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Master 2010 Analyse de risque appliquée au contrôle antidopage des chevaux de course P.L. TOUTAIN Master 5 Janvier 2010 ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O.

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1 Master 2010 Analyse de risque appliquée au contrôle antidopage des chevaux de course P.L. TOUTAIN Master 5 Janvier 2010 ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

2 Master 2010 Objectifs du cours 1.Présentation générale dune analyse de risque 2.Application dune approche PK/PD pour le contrôle antidopage 3.Les simulations de Monte Carlo pour létablissement des délais dattente

3 Master Lessentiel sur le contrôle antidopage & et le contrôle des médications chez le cheval pour comprendre la nécessité de mener une analyse de risque

4 Master 2010 Le dopage chez le cheval: définitions Pas de définition universelle Conception reflétant les valeurs des organisations sportives: – Cheval de course International Federation of Horseracing Authorities –Cheval de sport –Réglementation Internationale: FEI (ex: oméprazole) – réglementation nationale : la Loi en France –Homme –réglementation nationale & internationale DOPAGE : Tout usage de substances ou de procédés visant à modifier artificiellement les performances ce qui peut porter préjudice à léthique sportive ou au bien-être animal

5 Master 2010 Le contrôle analytique des substances totalement interdites & prohibées lors des compétitions constitue la clé de voute du contrôle antidopage doù limplication des analystes P rohibition: interdiction relevant dun règlement

6 Master 2010 Liste des substances totalement interdites par le code des courses –stéroïdes anabolisants, –facteurs de croissance, –substances agissant sur lérythropoïèse, –transporteurs doxygène synthétique Nécessité davoir les techniques analytiques les plus performantes et les LOD/LOQ les plus basse pour contrôler les expositions illicites

7 Master 2010 Produits autorisés à lentraînement (mais prohibées pour la course) Toutes substances autres que celles citées précédemment sont autorisées à lentraînement, si : –usage justifié par létat de santé du cheval –régulièrement prescrites par un vétérinaire (médicaments) Il ny a pas dentrave aux bonnes pratiques vétérinaires

8 Master 2010 Nécessité de distinguer 2 types de substance sur le plan analytique Contrôles des substances Substances interdites Exposition Pas de limitation analytique Médications licites Effets résiduels Limitation analytique approche PK/PD

9 Master 2010 Techniques analytiques LC/MSGC/MS

10 Master 2010 Problème posé par les techniques analytiques Les techniques analytiques trop performantes ne doivent pas être une entravent aux médications licites on devra fixer des limites de screening et non des LOD/LOQ pour ne pas à avoir à déclarer des concentrations résiduelles de médicament sans signification en terme deffet

11 Master 2010 La politique du « zéro tolérance » et ses limites vis-à-vis du contrôle des médications

12 Master 2010 Les limites de la politique du zéro tolérance

13 Master 2010 La question se posant aux Autorités hippiques Comment réaliser un contrôle des médications sans avoir à déclarer comme positifs des échantillons ayant des concentrations résiduelles de médicament sans signification pharmacologique ? De façon plus générale où sarrêter sur le plan analytique?

14 Master 2010 La réponse européenne harmonisée: lEHSLC France Allemagne Irlande Italie Grande Bretagne Une détermination des limites analytiques désirable pour les contrôles Norvège Finlande Suède Pays participant au programme de recherche Chine Afrique du Sud

15 Master 2010 EHSLC

16 Master LEHSLC (European Horse Scientific Liaison Committee) : L organisation dune expertise collective

17 Master 2010 Une série de questions Quest-ce quune expertise? Quest-ce quun expert? Quels sont les méthodes de travail pour réaliser une expertise collective?

18 Master 2010 Quest-ce quune expertise (norme AFNOR NFX ) LAssociation française de normalisation (AFNOR) est l'organisme officiel français de normalisation, membre de l'Organisation internationale de normalisation (ISO) auprès de laquelle elle représente la France.Organisation internationale de normalisation

19 Master 2010 Quest-ce quune expertise (norme AFNOR NFX ) Une expertise, est un « ensemble d'activités ayant pour objet de fournir à un client,(pour nous les Autorités hippiques) en réponse à la question posée, une interprétation, un avis ou une recommandation, aussi objectivement fondé que possible, élaboré à partir des connaissances disponibles et de démonstrations accompagnées d'un jugement professionnel : les démonstrations incluent essais, analyses, inspections, simulations, etc. » –Nécessite une synthèse des connaissances à un moment donné –Un jugement professionnel ce qui implique de lexpérience mise en action (compétence)

