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Fixation aux protéines et interactions médicamenteuses Alain Bousquet-Mélou ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Juin 2008.

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1 Fixation aux protéines et interactions médicamenteuses Alain Bousquet-Mélou ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Juin 2008

2 « Sur le plan pharmacologique, ce type dinterférence se traduit par laugmentation de la fraction libre plasmatique de lun ou des deux médicaments présents. Il en résulte une augmentation des intensités des effets observés par rapport à ceux escomptés. Les principales substances ionisées susceptibles dentrer en compétition au niveau des sites albuminiques sont indiquées sur le tableau Linteraction la plus classique est celle de la warfarine associée à la phénylbutazone (OReilly et Aggeler, 1970). Chez un sujet traité par lantivitamine K à dose efficace, ladministration de phénylbutazone provoque sa défixation partielle, majorant leffet anticoagulant. Aux concentrations thérapeutiques de ces deux substances, le pourcentage de forme libre plasmatique de warfarine passe de 10 à 30 p. cent … Il en résulte une augmentation importante des concentrations tissulaires de warfarine, celles-ci étant sensiblement trois fois plus élevées. Au niveau du foie où se trouvent les récepteurs de la warfarine, leffet anticoagulant est multiplié par trois, ce qui, compte tenu du mauvais coefficient chimiothérapeurique de cette substance, se traduit par un surdosage générateur dhémorragies. » FIXATION DES MEDICAMENTS SUR LES PROTEINES PLASMATIQUES par J.-P. Tillement In : PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Bases de la thérapeutique (Giroud, Mathé, Meyniel)

3 Distribution Action Elimination excretion, metabolism F Bmax Kd Alb. concentrations totales F compartiment vasculaire Importance de la forme libre dun principe actif Principe actif F : free concentration

4 Definition : La fraction libre : fu (unbound fraction)

5 Quels sont les facteurs déterminants de la fraction libre ?

6 C bound C free B max La concentration liée B max : - concentration maximale de sites - proportionnelle à la concentration de protéines de liaison K D : - concentration liant la moitié des site de liaison - inversement proportionnel à laffinité pour la protéine KDKD B max /2 La fraction libre : fu (unbound fraction)

7 Fixation linéaire : C free << K D La fraction libre : fu (unbound fraction)

8 Non-linéaire Linéaire Gamme des concentrations efficaces << K D, prot plasma Gamme des concentrations efficaces = ou >> K D, plasma prot Fixation linéaire versus non-linéaire

9 Effets de modifications de la concentration de protéines Conc protéine augmente B max augmente f u diminue f u augmente Conc protéine diminue B max diminue La fraction libre : fu (unbound fraction)

10 Effets dun déplacement par compétition déplacement par compét. K D augmente f u augmente La concentration libre requise pour occuper la moitié des sites de liaison est augmentée La fraction libre : fu (unbound fraction)

11 Importance clinique des phénomènes de compétition au niveau des proteines plasmatiques

12 A lorigine, une confusion dans la relation entre fu, C libre et C totale Le déplaceur augmente la fraction libre du déplacé VRAI Il est déduit que la concentration libre du déplacé augmente FAUX Pourquoi a-ton surestimé la pertinence clinique du déplacement dune liaison aux protéines ?

13 Relations entre f u, C free and C tot : la situation in vitro

14 fu, C free, C tot : situation in vitro Clibre = 3/V Ctotale = 6/V fu = 0.5 Clibre = 5/V Ctotale = 6/V fu = déplaceur principe actif V= volume

15 C tot C free Ajout déplaceur fu = 0.5 fu = 0.75 si fu alors C free Time C tot C free Ajout protéine fu = 0.25 si fu alors C free Time fu, C free, C tot : situation in vitro

16 Relations entre f u, C free and C tot : la situation in vivo

17 Les concentrations plasmatiques à léquilibre sont controlées par les vitesses dentrée et délimination Les concentrations totales sont contrôlées par la clairance fu, C free, C tot : situation in vivo

18 La clairance dépend-elle de fu ? Clairance : fu, C free, C tot : situation in vivo Médicaments à coefficient dextraction faible Médicaments à coefficient dextraction fort Clairance : capacités intrinsèques faibles la forme liée est protégée capacités intrinsèques puissantes la forme liée est « arrachée » clairance dépend de la fraction libre clairance ne dépend pas de la fraction libre

19 Clairance : fu, C free, C tot : situation in vivo Médicaments à coefficient dextraction faible Clairance : capacités intrinsèques faibles la forme liée est protégée clairance dépend de la fraction libre La très grande majorité des médicaments La clairance dépend-elle de fu ?

