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LES RYTHMES BIOLOGIQUES

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1 LES RYTHMES BIOLOGIQUES
INTRODUCTION I- Propriétés et caractéristiques des rythmes 1°- Concept de structure temporelle des organismes et spectres des rythmes 2°- Définitions et méthodes d’analyse 3°- Organisation temporelle des processus métaboliques et physiologiques 4°- Périodicité des processus vitaux et Importance pratique 5°- Déterminisme de la périodicité 6°- Les mécanismes cellulaires de la rythmicité II- Localisation des horloges biologiques 1°- Chez les Invertébrés 2°- La glande pinéale des Vertébrés 3°- Le noyau supra-chiasmatique (NSC)

2 LES RYTHMES BIOLOGIQUES
INTRODUCTION Alternance veille sommeil Mouvements respiratoires et cardiaques Cycles de reproduction L’activité rythmique est une propriété fondamentale de la matière vivante Principe de l’homéostasie de l’organisme est-il contraire a cette activité rythmique des des processus vivants ?

3 1°- Concept de structure temporelle des organismes….
Pour connaître ou décrire un processus il faut répondre à 3 questions : Où ?  anatomie  histologie  cytologie Comment ?  physiologie  biologie  biophysicien Quand ?  chronobiologie

4 1°) Spectres des rythmes biologiques
Rythmes haute fréquence :   0,5 heure Rythmes moyenne fréquence : 0,5 h    2 jours rythmes circadiens : 20 h    28 h rythmes ultra(ra)diens : 0,5 h   < 20 h rythmes infra(ra)diens : 28 h    2,5 jours Alternance veille – sommeil; sensibilité aux médicaments; processus métaboliques ; température ; constituants du sang ; niveau respiratoire 17-hydroxy-corticostéroïde (17-OHCS) Rythmes basse fréquence :   2,5 jours

5 LES RYTHMES BIOLOGIQUES
INTRODUCTION I- Propriétés et caractéristiques des rythmes 1°- Concept de structure temporelle des organismes et spectres des rythmes 2°- Définitions et méthodes d’analyse 3°- Organisation temporelle des processus métaboliques et physiologiques 4°- Importance pratique 5°- Déterminisme de la périodicité 6°- Les mécanismes cellulaires de la rythmicité II- Localisation des horloges biologiques 1°- Chez les Invertébrés 2°- La glande pinéale des Vertébrés 3°- Le noyau supra-chiasmatique (NSC)

6 2°- Définitions et méthodes d’analyse
Nycthéméral  tout rythme de 24 h synchronisé jour/nuit Circadien  cycle d’activité et de repos proche de 24 h

7 Méthode du Cosinor F(t) = M + A cos (t + ) M : niveau moyen ajusté
A : amplitude t : le temps : la pulsation  : Acrophase  = 2/  avec  = 1/F = 2F

8 Période Acrophase  A amplitude Bathyphase 24 6 12 18 24h
Valeur crête Soit 2A Acrophase  A amplitude Mésor Moyenne ajustée Bathyphase 24 6 12 18 24h Période de repos de 23h à 7h

9 A Représentation en coordonnées polaires 23h 345° 18h 7h Vecteur A
345° 15° 30° 45° 60° 75° 18h 270° 90° 6h A 115° 7h 120° Vecteur A Direction =Acrophase Longueur = Amplitude 150° 180° 12h

10 A Temps (heures) Acrophase  Sang veineux total, nb lymphocytes / mm3
4000 3000 2000 période de sommeil A Acrophase  Bathyphase 4000 3000 2000

11 Débit expiratoire de pointe / min
640 620 600 580 560 540 520 500 24h 6h 12h 18h Repos Obscurité Activité lumière Acrophase Repos Obscurité Activité lumière Acrophase limite de confiance de C amplitude A A = 63,6 (28,8 à 98,4) L/min M = 560,2  4,2 L/min M niveau moyen ajusté Variation moyenne 496, ,8 L/min 7h 23h 7h 360° 90° 180° 270°

12 LES RYTHMES BIOLOGIQUES
INTRODUCTION I- Propriétés et caractéristiques des rythmes 1°- Concept de structure temporelle des organismes et spectres des rythmes 2°- Définitions et méthodes d’analyse 3°- Organisation temporelle des processus métaboliques et physiologiques 4°- Périodicité des processus vitaux et Importance pratique 5°- Déterminisme de la périodicité 6°- Les mécanismes cellulaires de la rythmicité II- Localisation des horloges biologiques 1°- Chez les Invertébrés 2°- La glande pinéale des Vertébrés 3°- Le noyau supra-chiasmatique (NSC)

13 3°- Organisation temporelle des processus métaboliques et physiologiques
Les rythmes biologiques relèvent d’une programmation dans le temps. Les pics (acrophase) et les creux (bathyphase) des diverses fonctions physiologiques, métaboliques, endocriniennes etc.. ont une position temporelle précise les unes par rapport aux autres. Exemple: le pic d’ACTH se situe avant celui du cortisol lequel précède celui des 17-OHCS urinaire qui se situe avant la phase d’activité maximale de l’organisme.

