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Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Septembre 2009.

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1 Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Septembre 2009

2 La pharmacologie Pharmacologie (pharmacology) Vient du mot grec Pharmakon qui veut dire remède mais aussi poison. Discipline ayant pour objet létude des interactions entre les médicaments et les organismes vivants. Cette définition couvre un champ extrêmement large puisquelle comprend, en dehors de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamie, de la pharmacovigilance et de la pharmacodépendance, létude du médicament chez lanimal (pharmacologie expérimentale), ou chez lhomme (pharmacologie clinique). La pharmacologie moléculaire étudie les propriétés physico-chimique des médicaments et leur relation avec leur activité biologique. Létude de lutilisation des médicaments, de leur contexte et de ses conséquences pour la société est lobjet de la pharmacoépidémiologie, de la pharmacoéconomie et de la pharmacologie sociale (voir ces termes).

3 La pharmacologie Pharmacodynamie Action du médicament sur lorganisme Pharmacocinétique Action de lorganisme sur le médicament

4 Interactions Cibles pharmacologiques ABSORPTION PHARMACODYNAMIE Les étapes de la genèse dun effet ELIMINATIONDISTRIBUTION Réponse fonctionnelle PHARMACOCINETIQUE Concentrations Biophase Bactéries Insectes Parasites Concentrations Plasma Action cellulaire

5 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Aspects mécanistiques Mécanismes daction des médicaments Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions.... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables …

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7 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Aspects mécanistiques Mécanismes daction des médicaments Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables … Mécanismes du devenir des médicaments dans lorganisme Physiologie, biopharmacie ADME : mécanismes dabsorption digestive, de transport, de passage des membranes, débits sanguins, enzymes du métabolisme, mécanismes dexcrétion rénale, etc... Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …

8 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Quantification des effets des médicaments Relier lintensité dun effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (lexposition) associée à un effet Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée Aspects quantitatifs

9 Relations dose-exposition-effet Dose Réponse Boite noire Profil de concentration Dose Réponse PharmacocinétiquePharmacodynamie

10 Relations dose-exposition-effet Dose Réponse Boite noire Dose Réponse PharmacocinétiquePharmacodynamie Profil de concentration Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque

11 Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez lHomme variabilité pharmacodynamique

12 Pentobarbital, 25 mg/kg, IVChienChèvre Réflexe Temps (min) Palpébral Concentration (mg/L) Réveil Temps (min) Concentration (mg/L) Différences interspécifiques dorigine pharmacocinétique variabilité pharmacocinétique

13 Exposition

14 PHARMACODYNAMIE ExpositionEffets

15 Seuil Minimal PHARMACODYNAMIE ExpositionEffets

16 Seuil Minimal Seuil Maximal PHARMACODYNAMIE ExpositionEffets

17 FENETRE DINTERET PHARMACODYNAMIE ExpositionEffets

18 PHARMACODYNAMIEPHARMACOCINETIQUE Posologie 1 PosologieExpositionEffets FENETRE DINTERET

19 PARAMETRES DEXPOSITION Concentration moyenne Aire sous la courbe des concentrations = AUC

20 Notions 1 - Efficacité 1 - Intensité de l effet : effet maximum Paramètres PD Paramètres pharmacodynamiques 2 - Puissance 3 - Sélectivité/sécurité 2 - Concentration capable de produire un effet donné : 50% de leffet maximum 3 - Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques

21 Etapes 1 - Absorption 1 - Biodisponibilité Paramètres PK Paramètres pharmacocinétiques 2 - Distribution 3 - Métabolisme 4 - Excrétion/Elimination 2 - Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques 3,4 - Clairance 4 – Temps de demi-vie

22 Paramètres pharmacocinétiques click click

23 La relation qui lie pharmacocinétique et pharmacodynamie Clairance Biodisponibilité Dose =X Exposition cible Clairance Biodisponibilité Dose =X AUC

24 La relation qui lie pharmacocinétique et pharmacodynamie Clairance Biodisponibilité Dose par unité de temps =X Concentration cible Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacocinétiques

25 La modélisation en pharmacocinétique 25 Approche par les moments statistiques Modèles compartimentaux Modèles physiologiques Modèles pharmacocinétiques/ pharmacodynamiques Pharmacocinétique de population Les différentes approches

26 Les modèles compartimentaux Observations Temps Concentrations

27 Bases physiologiques des modèles compartimentaux 27 K 10 Central 1 poumon coeur rein foie Compartiment central K 12 K 21 Périphérique 2 Compartiment périphérique tissus organes tissus organes

28 28 Modèles mamillaires Circulations capillaires moins perméables muscle Circulations capillaires moins perméables muscle Circulation capillaires fenêtrés viscères splanchniques Circulation capillaires fenêtrés viscères splanchniques Sang Poumons Foie Reins Organisation anatomique Bases physiologiques des modèles compartimentaux

29 Modèles caténaires 123 PLASMA eau extracellulaire CELLULE eau intracellulaire Espaces hydriques Bases physiologiques des modèles compartimentaux 29

30 Les modèles physiologiques Injection bolus Injection site V IS C IS Fat V Fat C Fat Muscle V Muscle C Muscle Kidney V kidney C Kidney Liver V Liver C Liver Other tissues VotCot Blood (plasma) V Blood C Blood Q TOT Q IS C venous Q Fat C venous Q Muscle C venous Q Kidney C venous Q Liver C venous Q OT C venous Cl Kidney C blood (arterial) Craigmill 2003


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