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« Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à lenfant sans utilisation danalogue nucléosidique en pré-partum » PRIMEVA – ANRS 135 Etat davancement.

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1 « Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à lenfant sans utilisation danalogue nucléosidique en pré-partum » PRIMEVA – ANRS 135 Etat davancement de lessai Sandrine DELMAS Roland TUBIANA INSERM-INED U822 EPF Service dépidémiologie Hôpital de Bicêtre

2 PRIMEVA – ANRS 135 Rappel des critères dinclusion Bilan des ouvertures Avancement de lessai Bilan des prélèvements Amendement 1 Nouveaux consentements Procédure fragment de cordon AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822 Introduction

3 Critères dinclusion Femme enceinte infectée par le VIH-1, âge 18 ans Grossesse prise en charge dans un site EPF avant 24SA Pas dantécédent dIP (sauf grossesse antérieure) Pas dindication clinique à un traitement ARV Pas de symptôme clinique lié au VIH CD4 nadir 350 /mm 3 CV 200 copies/ml et < copies/ml au bilan pré- inclusion (20-24SA) CV max < copies/ml Consentement éclairé signé PRIMEVA – ANRS 135

4 Critères de non inclusion VIH-2 ou sous type non quantifiable par PCR standard Bilan de pré-inclusion non fait entre 20 et 24 SA Contre indication norvir, lopinavir, zidovudine, lamivudine Si traitée par IP: présence de mutations de résistance sur la protéase du VIH-1 (1 mutation parmi V32I et I47A, I50V V82A/F/S/T, I84V, L90 M, M46I/L, L76V ou > 3 mutations parmi L10 F/I/R/V, K20/M/R, L24I, L33F, F53L, I54M/L/T/V, L63P, A71L/V/T) Diabète non équilibré Risque de prématurité (grossesse gémellaire, MAP) Pathologie maternelle ou fœtale grave évolutive PRIMEVA – ANRS 135

5 Bilan des ouvertures 24 sites dinclusions ouverts/24 Première ouverture: 25 mai 2007 Pré-inclusion le 14 juin 2007 Dernière ouverture: Pitié-Salpêtrière (Service du Pr Herson) le 25 février Amendement 1 Sous-étude Pk: 14 sites ok pour participer 10 sites ne participent pas PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

6 Etat davancement 30 patientes randomisées: Bras « monothérapie »: 20 Bras « contrôle »: 10 7 patientes en attente 16 patientes arrivées à S8 13 naissances PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

7 PRIMEVA – ANRS 135 Patientes incluses /Patientes à inclure AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

8 Répartition des inclusions par centre PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U L.MourierPitié 060St AntoineCHG-Saint Denis BéclèreCochin Port Royal CHIC Créteil LariboisièrePitié 061CH Sud Francilien BicêtreLille Tourcoing nombre de patientes Répartition des inclusions dans 12 des 24 sites

9 PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

10 Etat davancement (visites effectuées) PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

11 Dérogations aux critères dinclusion Demandes acceptées n=8 Bilan de pré-inclusion effectuée avant 20 SAn=2 (-1j) Bilan de pré-inclusion effectuée entre 25 et 26 SAn=2 CD4 au nadir < 350 /mm 3 (sur 1 prélèvement)n=3 CV max >30000 copies/ml n=1 PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

12 Patientes pré-incluses/non incluses n=2 1 patiente naïve 22SA+1j CV max à copies/ml CD4<350 /mm 3 sur les 4 derniers prélèvements 1 patiente naïve 22SA+4j CV max à copies/ml CD4 nadir = 549 /mm 3 Pré-inclusion: CD4=398 /mm 3 et CV =13742 copies/ml Anomalie rénale fœtale PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

13 Patientes potentielles/non incluses n=12 Age<18 ansn=2 CD4 <350 /mm3 (sur plusieurs prélèvements)n=1 CV indétectable au bilan de pré-inclusionn=2 CV max > copies/ml n=1 Prise en charge tardive (28SA)n=2 Nombreuses mutations de résistance aux IPn=1 Patiente participant à un essai vaccinaln=1 Irrégularité dans le suivin=1 Refus du conjointn=1 PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

14 Inclusion à tort Patiente naïve- pré-inclusion à 23 SA Critères dinclusions validés CD4 nadir =673 /mm 3 CV max =36300 copies/ml Pré-inclusion: CD4=957 /mm 3 et CV =3014 copies/ml Dérogation autorisée et randomisation à 25 SA+5j Mais début des traitements ARV avant la randomisation à 23 SA+5j INCLUSION A TORT DE LA PATIENTE PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

15 Caractéristiques démographiques n=30 Age Médiane 29 ans [21-44] Origine PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

16 Caractéristiques cliniques (1)n=30 Transmission VIH Voie sexuelle: 80% Toxicomanie IV: 3% Inconnue: 17% Stade CDC Stade A : 97% Stade C : 3% (1: Primo infection tuberculeuse) Co-infection: VIH-VHB: 2 VIH-VHC: 1 PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

17 Caractéristiques cliniques (2) n=30 Sous-type VIH: PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

18 Caractéristiques cliniques (3)n=30 Terme (médiane) Pré-inclusion: 22 SA [ 19 SA+6j – 25 SA+5j] Randomisation: 24 SA + 6j[ 21 SA+5j – 26 SA+1j] Inclusion:25 SA + 6j [25 SA – 26 SA+6j] ATCD traitement ARV Patiente Naïve: 13 (44%) Patiente traité lors dune précédente grossesse Avec IP : 7 (23%) Sans IP : 10 (33%) PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