20 Master 2010 Les différents types dexpertise Collective: Modèle agence EHSLC Individuelle Modèle judiciaire Modèle médiatique Transfuge (notoriété dans un autre domaine) Emettent des avis Séparation fonctionnelle de lappréciation du risque et de sa gestion Fait des Recommandations prise de décisions Prescripteurs dopinion

21 Master 2010 Expertise et décision Lexpert doit se tenir en dehors de la chaîne de décision, qui relève du domaine politique, du juge…. Séparation fonctionnelle dans toute analyse de risque entre lappréciation du risque et la gestion du risque

22 Master 2010 Quest-ce quun expert? Les 3 valences à réunir pour être un expert Des connaissances validées: Données issues de la recherche et leurs niveaux de preuve Prise en compte de lintérêt du bénéficiaire (patient, institution, société…) Valeurs, éthique, conflit dintérêt … De lexpérience du domaine Empirique Dogmatique cynique expert

23 Master 2010 Une série de questions Quest-ce quune expertise? Quest-ce quun expert? Quels sont les méthodes de travail pour réaliser une expertise collective? –Analyse de risque

24 Master 2010 Expertise collective: nécessité davoir un vocabulaire consolidé

25 Master 2010 Les 2 théorèmes de Kaplan et la nécessité davoir un vocabulaire consolidé Théorème 1: –50 % des problèmes dans le monde proviennent de gens qui utilisent le même mot pour parler de choses différentes Théorème 2 : –Les 50% autres problèmes proviennent des gens qui utilisent des mots différents pour parler de la même chose

26 Master 2010 Nécessité dun vocabulaire défini Danger et risque Sûreté et sécurité alimentaire Puissance (potency) et efficacité dun médicament Appréciation, estimation et évaluation du risque Pesticides et insecticides Environnement et milieu Principe de précaution et principe de prévention Avis et recommandation

27 Master Contrôle des médications et analyse de risque

28 Master 2010 Question posée par les Autorités hippiques à l EHSLC en 1998 Quel doit être lordre de grandeur des limites de détection (pas des limites de quantification) des techniques analytiques pour fixer les limites harmonisées de screening pour réaliser un contrôle approprié des effets résiduels des médications (et non des seules expositions) au niveau européen ?

29 Master 2010 Pourquoi suivre les concepts de lanalyse de risque pour répondre à cette question 1.Toute décision (technique, économique, réglementaire…) doit prendre en compte les intérêts compétitifs de façon non biaisée et transparente toutes les parties prenantes (stakeholders = porteurs denjeux) 2.Dimension scientifique et technique de la question

30 Master 2010 Ce que ne peut faire et ne pas faire la Science Faire –Formuler et Tester des hypothèses Ne pas faire – Prendre un décision – Choisir entre des intérêts compétitifs – Réconcilier des valeurs opposées La science peut décrire le monde, elle na pas à le prescrire

31 Master 2010 Quest ce quune analyse de risque ? Une démarche systématique (formalisée) pour collecter, apprécier, évaluer les informations disponibles pour conduire à une décision (ou une recommandation, une norme, une position, une action…) en réponse à un danger identifié Elle comprend 3 phases 1.Lappréciation du risque 2.La gestion du risque 3.La communication sur le risque

32 Master 2010 Analyse de risque: Vocabulaire anglais/ français 1.Hazard: danger 2.Risk: risque 3.Risk analysis: analyse de risque 4.hazard identification: identification du danger 5.hazard charaterisation: caractérisation du danger 6.Risk assesment: appréciation du risque 7.Exposure assesment: appréciation de lexposition 8.Risk characterisation: caracterisation du risque 9.Risk management: gestion du risque 10.Risk communication: communication sur le risque

33 Master 2010 Danger : définition Une source de risque – Généralement un agent biologique, chimique ou physique pouvant entraîner un effet néfaste ( sur la santé du cheval, pour linstitution…) mais aussi une action, une décision qui peut être dommageable pour la filière. –cest une propriété inhérente dun analyte, médicament ou contaminant –un danger ne peut constituer un risque que sil y a exposition à ce danger

34 Master 2010 Risque : définition Un risque est une possibilité de subir un effet négatif (biologique comme le bien- être du cheval…) ou une perte (confiance dans linstitution) Risque = Danger + incertitude + impact négatif

