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PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse 1 Principes généraux de l'antibiothérapie P.L. TOUTAIN ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update 18.

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1 PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse 1 Principes généraux de l'antibiothérapie P.L. TOUTAIN ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update 18 août 2012 Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos diapositives ailleurs

2 Lantibiotique devient nécessaire pour contrôler une infection lorsque les mécanismes naturels de défense sont dépassés et notamment la capacité des phagocytes à éliminer les bactéries 2

3 La phagocytose par les granulocytes est un processus saturable qui peut être décrit par un modèle de Michaélis-Menten 3

4 Action des granulocytes sur Pseudomonas & S Aureus Dans un modèle murin, il a été montré que le contrôle de la croissance ou de la décroissance dun inoculum expérimental par les mécanismes de défense naturels (phagocytose par les granulocytes) dépendait de la taille initial de linoculum avec une décroissance (éradication spontanées) pour les inoculums 10 7 (Drusano AAC 2010 p 4368)

5 Impact of Granulocytes sur une charge bactérienne pulmonaire

6 La phagocytose est saturable avec un Km de lordre de 0.5x10 7 CFU/g Lantibiotique ne devient nécessaire que lorsque les charges bactériennes dépassent une valeur critique qui est liée à la saturabilité des mécanismes de clairance bactérienne

7 Charge bactérienne ches des bovins atteints de BP

8 Charge bactérienne dans un poumon de bovin (CFU/g) 8

9 Charge bactérienne dans un poumon de bovin One hundred ninety four steers, bulls, and heifers weighing kg were Quantification of the BRD pathogens per gram were determined for each positive site and then converted to total counts for each animal. Total colony forming units (CFU) of pathogens in the entire lung for cattle with identified pathogens ranged from 2x10 7 – 2x10 8 CFU for Pasteureulla multocida and 9x10 6 – 9x10 8 CFU for Mannheimmia haemolytica.

10 PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse 10 But dune antibiothérapie Pour un antibiotique bactériostatique: –Contrôler la taille de linoculum bactérien pour permettre léradication des pathogènes par les mécanismes naturels de défense –Cela nécessite des mécanismes de défenses opérationnels Pour un antibiotique bactéricide: – assurer léradication du germe pathogène –Les seuls à pouvoir être utilisés en cas dimmunosuppression

11 11 Principes généraux d'une thérapeutique Animal ( germes=récepteurs) Médicament Pharmacocinétique Pharmacodynamie

12 12 infection Défenses PK bactéricidie résistance PD AB germes résidus diffusion des résistances Principes généraux de l'antibiothérapie Environnement Aliments

13 13 Actions de l'antibiotique Germes cibles sensibilité AB PD sur lhôte macrolides : vidange gastrique Anti-inflammatoire Toxicité Systèmique Tolérance Locale Lésions point dinjection Mécanismes de défense Attachement Immunomodulation PNN (chimiotactisme, phagocytose, bactéricidie) PD Flores commensales TD, peau, …

14 14 1.Action de l'antibiotique sur le germe Notion de spectre (sélectivité PD de lantibiotique) –large / étroit Notion de sensibilité / résistance –antibiogramme Mode d'action –Bactéricidie / Bactériostase Action sur les populations de germes –Fréquence des mutations (accrue pour les quinolones) –Pression de sélection AB Germe

15 La sélectivité PD des antibiotiques vétérinaires: étroitesse du spectre Sélectivité PD Etroitesse du spectre PK Distribution à la seule biophase

16 Broad vs narrow spectrum antibiotherapy for empirical antibiotherapy in newborn Comparison in two units of narrow (Penicillin G and tobramycin) vs broad (amoxicillin with cefotaxime) for an empiric therapy ofsepticaemia, After 6 months of the study the units exchanged regimens. Rectal and respiratory cultures were taken on a weekly basis.