14 Structure temporelle des processus chez l’homme
ACTH plasmatique Cortisol plasmatique 17-OHCS urinaire Potassium urinaire Éosinophiles sanguins Force d’étreinte de la main Débit expiratoire maximal Catécholamines urinaires Aldostérone urinaire Activité rénine plasmatique Pression sanguine systolique Pression sanguine diastolique Rythme cardiaque Effet des agents vagolytiques Période d’activité Période de repos durée 24h

15 Nombreuses altérations possibles
3°- Organisation temporelle des processus métaboliques et physiologiques (suite) Nombreuses altérations possibles Altérations socio-écologiques Altérations socio-professionnelles Altérations pathologiques Altérations médicamenteuses. Étude par isolement en Laboratoire ou en conditions naturelles (Bunkers grottes)

16 Rythme circadien de l’excrétion urinaire des 17 OH CS et de la température
Acrophase Période d’isolement hors du temps 360° (24h) 270° (18h) 17-OH CS T° rectale 180° (12h) 90° (6h) 17 déc. 11 mars

17 LES RYTHMES BIOLOGIQUES
I- Propriétés et caractéristiques des rythmes 1°- Concept de structure temporelle des organismes et spectres des rythmes 2°- Définitions et méthodes d’analyse 3°- Organisation temporelle des processus métaboliques et physiologiques 4°- Périodicité des processus vitaux et Importance pratique 5°- Déterminisme de la périodicité 6°- Les mécanismes cellulaires de la rythmicité II- Localisation des horloges biologiques 1°- Chez les Invertébrés 2°- La glande pinéale des Vertébrés 3°- Le noyau supra-chiasmatique (NSC)

18 Périodicité des processus métaboliques
6 h 18 h Glycogène Albumine

19 Évaluation chronobiologique de la toxicité d’une substance
% de la moyenne de survie dans chaque lot de souris Susceptibilité à l’endotoxine d’Echerichia coli 180 165 Ouabaïne 140 moyenne 100 100 60 35 20 20h 8h 20h 16h 24h Lumière obscurité Lumière obscurité 6h 18h 6h 18h

20 Cinétique plasmatique de l’Indométacine (chronopharmacocinétique)
µg/ml d’indométacine Ingestion à 7h 6 4 Ingestion à 19h ou 23h 2 T0 1 2 4 6 8 heures après ingestion de 100mg

21 Périodicité des sécrétions hormonales
Système hypothalamo-hypophysaire-gonades : LHRH (gonadolibérine) contrôle FSH (folliculotropine) et LH (lutéotropine) hypophysaire agit sur les gonades selon une rythmicité mensuelle et circannuelle au niveau hypothalamus rythmicité ultradienne de 90 min. Système hypothalamo-hypophyso-thyroïdien : TRH (thyrolibérine) stimule 2 fois plus TSH (thyrostimuline) si injection à 23h au lieu de 11h Effet différentiel de la Noradréaline dans hypothalamus: Stimule l’appétit ou la satiété selon l’heure d’administration

22 hypothalamus hypophyse LHRH (gonadolibérine RH de l’H. lutéïnisante LH
TRH (thyréolibérine ou RH de TSH LHRH (gonadolibérine RH de l’H. lutéïnisante Voie sanguine Hormone lutéïnisante Stim. Cell. Intersticielles LH FSH Testicules (testostérone) Follicules ovariens (oestrogènes) Corps jaune (progestérone) Organes sexuels TSH (thyrotropine) Thyroïde hypophyse

23 LES RYTHMES BIOLOGIQUES
I- Propriétés et caractéristiques des rythmes 1°- Concept de structure temporelle des organismes et spectres des rythmes 2°- Définitions et méthodes d’analyse 3°- Organisation temporelle des processus métaboliques et physiologiques 4°- Périodicité des processus vitaux et Importance pratique 5°- Déterminisme de la périodicité 6°- Les mécanismes cellulaires de la rythmicité II- Localisation des horloges biologiques 1°- Chez les Invertébrés 2°- La glande pinéale des Vertébrés 3°- Le noyau supra-chiasmatique (NSC)

24 Déterminisme de la rythmicité
Rythme nycthéméral ; Rythme circadien ; Rythme saisonnier Nature endogène mais importance du rôle des synchroniseurs : -variations de la lumière: jour/nuit ou saison -variations thermiques -variations sonores -taux de salinité -disponibilité de la nourriture Les Biorythmes sont le produit de la sélection naturelle

25 Rythme circadien de l’excrétion urinaire des 17 OH CS et de la température
Acrophase Période d’isolement hors du temps 360° (24h) 270° (18h) 17-OH CS T° rectale 180° (12h) 90° (6h) 17 déc. 11 mars

