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La toxicocinétique dans lévaluation des risques Alain Bousquet-Mélou Département des Sciences Biologiques et Fonctionnelles.

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1 La toxicocinétique dans lévaluation des risques Alain Bousquet-Mélou Département des Sciences Biologiques et Fonctionnelles

2 Les étapes de lanalyse des risques 3.Communication sur le risque 2.Gestion du risque Identification des dangers Évaluation de lexposition Caractérisation du danger Caractérisation du risque 1.Évaluation des risques Évaluation qualitative et/ou quantitative de lexposition relation dose/réponse TK Estimation quantitative de la fréquence des effets adverses susceptibles de se produire dans une population

3 Les principales voies dexposition aux polluants Sources démission Ingestion Inhalation Percutané Ingestion Inhalation Percutané Air Eau Sol Aliment Ingestion Inhalation Percutané Dose interne Exposition Dose externe

4 Apports de la toxicocinétique 1.Apports qualitatifs ou semi-quantitatifs Y-a-t-il exposition « interne » ? Le profil dexposition chez lespèce expérimentale est-il représentatif de celui de lespèce dintérêt ? Interprétation minimale des données 2. Apports quantitatifs: dosimétrie/modélisation Relation dose/exposition/effet Extrapolations interspécifiques Évaluer ou moduler les facteurs dincertitude Estimer une dose de référence en prenant en compte les différentes sources de variabilité (Monte Carlo)

5 Apports de la toxicocinétique

6 Apport de la toxicocinétique à lévaluation de lexposition interne

7 Les paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent lexposition Introduction_PK/PD click click

8 Intro-8 Dose externe vs dose interne pour expliquer les effets DOSE EFFET Une moindre dispersion est attendue dans la relation AUC/effet que dans la relation dose/effet Dose externe Dose interne AUC=dose*biodispo/clairance

9 Intro-9 Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris Rapport des Doses externes DT rat / DT homme Rapport des Doses internes AUC rat / AUC homme Frequence

10 La relation issue de lapproche TK/TD : de lexposition interne observée à la dose externe Dose = Clairance plasmatique x concentration de référence Biodisponibilité Dose de référence (BMD) Dose journalière admissible Dose journalière tolérable Dose sans effet observé Dose sans effet nocif observé (NOAEL) Dose de référence (BMD) Dose journalière admissible Dose journalière tolérable Dose sans effet observé Dose sans effet nocif observé (NOAEL) PK TK PK TK PD

11 Paramètre PK espèce/substance Paramètre PK espèce/substance Variable PK espèce/substance/voie dabsorption Variable PK espèce/substance/voie dabsorption Dose externe Dose interne exposition Dose interne exposition La relation issue de lapproche TK/TD : de la dose externe observée à lexposition interne

12 Le fait de reconnaître quune dose est une variable « TK/TD » donne un outil dextrapolation interspécifique sous réserve de faire lhypothèse que les principaux facteurs de variation interspécifiques sont dorigine TK

13 Hypothèse : Lespèce « modèle » a la même sensibilité au xénobiotique (toxique) que lespèce humaine Objectif : Obtenir la même exposition (AUC) chez les 2 espèces pour obtenir les mêmes effets Dose = AUC x Cl AUC homme = AUC rat = = Dose homme = Dose rat X Dose rat Cl rat Dose homme Cl homme Cl rat Extrapolation interspécifique

14 Dose espèce2 = Dose espèce1 x Cl espèce2 Cl espèce1

15 Que faire quand la clairance de lhomme est inconnue? Approche allométrique Extrapolation de lanimal à lhomme Extrapolation interspécifique

16 Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide Perfusion lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Allométrie : Des similitudes … Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

17 Baleine bleue: >10 8 g Musaraigne 2 g Eléphant: g Allométrie : … et des différences de format

18 Lallométrie étudie les relations entre le format et la physiologie

19 Relation allométrique Log parametre Log Poids Log y = a + b Log Poids y = coefficient xPoids b Extrapolation interspécifique

20 Débit cardiaque (ml/kg/min) Cl airance (ml/kg/min) Des valeurs de clairance différentes, à capacités dextraction identiques = 100% Dose /24h (mg/kg) Des doses par kg différentes, pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL Des paramètres physiologiques différents Extrapolation interspécifique des doses

21 Extrapolation interspécifique Dose espèce2 = Dose espèce1 x a.P b esp.2 a.P b esp.1

22 Extrapolation interspécifique La « loi » des surface Le métabolisme du xénobiotique est fonction de la surface corporel ou du poids métabolique Dose homme = sf Dose souris –sf = (BW homme /BW souris ) 1-b –b est fixé empiriquement à 0.75

23 Apport de la TK et de la TD à la sélection des facteurs dincertitude

24 KINETICSDYNAMICSKINETICSDYNAMICS Différences interspécifiques Variabilité interindividuelle Extrapolation dun groupe danimaux dexpérience à lhomme moyen et de lhomme moyen aux sous-groupes de population potentiellement sensible 10 Les facteurs dincertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécurité

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26 Les facteurs dincertitude (de variabilité, de sécurité…) Valeur par défaut: 100 ou plus Doivent refléter: –La variabilité PK & PD au sein des populations humaines –Lincertitude de lextrapolation animal/homme (=10) –Incertitude dans les extrapolations liées à la durée des études (souvent plus courtes que pour lespace dinférence) –Incertitudes liées dans les extrapolations dune DMENO (LOAEL) à une DSENO (NOAEL)

27 Les facteurs dincertitude par défaut: Remplacement par des données expérimentales Initiative de lIPCS en 2001: utilisation des Chemical-specific adjustment factors (CSAF) cest-à-dire de données expérimentales pour moduler ou remplacer les facteurs par défaut 1.CSAF pour le passage toxicocinétique animal/homme –Données PK 2.CSAF pour le passage toxicodynamique –Données PK/PD ex: animal/homme (ex: EC 10animal vs. EC 10homme ) 3.CSAF pour la variabilité PK chez lhomme –PK de population 4.CSAF pour la variabilité PD chez lhomme –PK/PD de population Toxicolgy letters

28 Prediction de la variabilité TK ou TK/TD au sein de la population humaine avec des simulations Monte Carlo

29 Modèles probabilistes (stochastiques) Prise en compte des différentes sources de variabilité et dincertitude dans lestimation de lexposition

30 Simulations Monte Carlo –Modèle déterministe –Modèle Stochastique Prend en compte la moyenne ou tout autre simple valeur fixée (point estimate) Donne une seule valeur possible Prend en compte la variance des paramètres et les covariances entre paramètres Donne une étendue de valeurs probables Les simulations MC permettent dintroduire de la variabilité dans un modèle

31 Estimation dune dose par simulation de type Monte Carlo (valeurs en points fixes remplacées par des distributions Dose « couvrant » un certain pourcentage de la population Log normal distribution: Uniform distribution:

32 Distribution des doses : par exemple la NOAEL Dose distribution

33 Distribution des doses

34 Monte Carlo - Home Page McNamara et al.Design, development and validation of software for modelling dietary exposure to food chemicals and nutrients Food additives and contaminants 2003 vol20 ppS8-S26

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