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AB – ITU10- 1 Antibiothérapie des infections urinaires chez le chien & le chat A. BOUSQUET-MELOU.

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1 AB – ITU10- 1 Antibiothérapie des infections urinaires chez le chien & le chat A. BOUSQUET-MELOU

2 AB – ITU10- 2 Définition dune infection du tractus urinaire ou ITU ITU se définit comme la colonisation microbienne de lurine ou dun segment du TU à lexception de lurètre distal Doit être distinguée dune contamination lors du prélèvement

3 AB – ITU10- 3 Les différentes ITU ITU basse cystite & urétrite ITU haute pyélonéphrite Prostatite Bactériurie asymptomatique (10% des chiens) Ne sont pas des ITU sensu stricto Pas dantibiothérapie ITU associées à la pose dune sonde vésicale

4 AB – ITU10- 4 ITU: données épidémiologiques Incidence: 3% des consultations 25% des affections du bas appareil urinaire sont des cystites bactériennes 15% des chiens développent une ITU au cours de leur vie Seconde pathologie infectieuse après les dermatites

5 AB – ITU10- 5 Antibiothérapie: Eléments pour un choix rationnel de lAB Propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques –Exposition adéquate du pathogène Absence deffets secondaires –Notamment sur le rein (aminoglycosides) Minimisation du risque dantibiorésistance –Pathogènes ciblesSANTE de lanimal –Flores commensales: digestive, cutanée, oro-pharyngée SANTE humaine Praticité Coût

6 AB – ITU10- 6 Antibiothérapie: Questions à se poser Quel est lagent étiologique? –Diagnostic bactériologique –Sensibilité du pathogène aux différents AB ABthérapie empirique (probabiliste) / semi-dirigée / dirigée Sélection des AB sur leurs propriétés pharmacodynamiques Où se trouve localisé le pathogène responsable (biophase)? Comment lAB peut-il accéder à la biophase et y exposer le pathogène de façon appropriée (durée, concentrations) ? Sélection des AB sur leurs propriétés pharmacocinétiques

7 AB – ITU10- 7 Antibiothérapie des ITU Informations a priori empirique dirigée probabiliste Informations a posteriori semi-dirigée Nature de lagent étiologique EpidémiologieIdentification EBU coloration de Gram Sensibilité de lagent étiologique EpidémiologieAntibiogramme

8 AB – ITU10- 8 Les agents étiologiques des ITU Antibiothérapie probabiliste Les concentrations dAB dans la biophase Les AB de première intention

9 AB – ITU10- 9 Flore résidente du tractus urinaire Le tractus urinaire est normalement stérile sauf à lextrémité distale de lurètre (G+ & G-) –Lurine est normalement stérile –Importance pour linterprétation dune culture urinaire en fonction des modalités de prélèvement Présence dune flore résidente dans la vagin, le prépuce (lactobacillus et Staphylococcus) –Rôle de flore de barrière –Contamination déchantillons urinaires

10 AB – ITU Agents étiologiques des ITU Germes opportunistes / infections ascendantes Infections monobactériennes dans 70% des cas Infections polybactériennes si infection associées à des anomalies du TU

11 AB – ITU Agents étiologiques des ITU Gram négatif:~ 66-75% –E. coli : 36-44% –Proteus mirabilis : 9-16% –Pseudomonas aeruginosa : 5% (20% certaines études) –Klebsiella : 8% –Enterobacter : 3% –Mycoplasmes Gram positif:~ 25-33% –Streptococcus : 12-16% –Staphylococcus : % Données épidémiologiques

12 AB – ITU Agents étiologiques des ITU Gram négatif:~ 60% –E. coli : 27% –Proteus mirabilis : 20% –Pseudomonas aeruginosa : 11% –Enterobacter : 3% –Klebsiella : 4% –Pasteurella Gram positif:~ 40% –Streptococcus : 13% –Staphylococcus : 18% Données épidémiologiques

13 AB – ITU Agents étiologiques des ITU associés aux calculs urinaires Urine alcaline associée au développement de : –Staphylococcus (coques) –Proteus (bacilles)

14 AB – ITU Les agents étiologiques des ITU Antibiothérapie probabiliste Les concentrations dAB dans la biophase Les AB de première intention

15 AB – ITU Les biophases des ITU Une ITU nécessite un attachement du pathogène et une colonisation de la muqueuse vésicale Biophases –Bactéries planctoniques (urines) et sessiles (urothelium) –Tissus profonds