17 Broad vs. narrow spectrum antibiotherapy for empirical antibiotherapy Relative risk for colonisation with strains resistant (gram-negative) to the empirical therapy per 1000 patient days at risk was 18 times higher for the amoxicillin-cefotaxime regimen compared with the penicillin-tobramycin regimen (95% CI 5·6–58·0). Broad Narrow

18 La sélectivité PK des antibiotiques vétérinaires Sélectivité PD Etroitesse du spectre PK Distribution à la seule biophase

19 Tube digestif Sang Antibiotique voie orale SANTE ANIMALE Pathogène d'intérêt vétérinaire Antibiotique voie parentérale Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter, E coli) Flore commensale (gènes de résistance) Infection alimentaire Réservoir de gènes de résistance SANTE PUBLIQUE X?X? Antibiotiques en élevage : réduire limpact « digestif » des prescriptions Biodisponibilité 100% Sécrétion biliaire ou par efflux 0% Excrétion rénale 100% Inactivation locale

20 20 1.Action de l'antibiotique sur lanimal Effets latéraux Toxicité directe –adaptation posologique Aminoglycosides –restriction d'usage quinolones chez les jeunes Tolérance locale –Formulations à longue action –Certaines classes (macrolides, sulfamides..) Toxicité indirecte –superinfection –lyse bactérienne –choc septique Résidus AB

21 PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse 21 Tolérance locale des antibiotiques Voie Intramusculaire (3) - Tolérance locale

22 22 2.Influence du germe sur lanimal Germes AB PK PD Fièvre

23 PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse 23 2.Influence du germe sur lanimal Fièvre –Inappétence, somnolence administration orale –Fièvre influence la PK –Fièvre influence la PD –etc. Animal Germe

24 PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse Water intake Days Pijpers et al. J.Anim. Sci. 1991,69 : 2947 Challenge with Actinobacillus Pleuropneumonial Toxins Feed intake Influence of disease on PK of orally administered oxytétracyclin (1)

25 PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse OTC (µg/ml) Hours Influence of disease on PK of orally administered oxytetracyclin (50 mg/kg) Influence of disease on PK of orally administered oxytetracyclin (50 mg/kg) Before challenge After challenge

26 26 Lorian, p35 Un exemple deffet de lanimal sur laction de lantibiotique: influence du pH de la biophase sur laction des antibiotiques x x x x x pH Zone diameters (mm) Chlortétracycline Streptomycine

27 pH urinaire chez le porc (%) 27

28 28 3-Influence du germe sur lantibiotique: résistance Germes AB PD Destruction Effet inoculum

29 29 Effet inoculum –10 6 à 10 9 – –Inoculum large: 10 9 – Risques accrus démergence de résistance Maintien dune population tolérante (impossibilité déradication) – Necessité d'une intervention précoce – Dose differente pour les quinolones selon la taille de linoculum Destruction de l'antibiotique par les germes –Bêtalactamases (BLSE) 3-Influence du germe sur lantibiotique AB Germe

30 30 4.Influence de l'hôte sur lantibiotique PD Germes vitesse de bactéricidie AB PK

31 PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse 31 4.Influence de l'hôte sur la PK de l'antibiotique Détermine le schéma posologique Notion de barrière de diffusion –LCR / Prostate / Rétine Liaison aux protéines –Seule la forme libre est active

32 32 4.Influence de l'Hôte sur la PK et le PD de lantibiotique Pus –Une liaison au matériel purulent inactive les aminoglycosides et polymyxine pH –Macrolides inactifs en pH acide O 2 –Inaction des aminoglycosides en milieu anaérobie car leur pénétration dans les bactéries nécessite de lO 2 Hb –liaison des pénicillines et des tétracyclines à l'hémoglobine rend ces antibiotiques moins efficaces au niveau d'un hématome Hôte Germes Facteurs locaux modulant l'activité

33 33 4.Influence de l'Hôte sur laction de lantibiotique Immunité humorale, cellulaire Phagocytose Pb des méningites (opsonine = 0) Pb : endocardites (dégranulation des PNN) Hôte Germes Facteurs généraux modulant l'activité


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