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Les nanotechnologies dans le domaine de la santé (Risques/Bénéfices Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé Département Toxicologie.

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1 Les nanotechnologies dans le domaine de la santé (Risques/Bénéfices Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé Département Toxicologie Dr D.MASSET

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3 2 Nano = plus petit + de nouvelles propriétés

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23 22 A Hybrot, the Rat-Brained Robot

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25 24 Une pr é occupation croissante de la communaut é internationale

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27 26 Risques toxicologiques inhérents aux nanobiotechnologies

28 27 + 2) Adsorption 3) Nucleation 1) comportement quantique particulier

29 28 Biocinétique

30 29 Biocinétique Les propriétés biocinétique des nanoparticules dépendent largement de la nature chimique de la surface, ou des modifications in vivo que peut subir la surface de ces nanoparticules Le phénomène de coagulation (agrégation des nanoparticules entre elles) est un facteur important de modification de la clairance (élimination) des nanoparticules dans un tissu cible. il sagit dun facteur susceptible dexacerber une éventuelle toxicité sur le tissu

31 30 Les effets pro-inflammatoires des nanoparticules

32 31 Optical micrograph of lung tissue from a rat exposed to single- wall carbon nanotubes (1 mg/kg) 1 week post exposure. Note the early development of lesions surrounding the instilled SWCNT (arrows) and the nonuniform, diffuse pattern of single-wall carbon nanotube particulate deposition in the lung (X 100). Low-magnification micrograph of lung tissue from a rat exposed to single-wall carbon nanotubes (1 mg/kg) at 1 month postinstillation. Note the diffuse pattern of granulomatous lesions (arrows). It was interesting to note that few lesions existed in some lobes while other lobes contain several granulomatous lesionsand this was likely due to the nonuniform deposition pattern following carbon nanotube instillation. Magnification X 20. Higher magnification optical micrograph of lung tissue from a rat exposed to single-wall carbon nanotubes (1 mg/kg) at 1 month postinstillation exposure. Note the discrete, multifocal mononuclear granuloma centered around the carbon nanotube material (arrows). Magnification X 400. D. B. Wahrheit et. al. Toxilogical Sciences 77, (2004)

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35 34 Biocapture et Adsorption De nombreuses molécules sont susceptibles de sadsorber sur les nanoparticules Cette adsorption peut être à lorigine de perturbations physiologiques Biomolécules (ex. protéines) Molécules synthétiques (ex. pesticides)

36 35 Interactions spécifiques avec des protéines Exemple: interaction Anticorps avec des C60 Jianpeng Ma autres exemples:Semi- conducteur fixation avec des peptides Fixation Metal-peptides

37 36 Induction du système immunitaire par des nanoparticules Dans lorganisme, les protéines sont les molécules préférentiellement adsorbées. En particulier les protéines extracellulaires Protéines changent de conformation durant ladsorption, et donc induire des changement de fonctionnalité. Complement Proteins Antibodies (IgG, IgM)

38 37 Complement Activation Clustered IgGs or 1 IgM Nucleophilic groups on surface Complement protein reactions via Classical Pathway Complement protein reactions via Alternative Pathway Generation of Anaphylactic Agents C3A & C5A Generation of Leukocyte Receptor C3BC5B Formation of Membrane Attack Complex (MAC) Tissue Damage

39 38

40 39

41 40 Allergies et Nanobiotechologies Eur J Echocardiography (2005) 6,

42 41 Aucun Document ne fait de recommandations précises

43 42 Les recommandations de lAfssaps

44 43 Les études pharmacocinétiques Lévolution de lAbsorption, de la Distribution, du Métabolisme et de lExcrétion (ADME) est un préalable obligatoire, sachant que les propriétés pharmacocinétiques des MNP peuvent être très différentes de celles des molécules conventionnelles. Elles doivent pouvoir être étudiées néanmoins de façon comparable (marquage radioactif, technique dimagerie scintigraphique, PET, etc.) Quatre facteurs paraissent déterminants : la voie dadministration, la taille et la structure de la nanoparticule, la nature des polymères denrobage, lespèce animale (les phénomènes dopsonisation varient beaucoup selon les espèces) On devra porter attention aux organes habituels (foie, reins, SNC, etc.) mais aussi à des organes plus spécifiques (poumons, ganglions lymphatiques, rate, etc.)

45 44 Les études de toxicité générale in vivo Les études in vivo de toxicité générale par administration unique (imagerie) ou réitérée demeurent pivotales à condition, notamment, dadapter les protocoles aux conditions dexposition humaine, de choisir une ou des espèces animales pertinentes, de rechercher des organes cibles parfois lointains (SNC) en raison de phénomènes de translocation, etc.

46 45 Les principaux organes-cibles auxquels on portera une attention particulière sont : Le foie et le système réticulo-endothélial –Captation – toxicité mitochondriale Le rein –risque de lithiase – lésions tubulaires Le SNC –risque de dégénérescence neuronale Les organes reproducteurs –atteinte de la fertilité par lésion des cellules souches

47 46 Le système cardio-vasculaire –formation dagrégats, modification de lagrégation plaquettaire et de la formation du thrombus Lappareil respiratoire –risque majeur de développement de réactions inflammatoires fibroses tumeurs La peau, lœil, le poumon, si des voies locales sont utilisées

48 47 Toxicité sur la Reproduction Lévaluation de la toxicité sur la reproduction est indispensable et ses méthodes détude paraissent adaptées aux MNP (fertilité)

49 48 Limmunotoxicité La structure et les propriétés des MNP suggèrent quils peuvent à la fois modifier la réponse adaptative spécifique à lantigène introduit et la réponse immunitaire innée non spécifique de lantigène. La reconnaissance des MNP par des récepteurs de type « scavenger » situés sur les macrophages et les polynucléaires neutrophiles peut induire la libération massive de cytokines à lorigine dune réponse inflammatoire pulmonaire, par inhalation. Par ailleurs, la petite taille des particules peut engendrer des propriétés adjuvantes conduisant à une exacerbation du type de réponse immunitaire à un antigène donné (réponse Th1 versus réponse Th2). Ce type de réponse peut conduire à des réactions dhypersensibilité ou dallergie. Lévaluation du potentiel immunotoxique des MNP est donc vivement recommandée. Le test du LLNA (local lymph node assay) chez la souris est le plus utilisé, mais de nouvelles approches doivent être développées.

50 49 La génotoxicité

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52 51 Le potentiel cancérogène : lévaluation du potentiel cancérogène des MNP est un débat ouvert : –Dune part en raison des dommages potentiels causés à lADN et des réactions inflammatoires quils induisent, et aussi de leur bioaccumulation, les MNP peuvent engendrer des processus tumoraux (poumons) –Dautre part les protocoles utilisés (2 ans, rongeurs) sont mal adaptés aux nanoparticules (métrologie, contrôle dexposition, etc.). Par ailleurs les utilisations actuelles des MNP (imagerie, vectorisation de médicaments anticancéreux) ne sy prêtent pas.

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54 53 CONCLUSION Lévaluation de la sécurité non clinique des MNP fait lobjet de réflexions intenses dans le monde entier. Pour des considérations scientifiques et pratiques (nécessité dêtre immédiatement opérationnel), les autorités réglementaires ont fait généralement le choix de ne pas sécarter prématurément des stratégies conventionnelles de lévaluation de la sécurité. Cest aussi ce qui a été retenu par lAfssaps pour répondre à la saisine de la DGS sur proposition du Groupe de Travail sur lInnovation non Clinique.


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