35 Master 2010 Le soleil est un danger le bain de soleil est associé à un risque qui est fonction de lexposition Danger Risque

36 Master Danger, Risques et société

37 Master 2010 Impact négatif Risque = Danger + incertitude + impact négatif Perception vs. Réalité Question pratique pour la fixation des facteurs de sécurité (ou dincertitude) dans lanalyse de risque

38 Master 2010 Danger / risque et niveau de préoccupation Dangers Tabac morts par an Risques professionnels Amiante : 4000 morts par an vache folle 24 morts en 10 ans Niveau de préoccupation Dissociation possible entre les niveaux de danger et leur perception

39 Master 2010 Appropriation des risques par la socièté Risque = construction sociétale dont il faut comprendre la genèse et les dimensions (scientifiques, administratives, sociopolitiques, émotionnelles…)

40 Master 2010 Acceptabilité du risque: Gravité & probabilité La probabilité quantifie la vraisemblance de la survenue du danger La gravité représente limportance des conséquences directes ou indirectes en terme de dommages ou de préjudices, relatives à la survenance dun danger Centrale nucléaire Avion Résidus de médicament Vaccin grippe maladie de Guillain-Barré

41 Master 2010 Acceptabilité du risque: valeurs partagées dans une société

42 Master 2010 Certitudes scientifiques vs valeurs dans un processus de décision Valeurs sociétales Certitudes (science) Zone de complexité chaos consensus

43 Master 2010 Certitudes scientifiques vs. valeurs dans lacceptabilité dun risque : le cas des OGM Valeurs sociétales Certitudes (science) sécurité OGM (problèmes éthiques, religieux, moraux…) Thérapie génique

44 Master 2010 Acceptabilité du risque & les valeurs dune société: L e cas des hormones Valeurs sociétales Certitudes (science) sécurité Veau aux hormones THS

45 Master 2010 Les 3 risques jugés les plus importants pour les 3 prochaines années en sécurité alimentaire BVA 2000 S. Bonny. INRA Prod. Anim. 13,

46 Master 2010 Comment jauger la perception du risque? La volonté du public de payer (VPP)

47 Master 2010 Volonté du public de payer (VPP) La VPP est plus forte pour les risques : –Du consommateurs > aux professionnels – enfants > population générale –les maladies donnant lieu au dégoût ou à l'émotivité, dues à des agents invisibles ou repoussants (les peurs) – risques collectifs (train> voiture) – les agents responsables des maladies de "l'avenir".

48 Master 2010 Coût de la prévention pour le cancer et de lESB similaire (1 milliard deuros pas an) Cancer – morts par an –ESB –1 à 2 morts par an

49 Master Lanalyse de risque: présentation analytique

50 Master 2010 Analyse de risque: les 3 étapes Appréciation du risque Gestion du risque Communication sur le risque

51 Master 2010 Risk analysis Scientific evaluation of known or potential hazard (event, stressor,…) An interactive process of exchange of information and opinion on risk along risk assessors, risk managers and other interested parties (stakeholders) The process of weighing policy alternative in the light of RA to reduce risk Implementation of appropriate control option (e.g. regulatory measures) Science risk assessors Functional separation should not influence RA Integral part of RA Improve the overall effectiveness and efficiency of the RM Should be performed by trained persons in RA Policy risk managers Risk assessment (RA) Risk management (RM) Risk communication (RC)

52 Master 2010 Appréciation du risque (risk assessment) Première étape, strictement scientifique, de lAR Déclenchée par le gestionnaire Effectuée par des scientifiques-experts Doit conclure à une estimation (quantitative) du risque Doit être transmise aux gestionnaires de façon utile et utilisable Doit être disponible pour la communauté scientifique pour une revue externe

53 Master 2010 Appréciation des risques Risk assessment: definition Le processus (méthode) scientifique par lequel est apprécié la nature (qualitative) et la grandeur (quantitative) du risque cest-à- dire des effets néfastes connus ou potentiels résultant d'une exposition à des dangers

54 Master 2010 Les 4 étapes de lappréciation (évaluation) des risques L'évaluation (ou évaluation scientifique, ou appréciation) des risques comporte les quatre étapes suivantes : 1.Identification des dangers 2.Caractérisation des dangers 3.Évaluation de l'exposition 4.Caractérisation des risques

55 Master 2010 Appréciation du risque 1-Identification du danger 2-Caractérisation du danger 4-Caractérisation du risque Gestion du risque 3-Appreciation de lexposition

56 Master Identification des dangers Identification des facteurs –Substances –, procédés, – action, –décision…. susceptibles de provoquer des effets néfastes pour – le cheval, – le jockey, – le parieur, –linstitution….