16 AB – ITU Les biophases des ITU ITU basses Cystites & urétrites Urines, urothelium ITU hautes Pyélonéphrites Urines, urothelium Tissus interstitiels, médullaire et corticale Prostatites Fluides prostatiques

17 AB – ITU Muqueuse urinaire & biophase des ITUs click click Pour approfondir Pour résumer diapo suivante

18 AB – ITU Interplay between innate host defenses and UPEC within the bladder. The flow of urine in addition to a variety of host factors that can act as soluble receptor analogues for type 1 pili can impede contact between type 1-piliated UPEC and host superficial facet cells. If contact is established, FimH-receptor interactions can trigger the internalization of adherent bacteria into facet cells, in which UPEC can replicate to high levels. However, attachment and/or invasion can result in the activation of apoptotic pathways within facet cells, leading to the eventual exfoliation and clearance of infected host cells. The release of infected bladder cells in urine may facilitate the spread of UPEC strains in the environment. Initial interactions between type 1-piliated E. coli and urothelial cells can also result in the induction of pro-inflammatory cytokines, leading to the influx of PMNs into the urothelium. To avoid clearance by exfoliation, UPEC is able to escape from dying facet cells and can go on to infect surrounding and underlying epithelial cells. These bacteria may eventually be able to enter a niche within the urothelium in which they can persist (at subclinical levels) undetected by immunosurveillance mechanisms.

19 AB – ITU Conséquence de linternalisation de certains E coli : Formation dun réservoir à lorigine des rechutes Certains E coli intracellulaires peuvent survivre en quiescence dans les couches profondes de la muqueuse Persistance de linfection même en présence durine rendue stérile par lantibiothérapie Explique les rechutes car ces bactéries ne semblent pas accessibles aux antibiotiques (facteurs PK et/ou PD)

20 AB – ITU Les concentrations pertinentes Biophase niveau urine et urothelium superficiel –Concentrations urinaires Biophase extracellulaire au niveau des tissus –Concentrations sanguines Localisations intracellulaires –E. coli internalisées, quiescentes –ITU persistantes, récidivantes –Antibiotiques à pénétration intracellulaire

21 AB – ITU AB Dose mg/kg voie Intervalle (h) Concentration urine (µg/mL) CMI coli (cat S) Ampi 22PO8309 (4) Amox 11PO8202 (4) Chloram33PO8124 (8) Nitrofurantoïne4.4PO8100 (25) TMP-Sulfa13PO826/79 (4/64) Genta2SC8107 (2) Cefalexine8PO8225 (8) Enroflox2.5PO1240 (0.5-1) Tétracycline18PO8138 (4) Comparaison concentrations urinaires et concentrations critiques de lantibiogramme pour E coli

22 AB – ITU Les concentrations pertinentes Seules les fractions non-ionisées peuvent agir La fraction NI est fonction du pH des urines Activité diminuée par un pH acide –Aminoglycosides, quinolones Activité diminuée par un pH alcalin –Ampi/Amox/Tetra/Nitrofurantoïne Activité non influencée par le pH –Céfalexine, TMP Activité des antibiotiques dans les urines

23 AB – ITU Les agents étiologiques des ITU Antibiothérapie probabiliste Les concentrations dAB dans la biophase Les AB de première intention

24 AB – ITU Antibiotiques de première intention PathogènesChien (%) Chat (%) Antibiotiques E coli * Proteus Staphylococcus Streptococcus Ampicilline * Amoxicilline-clavulanique Nitrofurantoïne * Triméthoprime-sulfamide * sauf si beta-lactamases * sauf si Proteus CYSTITES

25 AB – ITU Risques liés aux céphalosporines Sélection de souches résistantes porteuses de BLSE

26 AB – ITU Antibiotiques de première intention Pharmacocinétique –Peu lipophiles et acides faibles –Ampi/amox : activité diminuée par un pH urinaire alcalin –Volumes de distribution faibles –pas de conc. thérapeutiques dans les fluides prostatiques –Temps de demi-vie courts (sauf cefovécine) –Fraction éliminée par sécrétion biliaire : impact flores digestive Beta-lactamines

27 AB – ITU Antibiotiques de première intention Pharmacocinétique –Base et acides faibles, larges volumes de distribution –Pénètrent la prostate –Sulfamides inactifs en présence de pus Triméthoprime-sulfamide