26 LES RYTHMES BIOLOGIQUES
I- Propriétés et caractéristiques des rythmes 1°- Concept de structure temporelle des organismes et spectres des rythmes 2°- Définitions et méthodes d’analyse 3°- Organisation temporelle des processus métaboliques et physiologiques 4°- Importance pratique 5°- Déterminisme de la périodicité 6°- Les mécanismes cellulaires de la rythmicité II- Localisation des horloges biologiques 1°- Chez les Invertébrés 2°- La glande pinéale des Vertébrés 3°- Le noyau supra-chiasmatique (NSC)

27 6°- Les mécanismes cellulaires de la rythmicité
La rythmicité repose sur des mécanismes cellulaires impliquant la structure génétique des organismes Nombreuses preuves :  variation du volume nucléaire et ses constituants selon un rythme circadien.  traitement enzymatique pour induire des modifications des taux d’ARNm induit des modifications de l’amplitude des rythmes. Les caractéristiques des rythmes font partie du patrimoine héréditaire.

28 6°- Les mécanismes cellulaires de la rythmicité
L’expression d’un gène comporte 2 étapes : transcription (copie des brins d’ADN en ARNm) et traduction (synthèse d’une protéine). Pour qu’il y ait expression rythmique d’un gène, il faut que le produit protéique du gène soit capable d’inhiber la transcription de son propre gène

29 Des horloges moléculaires
ARNm Transcription Traduction Enhancer Box Gène Protéine Inhibition

30 6°- Les mécanismes cellulaires de la rythmicité
Au cours de la dernière décennie plusieurs gènes ont été détectés chez divers organismes (drosophile, souris) Chez la drosophile 5 gènes nécessaires aux boucles de régulations circadiennes ont été identifiés. -certains sont à activité rythmique : period (per), timeless (tim), clock (clk). -d’autres sont permanents : cycle (cyc), double time (dbt)

31 Drosophile 5 gènes impliqués dans l’horloge moléculaire Period (per)
Timeless (Tim) Clock (clk) Exprimés de façon rythmique Cycle (cyc) Double-time (dbt) clk ARNm per, tim 12 24 h

32 Cytoplasme Noyau PER Per PER TIM PER TIM TIM Tim

33 Drosophile E -Box Per Tim P Per Tim Per Tim TIM PER PER PER TIM PER
CLK CYC CACGTG CLK CYC Per Tim Tim Per Tim TIM DBT PER CLK CYC CLK CYC Per Tim P PER TIM PER TIM PER CYC Clock CLK

34 Boucles de régulation de la transcription des horloges circadiennes moléculaires
CLOCK & CYCLE PERIOD &TIMELESS Chez la Drosophile Facteurs Positifs + - + Gène(s) horloge(s) Transcription Traduction Facteurs négatifs Gènes contrôlés par horloge Activité rythmique Métabolisme Cycle hormonaux Comportement Locomotion CLOCK & BMAL1 Chez les Mammifères PER1 PER2 PER3

35 Mode d’action de la lumière
Chez la drosophile : rôle de photorécepteurs contenant de la rhodopsine Rôle de photorécepteurs cellulaires sensibles à la lumière bleue les cryptochromes qui peuvent se fixer directement sur TIM

36 Identification des gènes horloges chez la souris
1°) Existence de 3 gènes homologues de per (per1 - per2 et per3) exprimés dans le NSC de la souris ; ils possèdent une activité rythmique entraînée par la lumière (pic entre 6 et 9 h)  2°) Gènes cry1 à courte période et cry2 à longue période; les protéines résultantes PER et CRY transloquées dans le noyau inhibent la transcription  3°) Gène clock découvert d’abord chez la souris pas d’expression rythmique mutation chez les homozygotes = allongement de l’activité locomotrice  4°) Gènes BMal sans expression rythmique, produits combinés à CLOCK = activation des gènes per  5°) Hétérodimère CLOCK-BMAL active la transcription des 3 gènes per et des 2 gènes cry

37 Activité rythmique du NSC, neuropeptide, rythmicité de l’organisme
Possible action de la LU CRY Cry 1-2 + PER1 Per1 PER - PER Per2 - PER2 PER PER TIM TIM Per3 + PER3 autres Clock-BMal - Complexe CCG Clock Control Processes Phosphorilation et Dégradation Activité rythmique du NSC, neuropeptide, rythmicité de l’organisme

38 LES RYTHMES BIOLOGIQUES
I- Propriétés et caractéristiques des rythmes 1°- Concept de structure temporelle des organismes et spectres des rythmes 2°- Définitions et méthodes d’analyse 3°- Organisation temporelle des processus métaboliques et physiologiques 4°- Importance pratique 5°- Déterminisme de la périodicité 6°- Les mécanismes cellulaires de la rythmicité II- Localisation des horloges biologiques 1°- Chez les Invertébrés 2°- La glande pinéale des Vertébrés 3°- Le noyau supra-chiasmatique (NSC)

39 Localisation des horloges biologiques
Chez les organismes des structures fonctionnelles intervenant dans la rythmicité ont été isolées Chez les invertébrés :, processus neuroendocriniens impliquant le protocérébron ou le ganglion sous-oesophagien chez la blatte, le grillon, les pupes du ver à soie, -chez la drosophile le gène est exprimé dans le cerveau et les photorécepteurs, mais aussi ailleurs (oscillateurs secondaires), -chez l’aplysie (gastéropode marin) 2 organes sont impliqués dans le rythme circadien d’activité locomotrice de l’animal, le ganglion abdominal et l’œil.