57 Master identification du danger Hazard agent / action / stressor events that may result in negative (harmful) impact to "receptors" 2-Caractérisation du danger 4-Caractérisation du risque Gestion du risque 3- appreciation exposition 1.Horse: animal welfare / legitimate medication vs doping 2. Punter / public: betting, public concern 3.Institution: trust and confidence in regulation 4.Other stakeholders (porteurs denjeux) 1.Drug / metabolite 2.Contaminant 3.endogenous product 1-Identification danger Receptors: specific thing or entity being affected by hazard

58 Master Caractérisation des dangers Appréciation qualitative (substances interdites) ou quantitative (médications licites) de la nature des effets néfastes provoqués par le dangers Pour les médications, une appréciation de la relation dose-réponse doit être prise en compte.

59 Master 2010 Caractérisation qualitative (acceptable ou non acceptable) des dangers pour une substances chimiques 2.Caractérisation du Danger 4-Risk characterization Risk management 3-Exposure characterization 1.Identification dun Danger : une substance chimique Qualitatif (acceptable on non acceptable) Doping illicite: stop Quantitative Médication licite Contaminants endogenous

60 Master Caractérisation quantitative dun danger acceptable par lapproche PK/PD 2-Caractérisation quantitative Risk characterization Risk management Exposure assessment Hazard identification EPC (Dose / Clearance) IPC IUC Uncertainty (safety factor) (500 or other) Risk assessors Risk managers Appréciation de la relation dose-effet

61 Master 2010 Dose titration DoseResponse Black box PK/PD Dose Response PKPD Plasma concentration

62 Master 2010 Lapproche PK/PD pour déterminer les concentrations plasmatiques ou urinaires sans signification Les 3 étapes : 1: concentration plasmatique efficace (Effective plasma concentration: EPC) 2: concentration plasmatique sans signification biologique (Irrelevant plasma concentration: IPC) 3: concentration urinaire sans signification biologique (Irrelevant urine concentration: IUC)

63 Master 2010 Une relation PK/PD fondamentale Pour la voie IV, la biodisponibilité est totale et F=1

64 Master 2010 Etape 1 : calcul des concentrations plasmatiques efficaces (EPC)

65 Master 2010 Etape 1 : exemple de la phénylbutazone Dose standard : 4.4 mg/kg/24 h Clairance plasmatique : 41 mL/kg/h ou environ 1000 mL/kg/24 h EPC = 4400 µg.kg -1.24h mL.kg -1.24h -1 = 4.4 µg/mL

66 Master 2010 Etape 2: calcul des concentrations sans signification biologique (IPC) LIPC peut être obtenue à partir de lEPC en appliquant un facteur de sécurité (SF) à lEPC: IPC = EPC SF Comment sélectionner ce SF? !

67 Master 2010 Etape 2: comment sélectionner le facteur de sécurité SF Les valeurs La Science Doit refléter le niveau de confiance que lon veut avoir pour lIPC forme de la relation dose-effet pauvreté des données classe des médicaments variabilité inter-individuelle médicaments ayant différents niveaux de puissance pour différents effets

68 Master 2010 Les scientifiques considèrent généralement que la fixation du facteur de sécurité est une décision scientifique En fait décider le niveau de sécurité (acceptabilité du risque) est également une décision sociétale qui dépendra très largement du contexte Qui fixe les facteurs de sécurité ?

69 Master 2010 Facteur de sécurité : la valeur par défaut sur des considérations scientifiques Valeur par défaut : SF = = 50 x 10 Pour transformer une EPC en IPC pour un cheval donné Variabilité interindividuelle PK 3.3 PD 3.3 x

70 Master 2010 Le facteur de sécurité : 50 Emax 100% 2% EC 50 = EPC EC E = Emax * EC 50 /50 EC 50 + EC 50 /50 Avec un SF=50, leffet résiduel est denviron 2% de leffet thérapeutique à la dose recommandée Effet (%) IPC =

71 Master 2010 Etape 2 : le cas de la phénylbutazone en arrondissant : 10 ng/mL

72 Master 2010 Etape 3: détermination des concentrations urinaires sans signification biologique (IUC) IUC = IPC x R SS rapport des concentrations urinaires et plasmatiques à létat déquilibre urine Etat de pseudo-équilibre Plasma 10 1 concentration (time) Plasma Urine Rss = 10