28 AB – ITU Antibiotiques de première intention Nitrofurantoïne Activation donnant des composés intermédiaires responsables de lactivité Pharmacocinétique –Elimination très rapide (t1/2=0.5 à 1h) –pas deffet systémique : non utilisable si atteinte tissulaire ou risque de bactériémie (pyélonéphrite aiguë) –Activité diminuée par un pH urinaire alcalin

29 AB – ITU Antibiothérapie des ITU Informations a priori empirique dirigée probabiliste Informations a posteriori semi-dirigée Nature de lagent étiologique EpidémiologieIdentification EBU coloration de Gram Sensibilité de lagent étiologique EpidémiologieAntibiogramme

30 AB – ITU Antibiothérapie semi-dirigée Antibiothérapie avec connaissance de la nature du pathogène impliqué En attendant les résultats de luroculture –Examen cytobactériologique des urines : bâtonnet ou cocci –pH urinaire Permet une première sélection

31 AB – ITU Méthodes de collection des urines Cystocentèse: méthode de choix cathétérisation –26% de positivité sur sujets normaux Miction spontanée (au milieu) Compression vésicale –85% de positivité chez sujets normaux

32 AB – ITU Méthodes de collection des urines Réfrigération dans les 15 minutes Possibilité de garder les urines pendant 6 h réfrigérées

33 AB – ITU Interprétation dun prélèvent urinaire en termes de CFU/mL selon la technique de prélèvement Technique de prélèvement Cystocentèse >1000> Cathétérisation >10 000>1000 Miction spontanée > >10 000

34 AB – ITU Coloration de Gram Exemple Coque – Gram-positifExemple Bacille – Gram-négatif

35 AB – ITU Antibiothérapie semi-dirigée pH urinesBâtonnetsCoques ACIDEE. coliStretococcus BASIQUEProteusStaphylococcus

36 AB – ITU Gram positif Antibiothérapie ciblée sur staphylocoques et streptocoques La plupart des souches de Gram+ sont sensibles (peu de résistances) Antibiothérapie de première intention sur la base des sensibilités décrites (épidémiologie)

37 AB – ITU Gram positif PathogènesChien (%) Chat (%) Antibiotiques Staphylococcus Streptococcus Ampicilline Amoxicilline-clavulanique Cefalexine, Cefovecine Nitrofurantoïne Triméthoprime-sulfamide CYSTITES

38 AB – ITU Gram négatif Probabilité de succès plus incertaine car: –Enterobactéries : souches à sensibilités variables, E. coli, Klebsiella, Enterobacter –Espèces à sensibilité réduite : Pseudomonas, Mycoplasmes Intérêt à lidentification du pathogène

39 AB – ITU PathogènesChien (%) Chat (%) Antibiotiques Pseudomonas aeruginosa Fluoroquinolones Tétracycline Gentamicine Mycoplasma41Fluoroquinolones Tétracycline Pasteurella?2Ampicilline Pathogènes minoritaires Gram négatif

40 AB – ITU Bilan antibiothérapies probabiliste et semi-dirigée Amoxicilline-acide clavulanique ou Triméthoprime- sulfamide –Pour tous les pathogènes sauf Pseudomonas Fluoroquinolones –Jamais en premier intention sauf Pseudomonas ou Mycoplasma CYSTITES Triméthoprime-sulfamide ou Fluoroquinolones Céphalosporines –Eviter en 1ère intention : impact flores digestives / BLSE Aminoglycosides –En recours, la toxicité rénale peut être contrôlée PYELONEPHRITES

41 AB – ITU Antibiothérapie des ITU Informations a priori empirique dirigée probabiliste Informations a posteriori semi-dirigée Nature de lagent étiologique EpidémiologieIdentification coloration de Gram Sensibilité de lagent étiologique EpidémiologieAntibiogramme

42 AB – ITU Antibiothérapie dirigée – La nature du pathogène est connue – Sa sensibilité est connue Antibiogramme CMI

43 AB – ITU Pseudomonas aeruginosa Fluoroquinolones Pharmacocinétique –Molécules amphotères et liposolubles –Volumes de distribution larges –Bonne pénétration prostate et abcès –Activité diminuée par un pH urinaire acide

44 AB – ITU Pseudomonas aeruginosa Gentamicine – Aminoglycosides Pharmacocinétique –Molécules très polaires –Activité diminuée par un pH urinaire acide –Faible volume de distribution –Pas de pénétration dans prostate –Pas de voie orale Problématique de la toxicité rénale