40 . Aplysia californica (10 cm) ganglion abdominal manteau siphon
tentacules postérieurs . tête queue masse viscérale tentacules antérieurs pied oeil masse buccale ganglion buccal Aplysia californica (10 cm) nerf optique pénis ganglion pleural orifice génitale oesophage ganglion abdominal nerf branchial ganglion branchial branchies siphon ganglion génital anus anus intestin Ganglion Abdominal Vue Dorsale glandes digestives queue

41 Manteau Siphon Tentacules postérieurs Tête Queue Pied Oeil Masse viscérale Tentacules antérieurs

42 Orifice génital Branchies Siphon Anus Queue

43 Ganglion abdominal Masse buccale Ganglion buccal Pénis Nerf optique
Ganglion pleural Ganglion abdominal Oesophage Nerf branchial Ganglion branchial Ganglion génital anus intestin Glandes digestives

44 Ganglion Abdominal d’Aplysie
Vue dorsale Neurone R15 à l’origine de l’activité circadienne Ganglion Abdominal d’Aplysie

45 L’œil excisé d’aplysie
survit plusieurs jours en culture en produisant des bouffées de potentiels d’action dans le nerf optique dont la fréquence varie selon une périodicité circadienne. Implication de la distribution ionique et de la synthèse des macromolécules dans la genèse de cette activité

46 Activité dans le nerf optique de l’œil excisé d’Aplysie
B Niveau de variation du PM des Photorécepteurs P.M. des Photorécepteurs -55 +10 12 mV -65 N. Optique Enregistrement extracellulaire -10 Nombre de potentiels d’action par heure 13 120 HEURE LOCALE 16 80 40 20 23 12 18 24 6 12 Temps (heure) 11 Activité dans le nerf optique de l’œil excisé d’Aplysie 30 minutes

47 L’œil réduit d’aplysie
Origine de l’oscillation circadienne. Les photorécepteurs eux-mêmes ne sont pas impliqués. Cellules horloges = un groupe de cellules (Basal Retinal Neurons, BRN) à la base de la rétine.

48 A C B Nombre de potentiels d’action par 1/2 heure éclair lumineux
100 80 80 60 60 40 40 20 20 24 12 24 12 24 12 Temps (heure) B activité du nerf optique oeil intact activité du nerf optique oeil réduit oeil intact 10mV 1 sec rétine (300 Ph.) oeil réduit 50 à 70 cellules à la base de l’oeil nerf optique éclair lumineux Oeil réduit

49 L’œil d’aplysie : conclusions
rythme circadien fréquence des potentiels d’action est indépendant des photorécepteurs. Un pacemaker circadien est situé à la base de la rétine (BRN) qui présentent une fluctuation de leur PM (hyperpolarisation la nuit, dépolarisation le jour. Les photorécepteurs ne sont pas obligatoires pour enclencher les changements de phase provoqués par la lumière.

50 Boucle de régulation de l’oscillateur circadien chez l’Aplysie
ADN Transcription ARN Protéines Traduction Facteurs membranaires ? Facteurs cytoplasmiques ? gK [Ca2] Vm gCa2 Putative Oscillatory Proteins : (POP)

51 LES RYTHMES BIOLOGIQUES
I- Propriétés et caractéristiques des rythmes 1°- Concept de structure temporelle des organismes et spectres des rythmes 2°- Définitions et méthodes d’analyse 3°- Organisation temporelle des processus métaboliques et physiologiques 4°- Importance pratique 5°- Déterminisme de la périodicité 6°- Les mécanismes cellulaires de la rythmicité II- Localisation des horloges biologiques 1°- Chez les Invertébrés 2°- La glande pinéale des Vertébrés 3°- Le noyau supra-chiasmatique (NSC)

52

53 La glande pinéale La glande pinéale est une structure cérébrale sensible à la lumière. Selon les espèces le fonctionnement de la glande pinéale est régulée de façon différente.