73 Master 2010 Etape 3: concentrations urinaires sans signification biologique (IUC): le cas de la PBZ R SS = 1 IUC = IPC x R SS IUC = 10 ng/mL x 1 = 10 ng/mL

74 Master Caractérisation quantitative dun danger acceptable par lapproche PK/PD IPC=10 ng/mL IUC=10 ng/mL

75 Master 2010 Caractérisation quantitative des dangers pour une substances chimiques 2.Caractérisation du Danger 4-Risk characterization Risk management 3-Exposure characterization 1.Identification dun Danger : une substance chimique Qualitatif (acceptable on non acceptable) Doping illicite: stop Quantitative Médication licite IPC=10 ng/mL IUC=10 ng/mL Contaminants Endogenous (hormones)

76 Master Evaluation de l'exposition Appréciation qualitative et/ou quantitative des facteurs conduisant à une exposition: – fraudes –Prescriptions vétérinaires –Contamination par les aliments –Données physiologiques (sexe ou castration pour les hormones endogènes….)

77 Master Caractérisation du risque: contaminants, substances endogènes au cheval Hazard identification Exposure characterization contamination endogenous (hormones) Risk characterization Threshold quantile Selection of statistical model

78 Master 2010 Etude de population de chevaux

79 Master 2010 Cortisol: Etude de population Choix de la distribution Transformation LOG Transformation puissance (0.33) Concentration (ng / ml) Frequency Concentration (ng / ml) Frequency

80 Master 2010 Etude de population Resultats : probability of exceeding cortisol concentration in urine as calculated from a log-normal ar a power transforming distribution for the merged French and UK files Probability of exceeding cortisol concentration Cortisol concentration in urine (ng/mL) Log normal distribution x x x x x x Power (0.33) transforming distribution 1.5 x x x x NC

81 Master 2010 Caractérisation du risque: bilan

82 Master 2010 Appréciation du risque: caractérisation du risque 1-Identification du danger 4-caractérisation du risque : conclusions quantitatives pour: 2-Caractérisation du danger gestion du risque 3-Caractérisation de lexposition Substances illicites contaminants/médications analytes endogènes Moyen de communiquer les résultats de lappréciation du risque aux gestionnaires du risque Toute exposition IPC / IUC Seuil

83 Master 2010 Analyse de risque: les 3 étapes Appréciation du risque Gestion du risque Communication sur le risque

84 Master 2010 Gestion du risque (risk management) Cest la procédure par laquelle sont prises en compte des différentes alternatives pour accepter, minimiser ou refuser le risque Il y a évaluation du risque avec confrontation des données scientifiques à toutes les autres données (économiques, sociologiques, éthiques…) Cest létape de décision Mise en place des mesures de prévention, contrôle…

85 Master 2010 Gestion des risques Processus, distinct de lappréciation scientifique des risques –Ce nest pas un exercice scientifique mais doit être scientifiquement correct Prise en compte de tous les facteurs non scientifiques –Harmonisation européenne –Coût des mesures –de pondération des choix politiques –Images, intérêt des acteurs…

86 Master 2010 Science et décision La décision doit être un compromis reflétant les différents intérêts compétitifs Des arguments autres que scientifiques ont une légitimité à intervenir dans la décision –Économiques, idéologiques, éthiques, moraux… Le poids relatif des différents arguments doit être fixé par le gestionnaire (politique…)

87 Master 2010 Qui fait la gestion du risque? –Les politiques –décideurs

88 Master 2010 Gestion du risque Identification du danger Caractérisation du danger Caractérisation du risque gestion du risque Appréciation de lexposition Vérification Évaluation du risque ( of RA) Exécution par les décideurs options décision Le cycle de gestion du risque

89 Master 2010 Risk management questions What can be done to eliminate or reduce the hazard? How effective are the options? How feasible are the options? What impacts do the options have? What is the level and type of uncertainty? What is the best option?

