par différents facteurs –ex.: pH urinaire pour la PBZ L urine n est pas une matrice idéale pour le contrôle des effets

33 Academie Vet Nov Rapport IUC/IPC En général IUC > IPC

34 Academie Vet Nov Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC 1- en calculant les quantités résiduelles de médicament correspondant à lIPC 2- en calculant un délai dattente minimal (WT) 3- en comparant les IUC et IPC aux performances actuelles des outils analytiques (LOQ, LOD)

35 Academie Vet Nov Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC La quantité résiduelle (RA) de médicament est égale à –RA = IPC x volume de distribution –devrait être inférieure 1% de la dose recommandée en thérapeutique

36 Academie Vet Nov Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : le cas de la phénylbutazone –IPC = 10 ng/mL –Varea = 0.15 to 0.37 L/kg –dose usuelle = 4400 µg/kg RA (quantité résiduelle) = 10 µg.L -1 x 0.37 L.kg -1 = 3.7 µg/kg = 0.084% of the dose

37 Academie Vet Nov Quantité résiduelle de médicament (% de la dose)

38 Academie Vet Nov Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : calcul du délai dattente (de détection) Permet dévaluer lacceptabilité des IPC et des IUC proposées

39 Academie Vet Nov Temps de détection vs IPC/IUC Le temps de détection est une variable (et non un paramètre) –ce nest pas un problème posé aux Autorités –ce nest pas une propriété intrinsèque du médicament mais de sa formulation –influencé par la dose, lintervalle de dosage, la répétition des doses … –devrait être déterminé par les firmes pharmaceutiques IUC/IPC : sont des paramètres –ils sont appropriés pour une harmonisation internationale

40 Academie Vet Nov –À partir des données IV (ce sera le temps de détection le + court possible car il ny a pas de phase dabsorption) –Concentrations = Y z exp(- z t) –IPC = Y z e - z WT –TD = (log (IPC/Y z )) / z TD = 1.44 demi-vie x log (Y z / IPC) Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : calcul du temps de détection (TD) z YzYz IPC WT

41 Academie Vet Nov Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC en calculant le temps de détection : le cas de la PBZ –Tiré de la littérature (Lees et al., 19887) Y(t)(µg/mL) = 34.5 e -5.9h e h (for 4.4 mg/kg) –quand le temps est long: Y(t) 29.7 e h demi-vie terminale = / = 6 h –ou TD = 1.44 demi-vie x (Log Y z / IPC) = 69.5h

42 Academie Vet Nov Le temps de détection Le problème des médicaments ayant une « phase terminale très tardive » (very late terminal phase) –ex.: le cas de la phenylbutazone

43 Academie Vet Nov Problème analytique: IPC, IUC et les LOD, LOQ actuels LOD LOQ IPC/IUC La méthode analytique actuelle est insuffisante Control de lexposition (méthode qualitative) Control des effets (méthode quantitative) Substances nayant pas leur place dans la filière Médications

44 Academie Vet Nov Contrôle des médications et analyse de risque

45 Academie Vet Nov Pourquoi suivre les concepts de lanalyse de risque Toute décision à caractère réglementaire doit prendre en compte les intérêts compétitifs de façon non biaisée et transparente Allocation optimale des ressources Suggère de nouvelles solutions

46 Academie Vet Nov Quest ce que lanalyse de risque? Une approche formalisée appliquée au contrôle des médications Après que le danger initial (hazard) ait été identifié on va réaliser: –lappréciation du risque (risk assessment) –le management du risque (risk management) –la communication sur le risque (risk communication)

47 Academie Vet Nov Danger : définition Une source de risque se réfère à une substance ou une action qui peut être dommageable pour la filière –c est une propriété inhérente d un analyte, médicament ou contaminant –un danger ne peut constituer un risque que s il y a exposition à ce danger

48 Academie Vet Nov Risque : définition Un risque est une possibilité de subir un effet négatif (biologique comme le bien-être du cheval…) ou une perte (confiance dans linstitution) Risque = évènement + incertitude + impact négatif

49 Academie Vet Nov Analyse de risque Appréciation du risque Gestion du risque Communication sur le risque

50 Academie Vet Nov Appréciation du risque: caractérisation du risque Identification du danger caractérisation du risque : conclusions quantitatives pour: Caractérisation du danger gestion du risque Caractérisation de lexposition Substances illicites contaminants/médications analytes endogènes Moyen de communiquer les résultats de lappréciation du risque aux gestionnaires du risque Toute exposition IPC / IUC Seuil

51 Academie Vet Nov Gestion du risque Identification du danger Caractérisation du danger Caractérisation du risque gestion du risque Appréciation de lexposition Vérification Évaluation du risque ( of RA) Exécution par les décideurs options décision Le cycle de gestion du risque

52 Academie Vet Nov Caractérisation du risque (principalement scientifique) Options de gestion (science + autres considérations) IPC / IUC Appréciation du risque et gestion du risque Classes (I to IV) Pour recommander des LOD

53 Academie Vet Nov Communication sur le risque

54 Academie Vet Nov Communication sur le risque Processus interactif déchanges dinformations et dopinions sur le risque entre les appréciateurs du risque, les gestionnaires du risque et les autres parties impliquées –IPC et IUC seront connus ainsi que les instructions en termes de performances analytiques. bien plus que de la diffusion dinformation

55 Academie Vet Nov CONCLUSION Les atouts de lanalyse de risque pour le contrôle antidopage Considération objective et réaliste du risque Justification et défense de décisions Évaluation des décisions des autres (US) Hiérarchisation des ressources Identification des besoins en recherche et en information


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