54 La glande pinéale Photorécepteurs directement sensibles à la lumière chez les vertébrés inférieurs. La lumière  hyperpolarisation = réduction d’activité L’obscurité  dépolarisation = excitation avec libération d’un neurotransmetteur et action sur un neurone de 2ème ordre qui projette sur le cerveau Chez certaines espèces l’obscurité provoque en plus la synthèse et la libération de mélatonine

55 - - POISSONS AMPHIBIENS Lumière Lumière JOUR NUIT Nat
Hyperpolarisation Dépolarisation photorécepteurs modifiés Lumière glande pinéale OSC Nat MEL Lumière crâne toit optique - JOUR NUIT OSC hémisphère cérébral organe para-pinéal - Nat POISSONS AMPHIBIENS MEL Na Na MEL MEL capillaire

56 Chez les oiseaux et les reptiles
La glande pinéale Chez les oiseaux et les reptiles Les photorécepteurs sont profondément modifiés, mais sont toujours directement sensibles à la lumière. Ils se terminent seulement sur des capillaires sanguins. Ils reçoivent une innervation sympathique (voie rétino-hypothalamo-sympathique). Liaison de la NA avec des récepteurs alpha2-adrénergiques Ils libèrent la mélatonine la nuit

57 - - + - Projections rétino-hypothalamiques OISEAUX JOUR NUIT Lumière
glande pinéale crâne photorécepteur modifié JOUR NUIT - rétine OSC OSC ganglion cercical supérieur - hypothalamus N. suprachiasmatiques Projections rétino-hypothalamiques ? - + Nat Nat OISEAUX Mel Mel AMPC a 2 terminaison de fibre sympathique Na Mel Mel capillaire

58 La glande Pinéale des Mammifères
Les pinéalocytes ont perdu leur fonction photoréceptrice. Action de la lumière par la voie rétino-hypothalamique –sympathique. Mécanismes différents de celui des oiseaux, liaison de la noradrénaline avec des récepteurs ß adrénergiques

59 + + + Pinéalocyte RAT JOUR NUIT Lumière Nat MEL fibres sympathiques
glande pinéale NUIT Lumière + rétine hypothalamus N. suprachiasmatique ganglion cervical supérieur + Nat Projections rétino-hypothalamique Nat AMPC MEL MEL ATP + RAT b 1 Na a 1 terminaison de fibre sympathique MEL MEL capillaires

60 Pinéale et Mélatonine Production rythmique et circadienne d’hormones de la série des indol-amines : sérotonine et mélatonine Mélatonine synthétisée la nuit à partir de la sérotonine grâce à 2 enzymes : Arylalkylamine N-acétyltransférase = AANAT Hydroxy indol-O-méthyl transférase = HIOMT

61 (5-méthoxy-N-acétyl tryptamine)
CH2 NH 5 4 3 2 1 6 7 8 9 CH COOH NH2 TRYPTOPHANE 5-hydroxylation Tryptoph. hydroxylase NH 5-Hydroxytryptophane (5-HTP) CH2 CH COOH NH2 OH décarboxylation Tryptoph. décarboxylase 5-Hydroxytryptamine SEROTONINE (5-HT) OH NH (CH2) 2 NH2 L O Sérotonine 5HT Arylalkylamine N-acétyltransférase (AANAT) acétyl CoA CoA CH3 C O NAT NH N-acétyl-sérotonine (acétyl tryptamine) OH (CH2) 2 CH3 C O NA 5HT CH3 adénosyl homocystéine adénosyl méthionine Hydroxy indol-O-méthyl transférase (HIOMT) HIOMT Mélatonine X 10 MELATONINE (5-méthoxy-N-acétyl tryptamine) O NH C CH3-O (CH2) 2 CH3

62 Production de mélatonine par les pinéalocytes chez le poulet
La production de mélatonine est inhibée le jour par 2 voies: - action directe sur les pinéalocytes - action indirecte via la rétine et le NSC par la noradrénaline libérée par les terminaisons sympathiques agissant par des récepteurs adrénergiques alpha2 qui diminuent l’AMPc le jour  bas niveau de NAT qui augmentent l’AMPc la nuit  haut niveau de NAT

63 Production de mélatonine par les pinéalocytes chez le rat
La noradrénaline agit sur des récepteurs ß adrénergiques pour stimuler la production d’AMPc. L’AMPc active une protéine kinase qui phosphorile une protéine CREB (cAMP Response element Binding protéin) : un facteur de transcription activant l’expression des gènes per Contrôle négatif par un répresseur de transcription (inducible cAMP early repressor, ICER)

64 Production de mélatonine par les pinéalocytes
Sang HIOMT MELATONINE N-acétylsérotonine Synthèse Protéique NAT cAMP Dependant Protéin Kinase CREB Sérotonine 5HTP AMPc Terminaisons synaptiques Protéine G Adénylate cyclase Tryptophane ATP Récepteurs 1 adrénergiques Sang

65 + - Photorécepteurs Facteurs positifs CREB BMAL1/Clock gène AA-NAT
Obscurité dépolarisation Ca2+ cAMP Lumière hyperpolarisation Horloge circadienne Protéolyse Facteurs positifs BMAL1/Clock CREB + ICER - gène AA-NAT E.Box CRE ARNm AA-NAT AA-NAT activity Mélatonine Production rythmique

66 Récepteurs à la mélatonine
Dans le système nerveux central: hypothalamus et NSC, rétine, thalamus, cervelet, hippocampe hypophyse chez les vertébrés et l’humain Présence de récepteurs à la mélatonine dans d’autres tissus: système cardiovasculaire systèmes cellulaires assurant les réponses immunes et les réponses inflammatoires