90 Master 2010 Gestion du risque pour le dopage Sélection par négociation dune limite de screening sur une échelle ordinale à partir des IPC et IUC –Prise en compte de facteurs économiques Coût des équipements –Prise en compte de facteurs politiques Volonté dharmonisation Vérification par des ring tests

91 Master 2010 Analyse de risque: les 3 étapes Appréciation du risque Gestion du risque Communication sur le risque

92 Master 2010 Communication relative aux risques bien plus que de la diffusion dinformation – Connaître le public –Impliquer les experts scientifiques –Créer des compétences en matière de communication – Constituer une source crédible – Partager les responsabilités –Distinguer entre science et jugements de valeur –Assurer la transparence et mettre les risques en perspective –La communication fait partie intégrante de l'analyse des risques et cest un métier que de communiquer

93 Master 2010 Que peut-on communiquer en matière de lutte contre le dopage? IPC et IUC peuvent être connus Les limites harmonisées de screening ne sont pas rendus publiques –Peu utiles à la filière –Sources de problèmes juridiques Les temps de détection

94 Master 2010 Communication sur le risque pour le dopage Temps de détection –Par lEHSLC Délai dattente –Par le vétérinaire

95 Master 2010 Temps de détection libérés par lEHSLC pour un médicament donné Temps observé pour que tous les chevaux dune expérimentation donnée sur une spécialité pharmaceutique et menée par lEHSLC soient négatifs (urine ou plasma) avec la technique de screening utilisée en routine pour les contrôles cest à dire avec la limite analytique européenne harmonisée –Voir le site de lEHSLC ou de la FEIEHSLCFEI Le temps de détection nest pas à confondre avec un délai dattente

96 Master 2010 Temps de détection par la FEI & lEHSLC FEI EHSLC

97 Master 2010 Délai dattente (TA) Délai entre la dernière administration du médicament et lépreuve Fixé par le vétérinaire traitant –Analyse de risque par le praticien qui exerce son jugement professionnel Toujours plus long que le temps de détection

98 Master 2010 Temps de détection vs. temps dattente A ne pas confondre Le temps de détection (DT) sest une observation –Nombre limité de chevaux (n=6 ou 8) –Conditions expérimentales –Pas de protection statistique –Un élément de communication de lEHLSC Le temps dattente (TA) est une recommendation du véto –Il résulte de lanalyse de risque faite ar le véto traitant Le TA doit toujours être plus long que le DT –Parce qu'il doit prendre en compte de multiples sources de variabilité (âge, sexe, spécialités utilisée, durée des traitement etc)

99 Master 2010 How to extrapolate a withdrawal time from an EHLSC published detection time: a Monte Carlo simulation appraisal

100 Master 2010 Objectives of the presentation To explore the question of the safety span to be selected in order for a veterinarian to extrapolate a withdrawal time (WT) from a published EHLSC detection time (DT). This will be done using Monte Carlo Simulations (MCSs).

101 Master 2010 Comment transformer un temps de détection en un temps dattente 1.Par des investigations de population Trop chers Pas de financeurs 2.Par des simulations de Monte Carlo Outil classique pour faire des scénario What if….

102 Master 2010 Monte-Carlo (Monaco) Toulouse What is the origin of the word Monte Carlo?

103 Master 2010 What is the goal of a Monte Carlo Simulation (MCS) ? To solve problems for which no analytical (mathematical) solution exists For that MCS use numerical method with a built-in random process allowing, for example, combining variability due to different sources.

104 Master 2010 Sources of variabilities for a WT Two main sources of variability – Biological variability: not manageable Horses are different for pharmacokinetic (PK) parameters controlling plasma and urine drug disposition These sources of variability are explained by factors such as breed, age, sex, health status etc. –Different sources of uncertainty associated with veterinary and trainer practices: manageable The actual administered dose Formulation Trained/untrained conditions etc.

105 Master 2010 What MCSs will perform To combine all sources of variability simultaneously to generate a large hypothetical population of DTs –so that the proportion (percentiles) of horses attaining a given DT value can be determined. MCSs may replace a large population survey aimed to establish a WT experimentally.

106 Master 2010 The 3 steps in Monte Carlo simulations 1.Define a structural model to predict WT 2.Select parameters to solve the model –distribution of the parameters (inputs) that must be known or assumed (e.g. normal distribution with mean, variance, covariance) 3.MCs repeatedly simulate the model each time drawing a different set of values (inputs) from the sampling distribution of the model parameters, the result of which is a set of possible outcomes (outputs)

107 Master 2010 Monte Carlo simulation: applied to WT Generate random X and Y values across the X & Y distributions that conforms to their probabilities Plot results in a probability chart Calculate a large number of X/Y ratios WT PDF of X PDF of WT PDF of Y Model: WT=X/Y %

108 Master 2010 Les questions à documenter pour aider à recommander des TA 1.What is the overall joint influence of biological variability (inter- and intra-animal variability) and veterinary decisions (dose, formulation..) on the DT of a drug? 2.Which of the aforementioned factors has the most influence on the observed value of a DT 3.Is the EHLSC DT, which is obtained from a trial involving only 6 horses, robust enough for a future WT and what would the advantage be for veterinarians to increase this number to 8 or 10 horses?

