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Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval

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Présentation au sujet: "Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval"— Transcription de la présentation:

1 Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval
E C O L E N A T I O N A L E VETERINAIRE T O U L O U S E Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval PL Toutain Novembre 2004

2 Politique du contrôle antidopage
Objectifs généraux : reflètent les Valeurs équité des compétitions bien-être animal sélection / élevage Buts opérationnels à atteindre détecter les substances qui pourraient affecter les performances (ex.: médicaments) ou être contraires aux Valeurs des Institutions (produits illicites…) Politique du « zéro tolérance » : toute substance détectée est déclarée

3 La politique du « zéro tolérance » et ses limites vis-à-vis du contrôle des médications

4 Les limites de la politique du “zéro tolérance”
(ng/mL) Temps de demi-vie 5 h 10 2 jours 1.0 20 jours 0.1 Temps (jours) ! Nécessité de limiter la sensibilité des outils analytiques pour rechercher les traces résiduelles de médicament

5 Question posée aux Autorités
Nécessité de distinguer 2 types de contrôles: Substances illicites Exposition Pas de limitation analytique Contrôle Effets (résiduels) Contrôle des médications Limitation analytique

6 Question posée aux Autorités
Comment réaliser un contrôle des médications sans avoir à déclarer comme positifs des échantillons ayant des concentrations résiduelles de médicament et sans signification pharmacologique? Ne pas interférer avec les bonnes pratiques vétérinaires

7 Les réponses possibles
Par induction on fixe le délai d’attente désirable on regarde les concentrations correspondantes Par déduction on fixe les concentrations sans signification thérapeutique on estime les délais d’attente détermination des LOD (LOQ) analytique etc.

8 Pays participant à la réforme
France Allemagne Grande Bretagne Irlande Italie Pays participant au programme de recherche Hong Kong Afrique du Sud

9 The European Horserace Scientific Liaison Committee (EHSLC)
Question européenne Nécessité d’harmonisation des décisions et de subsidiarité dans les recherches

10 Question posée par l ’EHSLC en 1998
Quel doit être l ’ordre de grandeur des limites de détection (limites de quantification) des techniques analytiques pour réaliser un contrôle des effets (et non des seules expositions) ?

11 La réponses européenne
Par déduction Une détermination des LOD et LOQ analytiques désirable dans le cadre de l’approche conceptuelle dite PK/PD

12 Qu’est ce que l’approche PK/PD
Réponse Dose Corps Récepteur concentration plasmatique Dose exposition effets réponse

13 Une relation PK/PD fondamentale
Clairance corporelle x concentration therapeutique Biodisponibilité Dose thérapeutique = pour une administration IV, la biodisponibilité = 1

14 La vue PK/PD du contrôle des médications
Comment évaluer les effets résiduels d’un médicament ? Indirectement Critère de substitution Directement concentration plasmatique Biophase IV, PO, SQ, IM Réponse Urine : matrice de substitution du plasma Metabolite analyte de substitution du principe actif

15 La vue PK/PD du contrôle des médications
Biophase administration locale L’exposition est un marqueur de l’administration concentrations plasmatiques Biophase IV, PO, SQ, IM Réponse L’exposition gouverne les effets

16 Conditions d’application de l’approche PK/PD
1/ Les concentrations plasmatiques doivent être la variable contrôlant (gouvernant) les effets 2/ Les dynamiques temporelles des profils de concentration plasmatique et des effets doivent être relativement bien synchronisés

17 Les concentrations plasmatiques peuvent-elles être un critère de substitution des effets pour le contrôle des médications? AINS Acceptable Souvent les effets suivent les concentrations Analgésiques / anesthésiques Médicaments du système cardiovasculaire Plasma concentrations Idéale Effets à long terme (stéroïdes…) Non acceptable Effect

18 L’approche PK/PD pour déterminer les concentrations plasmatiques ou urinaires sans signification
Les 3 étapes : 1: concentration plasmatique “efficace” (Effective plasma concentration: EPC) 2: concentration plasmatique sans signification biologique (Irrelevant plasma concentration: IPC) 3: concentration urinaire sans signification biologique (Irrelevant urine concentration: IUC)

19 Une relation PK/PD fondamentale
Clairance corporelle x concentration therapeutique Biodisponibilité Dose thérapeutique = pour une administration IV, la biodisponibilité = 1