67 Voies de signalisation intracellulaire activées par les récepteurs à la mélatonine (MT1 & MT2)
Activation de protéine Gi avec diminution de la formation AMPc Protéine Kinase A Phosphorilation pCREB Conséquences: Augmentation des conductances potassiques et du calcium intracellulaire Diminution de l’activité cellulaire Inhibition de la formation de cAMP et de cGMP Augmente les phosphoinositides Hydrolyse phosphoinositol biphosphate (PIP2) par PLC  formation DAG et Protéine Kinase C (PKC) IP3 action dur libération Ca2+ du réticulum endoplasmique Conséquences induit chgt de phase: Avance du pic circadien de décharge des neurones du NSC

68 rectification entrante =inhibition de l’activité
K+ K+ Mélatonine MT1 PLC BKCa Kir CCaVD Gi Adenylyl Cyclase ATP (Mg++) cAMP PIP2 DAG IP3 (+) CCaVD Canaux Ca ++ dépendant du voltage r.endoplasmique PKA Ca++ Kir Canaux K+ rectification entrante =inhibition de l’activité BKCa Canaux K+ activés par le Ca++  post-hyperpol. CREB P-CREB

69 Voies de signalisation intracellulaire activées par les récepteurs à la mélatonine (MT3)
Les récepteurs MT3 dans cerveau et tissus périphériques Mode d’action : stimule l’hydrolyse des phosphoinositol Nature des récepteurs membranaires impliqués pas encore clairement établi

70 LES RYTHMES BIOLOGIQUES
I- Propriétés et caractéristiques des rythmes 1°- Concept de structure temporelle des organismes et spectres des rythmes 2°- Définitions et méthodes d’analyse 3°- Organisation temporelle des processus métaboliques et physiologiques 4°- Importance pratique 5°- Déterminisme de la périodicité 6°- Les mécanismes cellulaires de la rythmicité II- Localisation des horloges biologiques 1°- Chez les Invertébrés 2°- La glande pinéale des Vertébrés 3°- Le noyau supra-chiasmatique (NSC) III- Rythmes circannuels

71 Le noyau suprachiasmatique (NSC)
A) Preuves de l’implication du NSC dans la rythmicité B) Localisation et caractéristiques histologiques C) Neurotransmetteurs et Neuromodulateurs impliqués D) Projections afférentes au NSC E) Les voies de sortie du NSC F) Mode de fonctionnement de l’oscillateur suprachiasmatique

72 Le noyau suprachiasmatique
Chez les mammifères, la pinéale n’est plus l’oscillateur circadien endogène L’oscillateur circadien est situé dans le noyau suprachiasmatique (NSC) Les neurones du NSC sont de véritables cellules « horloge » Des explants de NSC in vitro contiennent des neurones dont l’activité rythmique (fréquence des potentiels d’action) circadienne se maintient continuellement

73 Enregistrement de l’activité de potentiels d’action
d’un neurone du NSC en culture jours Nbre de PA

74 Le noyau suprachiasmatique
Noyaux pairs situés dans l’hypothalamus Subdivisés en aires caudale et ventrale l’aire caudale plus grande Région dorso-médiane (dmNSC) GABA + AVP (vasopressine) Région ventrolatérale GABA + VIP (vasoactive intestinal peptide) Niveau des ARNm codant pour la GAD fluctue selon un rythme circadien

75 Le noyau suprachiasmatique (NSC)
A) Preuves de l’implication du NSC dans la rythmicité B) Localisation et caractéristiques histologiques C) Neurotransmetteurs et Neuromodulateurs impliqués D) Projections afférentes au NSC E) Les voies de sortie du NSC F) Mode de fonctionnement de l’oscillateur suprachiasmatique

76 Innervation de la Glande Pinéale
chez les Mammifères oeil rétine voie rétinohypothalamique glande pinéale ganglion cervical supérieur optique chiasma n. suprachiasmatique formation réticulée hypothalamus latéral n. paraventriculaire

77 Afférences vers le NSC NSC oeil Nerf et tractus optiques
Hypothalamus Lat. septum BNST Paraventriculaire Th. N. Raphé oeil Dorsal IGL Ventral Nerf et tractus optiques Corps Genouillé lat. Glu Gaba NPY dmNSC NSC vINSC

78 Afférences au NSC 3 voies essentielles:
 voie rétino-hypothalamique (RHT), Glutamate + PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) projections venant de cellules ganglionnaires de la rétine contenant un pigment spécifique, mélanopsine)  du corps genouillé latéral (feuillet inter-géniculé,IGL) Autres projections : hypothalamus, Septum Latéral, Bed Nucleus Strie Latérale (BNSL) mais surtout des noyaux du raphé (sérotonine)