109 Master 2010 Step 1:Define a model

110 Master 2010 The model to compute a DT Monocompartmental model Body weight (kg) Bioavailability 0 to 1 Dose per kg BW Urine to plasma ratio Volume of distribution

111 Master 2010 Step 2: select simulation parameters (mean, variance etc)

112 Master 2010 Selected parameters for MCs All simulations were carried out with the same nominal dose (2 mg/kg) and the same mean values for all PK parameters but plasma clearance. Two plasma clearance values were simulated (5 and 20 mL/kg/h). Two RLODs were investigated: 0.1 and 0.01 µg/mL. The model was solved either using single point estimates (mean values of parameters) or distribution of input variables. For parameters obeying a normal distribution, MCSs were carried out with different levels of variability around the mean PK parameters, namely variances corresponding to coefficients of variability of 10, 20, 30, 40 and 50%. For BW, the same range of values (from 80 to 120 % of the nominal value) were considered for all MCs.

113 Master 2010 Step 3: Solving the model

114 Master 2010 Solving the model: Deterministic approach Gives a single possible value

115 Master 2010 Solving the model: Stochastic approach Gives range of probable values

116 Master 2010 An add-in design to help Excel spreadsheet modelers perform Monte Carlo simulations Others features –Search optimal solution (e.g. dose) by finding the best combination of decision variables for the best possible results

117 Master 2010 Monte Carlo simulation generated probability density of the DT.

118 Master 2010 Influence of variability on DT Same mean parameters but different coefficients of variation CV=10% DT: Quantile 90%=74h CV=30% DT: Quantile 90%=106h

119 Master 2010 Main results obtained by MCSs

120 Master 2010 Main results obtained by MCSs For the different simulated scenarios, the ratio of percentile 90 to percentile 50 (P90/P50) was computed to select an uncertainty span to permit extrapolation of the DT obtained by EHLSC to a WT

121 Master 2010 Main results obtained by MCSs 1.For a low variability of PK parameters (CV=20%) P90/P50 was of 1.43 meaning that an uncertainty span of about 40% may be selected to transform a mean DT to a WT which will cover 90% of the horse population. 2.For a high variability of PK parameters ( CV=40%) P90/P50 was of meaning that uncertainty span of about 100% may be selected to transform a mean DT to a WT which will cover 90% of the horse population mean DT.

122 Master 2010 Sensitivity analysis It may be of interest to identify the relative impact of the different factors of variability on the final WT because some of these factors can be controlled by veterinarians. –the actual administered dose –impact of using a different formulation to that used for the EHLSC trial. – etc

123 Master 2010 Sensitivity analysis Analyze the contribution of the different variables to the final result (predicted WT) Allow to detect the most important drivers of the model

124 Master 2010 Sensitivity analysis

125 Master 2010 Sensitivity analysis For DT and for our model assumptions, plasma clearance and volume of distribution are by far the two most important factors of variability influencing the population DT and explain almost all 100% of the variance. In contrast, bioavailability, the actual administered dose and the urine-to-plasma ratio have a minimal effect on the DT

126 Master 2010 Influence of the administered dose vs. the terminal half- life on a detection time (h) Doubling the dose (+100%) DT increase from 46h to 53h Decreasing clearance by 30% DT increase from 46h to 65h

127 Master 2010 Sensitivity analysis The main result of these simulations is that the parameters which have the greatest influence on the value of a DT are those which control the terminal half- life of the drug disposition. In contrast parameters controlling the level of urine (or plasma) concentrations (i.e. the actual administered dose as estimated from the BW, the urine-to-plasma ratio and the bioavailability) collectively had a minimal influence on DT.