20 Etape 1 : calcul des concentrations plasmatiques efficaces (EPC)
dose efficace = clairance plasmatique x EPC Dose Efficace (Thérapeutique) clairance plasmatique EPC = dose usuelle pour l’intervalle de dosage clairance plasmatique sur l’intervalle de dosage EPC =

21 Difficultés pour calculer l’EPC
Pour l’effet pharmacologique le plus “critique” Dose usuelle par intervalle de dosage clairance plasmatique pour l’intervalle de dosage EPC= Connu pour de nombreux médicaments (robuste) (Dose/AUC)

22 Etape 1 : exemple de la phénylbutazone
Dose standard : 4.4 mg/kg/24 h Clairance plasmatique : 41 mL/kg/h ou environ 1000 mL/kg/24 h 4400 µg.kg-1.24h-1 1000 mL.kg-1.24h-1 EPC = = 4.4 µg/mL

23 EPC et puissance des anti-inflammatoires non-stéroïdiens
ng/mL Puissance = relative 1 1 2.1 2.5 2.7 2.7 8.9 12.1 15.7 24.6 46.4

24 Etape 2: calcul des concentrations sans signification biologique (IPC)
L’IPC peut être obtenue à partir de l’EPC en appliquant un facteur de sécurité (SF) à l’EPC: EPC SF IPC = ! Comment sélectionner ce SF?

25 Etape 2: comment sélectionner le facteur de sécurité
Doit refléter le niveau de confiance que l’on veut avoir pour l’IPC forme de la relation dose-effet pauvreté des données classe des médicaments variabilité inter-individuelle médicaments ayant différents niveaux de puissance pour différents effets Les “valeurs” SF La “Science”

26 Facteur de sécurité : la valeur par défaut
Valeur par défaut : SF = 500 500 = 50 x 10 Pour transformer une EPC en IPC pour un cheval donné Variabilité interindividuelle PK 3.3 PD 3.3 x

27 Le facteur de sécurité : 50
Emax 100% Emax * EC50/50 EC50 + EC50/50 Effet (%) E = 2% EC50 50 EC50 = EPC IPC = Avec un SF=50, l’effet résiduel est d’environ 2% de l’effet thérapeutique à la dose recommandée

28 Etape 2 : le cas de la phénylbutazone
EPC 500 4400 ng/mL 500 IPC = = = 8.8 ng/mL en arrondissant : 10 ng/mL Rem. 1: avec SF = 100  IPC = 50 ng/mL Rem. 2: concentration sans effet sur la formation de TxB2 : 100 ng/mL (Lees et al., 1987)

29 Etape 3: détermination des concentrations urinaires sans signification biologique (IUC)
IUC = IPC x RSS rapport des concentrations urinaires et plasmatiques à l’état “d’équilibre” Plasma Urine Rss = 10 10 concentration urine 1 Plasma (time) Etat de pseudo-équilibre

30 Etape 3: concentrations urinaires sans signification biologique (IUC): le cas de la PBZ
RSS = 1 IUC = IPC x RSS IUC = 10 ng/mL x 1 = 10 ng/mL

31 Détermination des IUC RSS est rarement rapporté et il doit être estimé à partir de données ou figures publiées dans la littérature

32 Relation entre les concentrations urinaires et plasmatiques
Les concentrations urinaires vont dépendre de 2 facteurs la quantité de médicament éliminée par les urines ( une propriété du médicament) le volume des urines (une propriétés du cheval) cette relation peut être rendue ambiguë par différents facteurs ex.: pH urinaire pour la PBZ L ’urine n ’est pas une matrice idéale pour le contrôle des effets

33 Rapport IUC/IPC En général IUC > IPC

34 Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC
1- en calculant les quantités résiduelles de médicament correspondant à l’IPC 2- en calculant un délai d’attente minimal (WT) 3- en comparant les IUC et IPC aux performances actuelles des outils analytiques (LOQ, LOD)

35 Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC
La quantité résiduelle (RA) de médicament est égale à RA = IPC x volume de distribution devrait être inférieure 1% de la dose recommandée en thérapeutique

36 Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : le cas de la phénylbutazone
IPC = 10 ng/mL Varea = 0.15 to 0.37 L/kg dose usuelle = 4400 µg/kg RA (quantité résiduelle) = 10 µg.L-1 x 0.37 L.kg-1 = 3.7 µg/kg = 0.084% of the dose