79 Lu Neurone suprachiasmatique Ca2+
NSC Neurone suprachiasmatique lumière Structures visuelles rétine Ca2+ Glutamate et PACAP sont libérés par la voie RHT activent l’entrée de Ca2 + et l’expression de per1 Kinase activation CREB phosphorilation CP C C Expression per1 B B B Cellules ganglionnaires à mélanopsine sensibles directement à la lumière Glu PACAP H Bi A Gg Lu

80 Les voies nerveuses de la rétine au NSC
Une petite population de cellules ganglionnaires (type III ou W cells) rétiniennes forme une voie de projection spécifique vers le NSC où elles libèrent glutamate et PACAP Réponse directe à la lumière Connectée aux cônes et bâtonnets par l’intermédiaire des cellules bipolaires et amacrines (certaines avec cryptochromes) Glutamate et PACAP  informations lumineuses vers les gènes per Activation expression per par pCREB

81 Projection des voies visuelle vers les neurones horloges du noyau Supra chiasmatique

82 Neurone du Noyau Supra Chiasmatique sous contrôle de la lumière
La lumière est capturée par les cellules ggres rétiniennes Les terminaisons nerveuses RHT libèrent le glutamate (AA excitateur, récepteurs NMDA et non NMDA) qui active selon le moment (jour ou nuit) une voie de signalisation calcique Celle-ci active la phosphorilation de la proteine CREB (cAMP response element-binding protein) pCREB est supposée activer l’expression de per1 et per2 PACAP (pituitary adenylate cyclase activationg peptide) et substance P modulent l’action du glutamate

83 Neurone du Noyau Supra Chiasmatique sous contrôle de la lumière (suite)
L’activation de la transcription par pCREB = interaction directe avec cAMP response element (CRE) situé sur la région promotrice de chaque gène Activation possible indépendamment de CLOCK (C) et BMAL1 (B) La voie de signalisation calcique intracellulaire comprend des Protéines Kinases Ca++ /Calmoduline-dépendantes (CaMK); MAP kinase, MAPK; PKA protéine kinase A; PKC, protéine kinase C; PKG, protéine kinase G

84 Neurone du Noyau Supra Chiasmatique sous contrôle de la lumière

85 Le noyau suprachiasmatique (NSC)
A) Preuves de l’implication du NSC dans la rythmicité B) Localisation et caractéristiques histologiques C) Neurotransmetteurs et Neuromodulateurs impliqués D) Projections afférentes au NSC E) Les voies de sortie du NSC F) Mode de fonctionnement de l’oscillateur suprachiasmatique

86 Efférences au NSC Projections principales vers le noyau paraventriculaire (NPV) et la zone sub-paraventriculaire (SPZ) origine de la voie descendante vers la corne intermédio-latérale spinale puis gg cervical sup. et pinéale Autres projections vers l’hypothalamus médian et dorso médian (DMH) et thalamus paraventriculaire (PVT)  Connexions commissurales entre les 2 NSC  Projections vers la région préoptique et le septum latéral = influence nombreuses fonctions

87 Efférences du NSC : NSC NPV SPZ IGL dmNSC vlNSC oeil PVT Septum lat.
Corps Genouillé lat. Dorsal IGL Ventral Nerf et tractus optiques NSC NPV SPZ Medial Hypothalamus PVT Septum lat. DMH Aire Préoptique

88 Afférences vers le NSC NSC Efférences du NSC : NSC dmNSC vINSC oeil
Hypothalamus Lat. septum BNST Paraventriculaire Th. N. Raphé oeil Dorsal IGL Ventral Nerf et tractus optiques Corps Genouillé lat. Glu Gaba NPY dmNSC NSC vINSC Efférences du NSC : oeil dmNSC vlNSC Corps Genouillé lat. Dorsal IGL Ventral Nerf et tractus optiques NSC NPV SPZ Med. Hypothalamus PVT Septum lat. DMH Aire Préoptique

89 Les voies de sortie du NSC
Activité induite dans le Noyau Supra Chiasmatique est transmise à de nombreuses structures réglant les diverses fonctions physiologiques. Le NSC module la libération de mélatonine par la pinéale qui chez les mammifères a perdu sa fonction rythmique. Le NSC utilise le signal mélatonine pour envoyer une information rythmique à toutes les structures cibles (SNC ou organes périphériques) susceptibles de la lire, c.e. possédant des récepteurs à mélatonine. En retour la mélatonine agit sur les neurones du NSC

90 Le noyau suprachiasmatique (NSC)
A) Preuves de l’implication du NSC dans la rythmicité B) Localisation et caractéristiques histologiques C) Neurotransmetteurs et Neuromodulateurs impliqués D) Projections afférentes au NSC E) Les voies de sortie du NSC F) Mode de fonctionnement de l’oscillateur suprachiasmatique

91 Le noyau supra chiasmatique et la coordination des rythmes circadiens
Chez les Mammifères le système temporel circadien est organisé selon un mode hiérarchisé Il y a des oscillateurs circadiens secondaires dans d’autres tissus avec des gènes identiques à ceux décrits dans le NSC Les oscillateurs hors NSC sont des oscillateurs « esclave » qui ne peuvent maintenir une rythmicité que peu de temps