45 AB – ITU Valeur prédictive de lantibiogramme pour les ITUs

46 AB – ITU Valeur prédictive de lantibiogramme Les valeurs critiques correspondent à des concentrations plasmatiques et non urinaires Si résultat est Sensible : pas de difficulté Si résultat est Résistant : –Quelles sont les concentrations pertinentes ? –Urinaires : Antibiogramme peu prédictifex.: Cystites –Plasmatiques : Antibiogramme prédictifex.: Pyelonephrites Notion de classe intermédiaire pour lantibiogramme –prend en compte les situation ou les concentrations dans la biophase sont supérieures à celles du plasma

47 AB – ITU AB Dose mg/kg voie Intervalle (h) Concentration urine (µg/mL) CMI coli (S - R) Ampi 22PO8309 (4 - 16) Amox 11PO8202 (4 - 16) Chloram33PO8124 (8 - 16) Nitrofurantoïne4.4PO8100 (25 - ) TMP-Sulfa13PO8 26/79 (4/64 - 8/256) Genta2SC8107 (2 - 4) Cefalexine8PO8225 (8 - 32) Enroflox2.5PO1240 (0.5/1 - 2) Tétracycline18PO8138 (4 - 8)

48 AB – ITU Concentrations urinaires & efficacité de la Tétracycline et de la Céfalexine La Tétracycline peut être efficace sur un Pseudomonas déclaré résistant La Céfalexine peut être efficace sur une klebsiella déclarée résistante

49 AB – ITU Valeur prédictive de lantibiogramme Essai clinique (Eudy; ww Correlation between sensitivity testing and therapeutic response in urinary tract in urinary tract infection. Urology : ) 545 patients Résultat antibiogramme % guérison Sensible66 Résistant60

50 AB – ITU Valeur prédictive de lantibiogramme Antibiothérapie empirique chez 156 patients Guérison clinique –89% si E coli est sensible à lAB utilisé –61% si E coli résistant à au moins un des AB utilisés en empirique –Différence significative Noskin et al., Clin Drug Invest, 2001:13-30

51 AB – ITU Lorsque la CMI est connue AB donnant une concentration urinaire égale à 4 fois la CMI Garantie dune efficacité minimale de 90% Sous réserve que les concentrations urinaires soient représentatives de celles de la biophase

52 AB – ITU Les schémas posologiques

53 AB – ITU Les critères PK/PD CMI Concentrations Temps T>CMI Cmax AUC AB Temps-dépendant T>CMI Beta-lactamines AB Concentration-dépendant Cmax/CMI, AUC/CMI Fluoroquinolones Aminoglycosides

54 AB – ITU Schémas posologiques : selon les critères PK/PD Antibiotiques temps-dépendants –Accroître T>CMI –Beta-lactamines à temps de demi-vie courts –Dose journalière fractionnée : pb observance du propriétaire –Formulations longue-action –Beta-lactamine à temps de demi-vie long : la cefovecine

55 AB – ITU concentrations Temps Temps>CMI Temps > CMI : impact des strategies avec t1/2 courts ou longs CMI Temps

56 AB – ITU Schémas posologiques : selon les critères PK/PD Antibiotiques concentration-dépendants –Accroître Cmax/CMI ou AUC/CMI –Aminoglycosides, Fluoroquinolones –Dose journalière en 1 prise

57 AB – ITU Voie et rythme dadministration Voie orale car traitements à domicile –Les aminoglycosides ne sont pas absorbés par voie orale Rythme dadministrations –Dose journalière en une fois pour AB conc.-dpdt –Dose journalière fractionnée pour AB temps.-dpdt

58 AB – ITU Durée de lantibiothérapie Variable avec la localisation et les caractéristiques de lITU ABSENCE dessais cliniques validant des durées optimales –Durée corrélée positivement avec apparition de résistances ITU basse non compliquée –7-10 jours ITU haute et/ou compliquée –Prostatite, pyelonéphrite, urolithiase... –3 à 6 semaines Surveillance du traitement : urocultures –4-7 jours après début traitement : urines stériles ou echec –4-7 jours après arrêt traitement : guérison, rechute, ré-infection Durées revues à la baisse en médecine humaine

59 AB – ITU Thérapeutiques adjuvantes Augmenter la diurèse –Inefficace pour les biophases tissulaires –Dilution des urines Réduction de la concentration en AB Réduction du pouvoir antibactérien de lurine pH des urines –Pas dévidence de lintérêt de modifier le pH urinaire


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