37 Quantité résiduelle de médicament (% de la dose)

38 Permet d’évaluer l’acceptabilité des IPC et des IUC proposées
Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : calcul du délai d’attente (de détection) Permet d’évaluer l’acceptabilité des IPC et des IUC proposées

39 Temps de détection vs IPC/IUC
Le temps de détection est une variable (et non un paramètre) ce n’est pas un problème posé aux Autorités ce n’est pas une propriété intrinsèque du médicament mais de sa formulation influencé par la dose, l’intervalle de dosage, la répétition des doses … devrait être déterminé par les firmes pharmaceutiques IUC/IPC : sont des paramètres ils sont appropriés pour une harmonisation internationale

40 Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : calcul du temps de détection (TD)
À partir des données IV (ce sera le temps de détection le + court possible car il n’y a pas de phase d’absorption) Concentrations = Yz exp(-lzt) IPC = Yz e -lz WT TD = (log (IPC/Yz)) / lz TD = 1.44 demi-vie x log (Yz/ IPC) lz Yz IPC WT

41 Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC en calculant le temps de détection : le cas de la PBZ Tiré de la littérature (Lees et al., 19887) Y(t)(µg/mL) = 34.5 e-5.9h e h (for 4.4 mg/kg) quand le temps est long: Y(t)  29.7 e h demi-vie terminale = / = 6 h ou TD = 1.44 demi-vie x (Log Yz/ IPC) = 69.5h

42 Le temps de détection Le problème des médicaments ayant une « phase terminale très tardive » (very late terminal phase) ex.: le cas de la phenylbutazone

43 Problème analytique: IPC, IUC et les LOD, LOQ actuels
La méthode analytique actuelle est insuffisante Control de l’exposition (méthode qualitative) Control des effets (méthode quantitative) Substances n’ayant pas leur place dans la filière Médications

44 Contrôle des médications et analyse de risque

45 Pourquoi suivre les concepts de l’analyse de risque
Toute décision à caractère réglementaire doit prendre en compte les intérêts compétitifs de façon non biaisée et transparente Allocation optimale des ressources Suggère de nouvelles solutions

46 Qu’est ce que l’analyse de risque?
Une approche formalisée appliquée au contrôle des médications Après que le danger initial (hazard) ait été identifié on va réaliser: l’appréciation du risque (risk assessment) le management du risque (risk management) la communication sur le risque (risk communication)

47 Danger : définition Une source de risque se réfère à une substance ou une action qui peut être dommageable pour la filière c ’est une propriété inhérente d ’un analyte, médicament ou contaminant un danger ne peut constituer un risque que s ’il y a exposition à ce danger

48 Risque : définition Un risque est une possibilité de subir un effet négatif (biologique comme le bien-être du cheval…) ou une perte (confiance dans l’institution) Risque = évènement + incertitude + impact négatif

49 Appréciation du risque Communication sur le risque
Analyse de risque Appréciation du risque Gestion du risque Communication sur le risque

50 Appréciation du risque: caractérisation du risque
Moyen de communiquer les résultats de l’appréciation du risque aux gestionnaires du risque Identification du danger Caractérisation du danger Caractérisation de l’exposition caractérisation du risque : conclusions quantitatives pour: Substances illicites contaminants/ médications analytes endogènes Toute exposition Seuil IPC / IUC gestion du risque

51 Caractérisation du risque
Gestion du risque Identification du danger Caractérisation du danger Appréciation de l’exposition Caractérisation du risque gestion du risque Le cycle de gestion du risque Vérification Évaluation du risque ( of RA) Exécution par les décideurs options décision

52 Appréciation du risque et gestion du risque
IPC / IUC Classes (I to IV) Pour recommander des LOD Caractérisation du risque (principalement scientifique) Options de gestion (science + autres considérations)

53 Communication sur le risque

54 Communication sur le risque
Processus interactif d’échanges d’informations et d’opinions sur le risque entre les appréciateurs du risque, les gestionnaires du risque et les autres parties impliquées IPC et IUC seront connus ainsi que les instructions en termes de performances analytiques. bien plus que de la diffusion d’information

55 CONCLUSION Les atouts de l’analyse de risque pour le contrôle antidopage Considération objective et réaliste du risque Justification et défense de décisions Évaluation des décisions des autres (US) Hiérarchisation des ressources Identification des besoins en recherche et en information


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