20 Controlée par B max, K D Controlée par Cl tot dépendante de fu fu, C free, C tot : situation in vivo Médicaments à coefficient dextraction faible inchangée

21 Perfusion Plasma Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire Elimination Concentration libre = 3/v Concentration totale = 6/v fu=0.5 fu, C free, C tot : situation in vivo : état initial K 10 x Clibre K 12 x Clibre K 21 x Clibre Equilibre Vitesse élimination = Taux de perfusion Clibre x constante = Taux de perfusion

22 Perfusion Plasma Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire déplaceur Concentration libre = 5/v Concentration totale = 6/v fu augmente fu, C free, C tot : situation in vivo: juste après administration du déplaceur

23 Perfusion Plasma Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire déplaceur K 12 xClibre K 21 x Clibre Elimination & distribution augmentent transitoirement fu, C free, C tot : situation in vivo : après administration du déplaceur Nouvelles molécules libres K 10 x Clibre

24 Perfusion Plasma Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire déplaceur Concentration libre = 3/v Concentration totale = 4/v fu fu, C free, C tot : situation in vivo : état final Equilibre Vitesse élimination = Taux de perfusion Clibre x constante = Taux de perfusion

25 coefficient dextraction faible Effet C tot C free Ajout compétiteur fu = 0.2 fu = 0.4 si fu alors C tot Time ? ! La très grande majorité des médicaments Pas dajustement pour modification de f u fu, C free, C tot : situation in vivo Ne pas compenser la baisse de Ctot : surdosage !

26 Interaction warfarine-clofibrate Ctot : - 20%Cfree ± inchangéefu : + 13%

27 Linteraction médicamenteuse est réelle Le déplacement de la warfarine est réel : fu augmente ! Laugmentation des concentrations libres est réelle ! Mais la warfarine a un coefficient dextraction faible le déplacement de la liaison en présence de PBZ augmente f u MAIS NEST PAS responsable de laugmentation des concentrations libres à léquilibre Le mécanisme responsable de linteraction : La PBZ inhibe de manière stereoselective le metabolisme de la s-warfarine : une action directe sur la clairance ! Exemple de linteraction warfarine-phénylbutazone (PBZ)

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29 Controlée par B max, K D Controlée par Cl tot indépendante de fu fu, C free, C tot : situation in vivo Médicaments à coefficient dextraction fort modifiée

30 Perfusion Plasma Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire déplaceur K 12 xClibre K 21 x Clibre fu vs Cfree: situation in vivo : après administration du déplaceur Nouvelles molécules libres K 10 x Ctotale Equilibre Vitesse élimination = Taux de perfusion Ctotale x constante = Taux de perfusion Concentration libre = 5/v Concentration totale = 6/v fu

31 Circulation extra-corporelle (CPB=cardiopulmonary bypass) Diminution des protéines plasmatiques Augmentation de la fraction libre Propofol : fort coefficient dextraction C totale inchangée C libre augmentée

32 La molécule a-telle un taux de liaison >90%? Oui La molécule a-telle un index thérapeutique étroit ? Oui La clairance de la molécule est-elle faible ou forte ? Forte Administration voie IV ? Interactions cliniquement significatives à envisager. A documenter Interaction cliniquement significative peu probable une augmentation transitoire de la concentration libre est-elle pertinente cliniquement ? non faible non Oui Rolan 1994, B.J.Clin Pharmacol. 37, 125 Arbre de décision pour déterminer limportance clinique des interactions potentielles par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques

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