19 Caractéristiques biologiques n=30 Médianes (min-max) Pré-inclusionJ0 CD4481 [ ]472[ ] CD4 nadir439 [ ]31%[21-43] CV (copies/ml)3967[ ]2106[ ] CV max (copies/ml) 6887[ ] PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

20 Tolérance chez la mère (1) 1 arrêt des traitements essais: intolérance Diarrhées, vomissements, douleur abdominale Perte dappétit Vertige Co-infectée VIH-VHC Effet indésirable lié au traitement ARV Arrêt des traitements de lessai entre S2 et S4 Passage en monothérapie dAZT accouchement 37SA +6j PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

21 Tolérance chez la mère (2) 1 EIG biologique: cytolyse hépatique Gr3 à 30 SA (S4) ASAT Gr 3 (9N) et ALAT Gr 4 (>10N) Co-infecté VIH-VHB Non lié au traitement ARV Réactivation modérée probable de lHBV à linstauration du traitement ARV Hospitalisation de la patiente Retour à la normal à 34 SA (S8) Pas darrêt ni modification des traitements de lessai Accouchement à 38SA PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

22 Tolérance chez la mère (3) Chute (23 SA): hospitalisation pour surveillance fœtale Poursuite des traitements de lessai accouchement 40SA Dépression (pb sociaux, observ) 37SA+4j : Hospitalisation 3j Pas darrêt des traitements de lessai accouchement 39SA Surinfection bronchique (crise dasthme) 32 SA Hospitalisation 7j Pas darrêt des traitements de lessai Anomalie du rythme cardiaque fœtale Hospitalisation pour douleurs +contractions (utérus bi cicatriciel) Césarienne durgence à 37+6j PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822 5 EIGs cliniques : chez 4 patientes Tous non liés aux traitements de lessai

23 Biothèque de la mère PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822 J0S2S8AccouchementJ0-J3 ppS4pp Sang maternel26/3021/2314/1612/1310/139/9 Lavage vaginal25/30 14/16 Sang de cordon 12/13 Liquide gastrique 12/13 Fragment de cordon 3/13 Dosage pharmacologique 14/2311/15 1 NF 8/13 2 NF

24 Sous étude pharmacocinétique à S8 (1) 20 patientes Consentement signé Inscription au fichier national des personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale Indemnité compensatrice de 80 Hospitalisation de jour prévue à S8 6 prélèvements: H0, H1, H2, H4, H6 et H8 de la prise du traitement PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

25 Sous étude pharmacocinétique à S8 (2) 14 sites participent à cette sous-étude 7 Paris-RP 7 Province 4 patientes ont signées le consentement Pitié salpêtrière: 3 Saint Antoine: 1 1 patiente a effectuée les prélèvements H0 à H8 3 patientes suivi < S8 PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

26 Naissances (n=13) Terme accouchement (médiane): 39 SA [37 SA+2j – 41 SA+4j] Mode daccouchement Voie basse:5 Césarienne:8 utérus cicatriciel: 6 (1 en urgence) Terme>41Sa: 2 Sexe enfant Fille: 62% Garçon: 38% Poids de naissance (médiane) : 3230g [ ] PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

27 Avancement du suivi de lenfant (n=13) PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U J1-J7M1M3M6M12M18-24 nombre d'enfants

28 Avancement du suivi de lenfant (n=13) PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822 ARN VIH-1 plasmatique et/ou PCR ADN VIH J1-J7M1M3 Résultat négatif Résultat en attente

29 Sous-étude chez l'enfant PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822 Consentements sous-étude enfant: 11 accords 2 refus Bilan des examens: J1-J7M1M12M18-24 Sang de lenfant 8/11 - 1NF Frottis jugal 8/11 - 1NF Echographie cardiaque 8/9 - 1NF

30 Amendement 1 (Avis favorable CPP 23/01/2008) Modification des consentements de la mère et de lenfant Mise à jour des annexes et du calendrier des visites Modification de la procédure de fragment de cordon destiné à une évaluation de la morphologie mitochondrial par microscopie électronique Déclaration Nouveau centre: centre 61 Pitié (Pr Herson) changement dIP et de chef de service déménagement de la maternité de Rothschild Trousseau nouveau site de conservation des biothèques PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

31 Modifications des consentements Mise en conformité / analyses génétiques Consentement de la mère (étude générale) Consentement sous-étude enfant A utiliser pour les prochaines inclusions et prochaines naissances 1 Attestation pour les patientes déjà incluses 1 consentement pour les enfants ne participant pas à la sous-étude Consentements PRIMEVA – ANRS 135

32 Fragment de cordon ombilical (Paris-RP) Prélèvement (5 cm) Flacon à sec Conserver à +4°C Contacter transporteur Dans les 12h qui suivent laccouchement 3 sections 3-5mm Fixation dans le Formol Fixation dans le glutaraldehyde dilué (3.6%) Congélation Réalisation de coupes semi- fines PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822 Laboratoire danatomie pathologie Bicêtre Salle de naissance

33 Fragment de cordon ombilical (Province) Prélèvement Réaliser 3 sections Flacon à sec Conserver à +4°C Dans les 12h qui suivent laccouchement Fixation dans le Formol Fixation dans le glutaraldehyde dilué (3.6%) Rincer avec PBS Conserver à +4°C dans PBS PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822 Laboratoire responsable des biothèques Salle de naissance Laboratoire danatomie pathologie Bicêtre

34 PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/ EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822 Nous comptons sur votre motivation pour le bon déroulement de lessai Objectif dinclusion: N = 150 sur 2 ans Analyse du critère principal : CV<200 copies/ml à S8 Dès inclusion de 75 patientes / 50 monothérapie 30 patientes incluses à ce jour Conclusion


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