128 Master 2010 Sensitivity analysis: conclusions The main sources of uncertainty are of biological origin MCS suggest that a veterinarian can do nothing to control a DT through managerial procedures because the main sources of variability are of biological nature

129 Master 2010 Sensitivity analysis All factors that can be managed by the treating veterinarian had a minimal impact on DT –This suggests that an inaccuracy in the dose (due to a bad estimate of horse BW), the administration of a formulation different from the one selected for the EHLSC trial or any factor able to influence bioavailability (diet for the oral route of administration, site of administration for an IM or SC administration…) will probably not have any major influence on DT variability

130 Master 2010 As biological factors (inter-animals variability) are the main determinants of a WT, the DT as released by EHLSC need to be as relevant as possible and the question is to know if the number of investigated horses is appropriate regarding its accuracy

131 Master 2010 Estimation of the DT by EHLSC: Is the number of investigated horses appropriate? According to the EHLSC recommendation, DT is typically obtained from a group of six horses. –It is evident that this sample size is too low for the EHLSC to provide a population WT with any statistical protection –the DT released by the EHLSC is considered as a piece of information rather than a robust biological parameter –how valuable is this information regarding the actual WT

132 Master 2010 Estimation of the DT by EHLSC: Is the number of investigated horses appropriate? 20 virtual EHLSC trials involving 6, 8 or 10 horses, were simulated by MCS CV% was 30% The DT for each trial was the longest of the 6, 8 or 10 simulated values The DT was then compared to the population percentiles obtained by simulating 5000 horses with the same simulation assumptions

133 Master 2010 Estimation of the DT by EHLSC: Is the number of investigated horses appropriate? With 6 horses, the released DT corresponds to the 90 th percentile of the target population for 50% of the trials,

134 Master 2010 Estimation of the DT by EHLSC: Is the number of investigated horses appropriate for a drug having a CV of 30%? Horses (n)Chances to reach percentile 80% Chance to reach percentile 90% 675%50% 885%55% 1090%70%

135 Master 2010 Conclusion 1 If we consider variability in PK parameters of 30% in horses as a default conservative value and the corresponding Q 90 /Q 50 ratio as the default uncertainty factor (UF) for a worst case scenario and if DT is obtained from 6 horses, a UF=1.76 may be suggested to veterinarians to recommend a WT from an EHLSC DT

136 Master 2010 Conclusion 2 If the EHLSC increases the number of investigated horses to 8 a default UF of 1.4 can be applied to transform a DT into a WT.

137 Master 2010 Types of prohibited substances (Hazard) Doping agents Endogenous (hormones) Dietary & environmental contaminants Arguments supporting the step 1-Societal values (fairness, level playing field ethics, animal welfare…) 2-Policy - Regulation 3- Risk analysis (EHSLC approach) Exposure assessment (population survey) 3.1-Risk assessment (science) Zero tolerance approach for exposure Selection of statistical risk to establish a cutoff value to predict exposure 3.2- Risk management (scientifically sound) 3.3- Risk communication In house analytical cutoff threshold (cocaine, morphine) Permanent refinement of analytical methods (parent compounds, metabolites…) Published international threshold (hormones) Published international or regional…. (theobromine) Recommendation to food manufacturers to improve quality control Control of drug exposure Medications

138 Master 2010 Arguments supporting the step 1-Societal values (fairness, level playing field ethics, animal welfare… Control of drug effect 2-Policy - Regulation 3- Risk analysis (EHSLC approach) Systemic (e.g. NSAID) Non Systemic (e.g. local anesthetics) Systemic & Non Systemic (e.g. corticosteroids) A single plasma drug concentration can be an univocal biomarker of drug effect Urine is a surrogate of plasma A single plasma or urine concentration cannot be an univocal biomarker of drug effect Determination of irrelevant plasma and urine concentrations (IPC & IUC) using a PK/PD approach An IPC/IUC cannot be ascertained from PK/PD 3.1-Risk assessment (science) Decision of a HSL i.e. of a cutoff concentration that guarantees no effect In house LOD Agreed operational HSL for the control of good veterinary practices 3.2- Risk management (scientifically sound) 3.3- Risk communication Control of some exposure Establishment of a detection time by racing organization using HSL Recommendation of a withholding time by the treating veterinarian (detection time + safety span) Types of prohibited substances (Hazard) Doping agents Endogenous (hormones) Dietary & environmental contaminants Medications Establishment of a DT corresponding to selected good veterinary practices

139 Master 2010 CONCLUSION Les atouts de lanalyse de risque pour le contrôle antidopage Considération objective et réaliste du risque Justification et défense de décisions Évaluation des décisions des autres (US) Hiérarchisation des ressources Identification des besoins en recherche et en information


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