92 Explant de noyau suprachiasmatique
Bioluminescence rythmique par gène exprimant luciférase dépendant de per1 (rat transgénique) jours Explant de noyau suprachiasmatique L’activité rythmique persiste des semaines

93 Le noyau suprachiasmatique
Il organise et synchronise l’activité de l’ensemble des oscillateurs « esclave » Ces derniers régulent à leur tour les rythmes locaux La glande pinéale est devenu un oscillateur « esclave » chez les Mammifères En retour la mélatonine contrôle l’activité des neurones du NSC

94 Explants de cellules hépatiques en culture
jours Milieu changé Bioluminescence rythmique par gène exprimant luciférase dépendant de per1 (rat transgénique) Explants de cellules hépatiques en culture L’activité rythmique s’atténue et disparaît Le changement de milieu = cellules toujours vivantes

95 LES RYTHMES BIOLOGIQUES
I- Propriétés et caractéristiques des rythmes 1°- Concept de structure temporelle des organismes et spectres des rythmes 2°- Définitions et méthodes d’analyse 3°- Organisation temporelle des processus métaboliques et physiologiques 4°- Importance pratique 5°- Déterminisme de la périodicité 6°- Les mécanismes cellulaires de la rythmicité II- Localisation des horloges biologiques 1°- Chez les Invertébrés 2°- La glande pinéale des Vertébrés 3°- Le noyau supra-chiasmatique (NSC) III- Rythmes circannuels

96 Rythme circannuel reproducteur
Cycle endogène annuel en libre cours = 320 à 340 jours recalé par la lumière solaire et le climat. Photo-gonado-stimulation à point de départ rétinien Coordination hypothalamique dans le noyau suprachiasmatique. Espèces de « jours longs » activation des gonades après le solstice d’hiver Espèces de « jours courts » activation des gonades après le solstice d’été ou l’équinoxe d’automne

97 Régulation de l’axe hypothalamo-hypohyso-gonades
Mélatonine : rôle majeur dans modulation des cycles de reproduction saisonniers Tissus cibles : hypothalamus et hypophyse Action sur GnRH (gonadolibérine)  gonadostimulines hypophysaires (FSH) et (LH) qui règlent l’activité des gonades Récepteurs à la mélatonine dans les gonades : action sur progestérone

98 Rythme circannuel reproducteur
Mélatonine adapte la fonction reproductrice à la longueur du jour Détection des variations journalières de la durée de lumière. La sécrétion nocturne de mélatonine en agissant sur récepteurs MT1supprime l’expression du gène per en inhibant la voie de cAMP

99 Mécanismes d’action de la mélatonine sur les rythmes saisonniers : 2 hypothèses
1°) Durée du signal mélatonine son augmentation ou sa diminution produit inhibition ou stimulation de la fonction reproductrice 2°) Nécessité de l’existence d’une coïncidence de la photopériode avec un rythme endogène de photosensibilité

100 Rythmes saisonniers : hypothèse de la coïncidence
Déclenchement de la réponse photopériodique quand la concentration en mélatonine coïncide avec la fenêtre de photosensibilité Cycle quotidien de photosensibilité mise en évidence par un protocole de créneaux de lumière de 4h (3h30 fixe et 30 min de lumière en position temporelle variable

101 Jours Longs Jours courts Photosensibilité activité sexuelle
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 activité sexuelle après un mois d’expérience G.1 G.2 G.3 G.4 G.5 photosensibilité G.6 G.7 G.8 G.9 G.10 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

102 Rythme circannuel Espèces de jours longs: augmentation de la durée du jour en coïncidence avec la phase de photosensibilité = réactivation des gonades. Espèces de jours courts: reprise d’activité sexuelle en fin d’été ou à l’automne quand la lumière qui est ici inhibitrice ne recouvre plus la phase quotidienne de photosensibilité

103 rétino-hypothalamique
épiphyse MEL { N.P.V. hypothalamus N.S.C. nerf optique rétine lumière obscurité hypophyse rétino-hypothalamique faisceau ganglion cervical supérieur REPRODUCTION moelle épinière Voies nerveuses et mécanismes neuroendocriniens impliqués dans la photorégulation de la fonction de reproduction

104 Rythme circannuel Espèces de jours longs Espèces de jours courts
ablation de la pinéale stimule la reproduction (simule un éclairement de longue durée) Injection de mélatonine = jours courts Effet antigonade de la pinéale et la mélatonine Espèces de jours courts Pinéalectomie inhibe la reproduction (simule jours longs) Injection de mélatonine a un effet gonado-stimulant Exemple chez la brebis : implants de mélatonine en jour long pour avancer la reproduction

105 lumière et autres facteurs environnementaux
NSC hypothalamus nerf optique oeil Lumière cellule neurosécrétrice hormones hypothalamiques antéhypophyse Rétro-contrôle hormones gonadotrophiques Gonades androgènes oestrogènes organes cibles


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