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Fixation aux protéines et interactions médicamenteuses

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Présentation au sujet: "Fixation aux protéines et interactions médicamenteuses"— Transcription de la présentation:

1 Fixation aux protéines et interactions médicamenteuses
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Fixation aux protéines et interactions médicamenteuses Alain Bousquet-Mélou Juin 2008

2 FIXATION DES MEDICAMENTS SUR LES PROTEINES PLASMATIQUES
par J.-P. Tillement In : PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Bases de la thérapeutique (Giroud, Mathé, Meyniel) « Sur le plan pharmacologique, ce type d’interférence se traduit par l’augmentation de la fraction libre plasmatique de l’un ou des deux médicaments présents. Il en résulte une augmentation des intensités des effets observés par rapport à ceux escomptés. Les principales substances ionisées susceptibles d’entrer en compétition au niveau des sites albuminiques sont indiquées sur le tableau L’interaction la plus classique est celle de la warfarine associée à la phénylbutazone (O’Reilly et Aggeler, 1970). Chez un sujet traité par l’antivitamine K à dose efficace, l’administration de phénylbutazone provoque sa défixation partielle, majorant l’effet anticoagulant. Aux concentrations thérapeutiques de ces deux substances, le pourcentage de forme libre plasmatique de warfarine passe de 10 à 30 p. cent … Il en résulte une augmentation importante des concentrations tissulaires de warfarine, celles-ci étant sensiblement trois fois plus élevées. Au niveau du foie où se trouvent les récepteurs de la warfarine, l’effet anticoagulant est multiplié par trois, ce qui, compte tenu du mauvais coefficient chimiothérapeurique de cette substance, se traduit par un surdosage générateur d’hémorragies. »

3 Importance de la forme libre d’un principe actif
Distribution Principe actif compartiment vasculaire concentrations totales Bmax Kd F F Alb. Action Elimination excretion, metabolism F : free concentration

4 La fraction libre : fu (unbound fraction)
Definition:

5 Quels sont les facteurs déterminants de la fraction libre ?

6 La fraction libre : fu (unbound fraction)
Cbound La concentration liée Bmax KD Bmax/2 Cfree Bmax : - concentration maximale de sites - proportionnelle à la concentration de protéines de liaison KD : - concentration liant la moitié des site de liaison - inversement proportionnel à l’affinité pour la protéine

7 La fraction libre : fu (unbound fraction)
Fixation linéaire : Cfree << KD

8 Gamme des concentrations efficaces Gamme des concentrations efficaces
Fixation linéaire versus non-linéaire Non-linéaire Linéaire Gamme des concentrations efficaces = ou >> KD, plasma prot Gamme des concentrations efficaces << KD, prot plasma

9 Conc protéine augmente
La fraction libre : fu (unbound fraction) Effets de modifications de la concentration de protéines fu augmente Conc protéine diminue Bmax diminue Conc protéine augmente Bmax augmente fu diminue

10 déplacement par compét.
La fraction libre : fu (unbound fraction) Effets d’un déplacement par compétition La concentration libre requise pour occuper la moitié des sites de liaison est augmentée déplacement par compét. KD augmente fu augmente

11 Importance clinique des phénomènes de compétition au niveau des proteines plasmatiques

12 Pourquoi a-t’on surestimé la pertinence clinique du déplacement d’une liaison aux protéines ?
A l’origine, une confusion dans la relation entre fu, Clibre et Ctotale Le “déplaceur” augmente la fraction libre du “déplacé” VRAI Il est déduit que la concentration libre du “déplacé” augmente FAUX +++ C’est vraiment un des éléments majeurs de la présentation que nous souhaitons vous voir développer

13 Relations entre fu, Cfree and Ctot : la situation in vitro

14 fu, Cfree, Ctot : situation in vitro
4 4 1 2 1 2 5 5 3 3 6 6 Clibre = 3/V Ctotale = 6/V fu = 0.5 V= volume Clibre = 5/V  Ctotale = 6/V  fu =  principe actif “déplaceur”

15 fu, Cfree, Ctot : situation in vitro
si fu  alors Cfree si fu  alors Cfree  1.0 Ctot 1.0 Ctot Cfree 0.5 fu = 0.75 0.5 fu = 0.25 fu = 0.5 Cfree 0.2 0.2 Time Time Ajout déplaceur Ajout protéine

16 Relations entre fu, Cfree and Ctot : la situation in vivo

17 Les concentrations totales sont contrôlées par la clairance
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont controlées par les vitesses d’entrée et d’élimination Les concentrations totales sont contrôlées par la clairance

