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Toxicité thyroïdienne N. Hagen, V. Gayrard et C. Viguié UMR181 Physiopathologie et Toxicologie expérimentales, INRA, ENVT.

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1 Toxicité thyroïdienne N. Hagen, V. Gayrard et C. Viguié UMR181 Physiopathologie et Toxicologie expérimentales, INRA, ENVT

2 Introduction Importance des hormones thyroïdiennes pendant la vie fœtale et néonatale Développement du cerveau Perturbations de la fonction thyroïdienne Période à risque Irréversibilité des effets Effets à long terme Troubles cognitifs Cancers de la thyroïde Déséquilibre hormonal Identification des perturbateurs endocriniens

3 Perturbateurs thyroïdiens carcinogenèse thyroïdienne

4 Plan La fonction thyroïdienne Les effets des hormones thyroïdiennes Régulation de la fonction thyroïdienne Les perturbateurs endocriniens Caractéristiques Cibles daction Exemple du PBDE Exemple du fipronil Difficultés de lévaluation de la toxicité thyroïdienne

5 La glande thyroïde

6 Effets des hormones thyroïdiennes Métabolisme protéines glucides Lipides Lutte contre le froid Croissance et différenciation Métamorphose des amphibiens Croissance et développement du fœtus et du nouveau né

7 Effet des hormones thyroïdiennes Perturbation thyroïdienne et désordre neurologique Rat: disponibilité en HT maternelles au début de la gestation affectent irréversiblement la neurogenèse ( J Clin Invest 2003, 111 : 1073 ). Hypoplasie thyroïdienne lors du développement: crétinisme chez lhomme

8 Capture des iodures NIS Synthèse des hormones thyroïdiennes I- ATPase 2 Na+ Na+ K+ Cellule folliculaire Colloïde Péroxydase T3 T4 Tg T3T4 Tg T3T4 Iode I- Iodation des résidus tyrosils thyroglobuline désiodation TSH

9 La fonction thyroïdienne hypothalamus Métabolisme HT UDPGT T4 T3 foie - TSH TRH + + hypophyse Transport HT 4. TR ± désiodation 75 % TBG 20 % TTR Albumine

10 Plan La fonction thyroïdienne Les perturbateurs endocriniens Caractéristiques Cibles daction Exemple du PBDE Exemple du fipronil Difficultés de lévaluation de la toxicité thyroïdienne

11 Les perturbateurs de la fonction thyroïdienne Agents chimiques industriels ou polluants Organohalogénés PCB : polychlorobiphényles PBDE : polybromodiphényl éther Dioxines : Sevezo en 1976 Phtalates Pesticides : insecticides organochlorés Agents chimiques cosmétiques Crèmes solaires benzophénone Produits naturels (chou, soja) Flavonoïdes : génistéine tabac

12 Propriétés de ces perturbateurs thyroïdiens POP : polluants organiques persistants Stabilité des molécules PCB dioxines Accumulation dans lenvironnement et dans la chaîne alimentaire Caractère lipophile

13 Les perturbateurs de la fonction thyroïdienne Contamination de lenvironnement Air Eau Terre sédiments Contamination de lhomme et des animaux Alimentation : lait, graisse, poisson Inhalation : PCB, PBDE Voie transcutanée

14 Perturbateurs endocriniens : les cibles hypothalamus 6. Métabolisme HT 3. T4 T3 foie - 1. TSH TRH + + hypophyse 2. Transport HT TTR 5. déiodinases 4. TR ± Flavonoïdes : Génistéine Dérivés thiouracile 1.NIS TPO Perchlorate thiouracile PCB PBDE Phtalates Fipronil PCB

15 Plan La fonction thyroïdienne Les perturbateurs endocriniens Caractéristiques Cibles daction Exemple du PBDE Exemple du fipronil Difficultés de lévaluation de la toxicité thyroïdienne

16 Les retardateurs de flamme polybromodiphenyl ether (PBDE) O Br 1 à 10 Br O Br Industrie du plastique, enjeux économiques énormes > T/an Contamination environnementale majeure: pollution de la chaîne alimentaire Complexité: 2 à 10 atomes de brome. multiplicité des formes commercialisées (mélanges) Législation européenne: forme avec 10 atomes de Brome.

17 PBDE et Thyroïde Arguments dune perturbation thyroïdienne par les PBDE Observationnels Corrélation entre taux hormonaux et exposition au PBDE ( faucon –phoque..) Usine PBDE : hypothyroïdie homme trouble du comportement de lenfant Expérimentaux Inhibition de la métamorphose des batraciens Rongeurs forte dose et courte durée : T4 libre Activation du catabolisme hépatique des HT Gestation : HT de la progéniture interaction avec protéines de transport des HT in vivo et in vitro In vitro : Augmentation des effets de la T3 sur la prolifération cellulaire Liaison aux récepteurs des HT O Br

18 Agent potentiel de carcinogenèse chez le rat Exemple dun pesticide le fipronil Perturbateur thyroïdien potentiel : le fipronil Famille des phénylpyrazoles Insecticide le plus utilisé en France (utilisation vétérinaire) Usage phytosanitaire interdit en France depuis avril 2005

19 Fipronil et fonction thyroïdienne hypothalamus Métabolisme HT T4 T3 foie - TSH TRH + + hypophyse TBG TTR Albumine Fipronil X Hormone libre Hormone liée

20 Aucun effet du fipronil sur la clairance de la T4 totale chez les brebis THX Suivi de la décroissance de la T4 avant traitement et après 14 jours de traitement Fipronil et clairance de la T4chez lovin Fipronil et clairance de la T4 chez lovin Temps (h) TT4 (ng/mL) Avant traitement Après traitement Fipronil Témoin

21 Plan La fonction thyroïdienne Les perturbateurs endocriniens Caractéristiques Cibles daction Exemple du PBDE Exemple du fipronil Difficultés de lévaluation de la toxicité thyroïdienne

22 Perturbateurs thyroïdiens Évaluation toxicologique Évaluation de lexposition Limites : exemple des PBDE Solubilité des molécules Biotransformation des composés peu connus toxicocinétique Dégradation des composés : UV, température Méthode CG/MS

23 Perturbateurs thyroïdiens Évaluation toxicologique Évaluation des effets TSH, T3, T4, thyroïde Limites Effets compensateurs Modèles animaux : rat? Ex du fipronil, sulfaméthazine Effets variables Métaboliques Comportementaux Développement SNC Biomarqueurs Transcription de gènes

24 Conclusion Importance de la fonction thyroïdienne dans lhoméostasie et le développement neurologique Période à risque : vie fœtale Effets à long terme de perturbateurs endocriniens : imputabilité? Exposition à faible dose aux perturbateurs endocriniens Marqueurs des dysfonctionnements thyroïdiens?

25

26 Les perturbateurs de la fonction thyroïdienne PCB : Polychlorobiphényles Pyralène, arochlor à partir de 1930 jusquen 1980 : 1 M t Problème de dépollution Produits ubiquitaires Eau, Terre, Air Chaîne alimentaire Liposolubles ½ vie délimination : plusieurs années ! Absorption variable en fonction de la voie dexposition Exposition professionnelle : Voie percutanée et inhalation Voie digestive +++ et aérienne Enfant : lait maternel Problèmes cognitifs : consommation de poissons du lac Michigan


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