18 la forme liée est protégée la forme liée est « arrachée »
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo La clairance dépend-elle de fu ? Médicaments à coefficient d’extraction faible à coefficient d’extraction fort capacités intrinsèques faibles la forme liée est protégée capacités intrinsèques puissantes la forme liée est « arrachée » Clairance : clairance dépend de la fraction libre clairance ne dépend pas de la fraction libre Clairance :

19 la forme liée est protégée
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo La clairance dépend-elle de fu ? Médicaments à coefficient d’extraction faible La très grande majorité des médicaments capacités intrinsèques faibles la forme liée est protégée Clairance : clairance dépend de la fraction libre Clairance :

20 à coefficient d’extraction faible
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo Médicaments à coefficient d’extraction faible inchangée Controlée par Bmax, KD Controlée par Cltot dépendante de fu

21 fu, Cfree, Ctot : situation in vivo : état initial
Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire Plasma 4 1 K10 x Clibre K12 x Clibre K21 x Clibre 2 Perfusion 5 3 6 Elimination Concentration libre = 3/v Concentration totale = 6/v fu=0.5 Equilibre Vitesse élimination = Taux de perfusion Clibre x constante = Taux de perfusion

22 fu, Cfree, Ctot : situation in vivo: juste après administration du “déplaceur”
Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire déplaceur Plasma 1 4 2 Perfusion 5 3 6 Concentration libre = 5/v  Concentration totale = 6/v  fu augmente

23 Elimination & distribution augmentent transitoirement
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo : après administration du “déplaceur” déplaceur Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire Plasma 1 K12xClibre K21 x Clibre 4 2 Perfusion Nouvelles molécules libres 5 3 6 K10 x Clibre Elimination & distribution augmentent transitoirement

24 fu, Cfree, Ctot : situation in vivo : état final
déplaceur Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire Plasma 1 2 Perfusion 3 6 Concentration libre = 3/v  Concentration totale = 4/v  fu  Equilibre Vitesse élimination = Taux de perfusion Clibre x constante = Taux de perfusion

25 fu, Cfree, Ctot : situation in vivo
La très grande majorité des médicaments coefficient d’extraction faible Effet Ctot Cfree Ajout compétiteur 1.0 0.5 0.2 fu = 0.2 fu = 0.4 si fu  alors Ctot Time ? ! Pas d’ajustement pour modification de fu Ne pas compenser la baisse de Ctot : surdosage !

26 Interaction warfarine-clofibrate
Ctot : - 20% fu : + 13% Cfree ± inchangée

27 Exemple de l’interaction warfarine-phénylbutazone (PBZ)
L’interaction médicamenteuse est réelle Le déplacement de la warfarine est réel : fu augmente ! L’augmentation des concentrations libres est réelle ! Mais la warfarine a un coefficient d’extraction faible le déplacement de la liaison en présence de PBZ augmente fu MAIS N’EST PAS responsable de l’augmentation des concentrations libres à l’équilibre Le mécanisme responsable de l’interaction : La PBZ inhibe de manière stereoselective le metabolisme de la s-warfarine : une action directe sur la clairance !

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29 à coefficient d’extraction
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo Médicaments à coefficient d’extraction fort modifiée Controlée par Bmax, KD Controlée par Cltot indépendante de fu

30 fu vs Cfree: situation in vivo : après administration du “déplaceur”
Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire Plasma 1 K12xClibre K21 x Clibre 4 2 Perfusion Nouvelles molécules libres 5 3 6 K10 x Ctotale Concentration libre = 5/v  Concentration totale = 6/v  fu  Equilibre Vitesse élimination = Taux de perfusion Ctotale x constante = Taux de perfusion

31 Circulation extra-corporelle (CPB=cardiopulmonary bypass)
Diminution des protéines plasmatiques Augmentation de la fraction libre Propofol : fort coefficient d’extraction C totale inchangée C libre augmentée

32 non Oui non non Oui faible Forte Oui non Oui
Arbre de décision pour déterminer l’importance clinique des interactions potentielles par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques La molécule a-t’elle un taux de liaison >90%? Rolan 1994, B.J.Clin Pharmacol. 37, 125 non Interaction cliniquement significative peu probable Oui La molécule a-t’elle un index thérapeutique étroit ? non non Oui faible une augmentation transitoire de la concentration libre est-elle pertinente cliniquement ? La clairance de la molécule est-elle faible ou forte ? Si je suis cet algorithme, pour la céfovécine, je m’arrête à la question: index thérapeutique élevé : réponse NON Pouvez-vous validez? Pouvez-vous conclure cette partie en appliquant ces éléments à Convenia et en pratique: pas d’ajustement thérapeutique avec les autres molécules. Forte Oui non Administration voie IV ? Oui Interactions cliniquement significatives à envisager. A documenter

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