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TOLERANCE DE LABACAVIR CHEZ LA FEMME ENCEINTE ET CHEZ LE NOUVEAU-NÉ EXPOSÉ IN UTERO AU SEIN DE LENQUÊTE PÉRINATALE FRANÇAISE EPF (ANRS CO 01/CO11) Josiane.

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1 TOLERANCE DE LABACAVIR CHEZ LA FEMME ENCEINTE ET CHEZ LE NOUVEAU-NÉ EXPOSÉ IN UTERO AU SEIN DE LENQUÊTE PÉRINATALE FRANÇAISE EPF (ANRS CO 01/CO11) Josiane Warszawski Laurent Mandelbrot Stéphane Blanche Jérome Le Chenadec Naima Bouallag Anais Perilhou

2 1°) Analyser dans lensemble des cohortes ANRS EPF CO1/CO11 -la fréquence dadministration de lAbacavir pendant la grossesse -les facteurs associés à cette administration. 2°) Comparer la tolérance clinique et biologique au sein dun sous-échantillon de patientes exposées et non exposées à lAbacavir, incluses dans les maternités participant à la cohorte ANRS-EPF/CO1 -pendant la grossesse -à lissue de grossesse -chez les nouveau-nés non infectés par le VIH OBJECTIFS

3 Cohorte EPF

4 ENQUETE PERINATALE FRANCAISE ANRS EPF CO1/CO11 ( ) N = grossesses / N= enfants Abacavir Groupe exposé N =610 PPN-monoAZT Groupe contrôle apparié sur site, période, terme et traitement maternel N = 322 ANRS EPF CO1 Etude exposés / non exposés à lAbacavir en prophylaxie postnatale N= Non abacavir Groupe contrôle apparié sur site, période, terme de début de traitement N =1197 EPF / CO1 N = 8807 / 9034 CO11 N = 1366 / 1404 ANRS EPF CO1/CO11 ( ) avec données sur le traitement disponibles N = grossesses / N=10412 enfants Dont traitées par abacavir N = 991 /1014 Dont traitées par abacavir N = 169 / 175

5 Année naissance EPF/CO1** C011*** Total Nn NnNn % ,6% ,1% ,5% ,2% ,9% ,2% ,3% ,6% ,2% ,6% ,8% Total ,4% Evolution de ladministration dAbacavir pendant la grossesse

6 Abacavir N%(n)p Année d'accouchement 00-05(5497)7,4(408)< (4677)16,1(752) Origine géographique France métropolitaine(1836)13,9(255)<0.01 Afrique sub-saharienne(6955)11,0(766) Autre125810,2128 Parité Multipare(6653)12,4(828)<0.01 Primipare(3470)9,4(327) Première consultation en maternité [0 - 13](4007)14,2(567)<0.01 [ ](3934)9,6(379) [28 - [(969)6,7(65) VIH connu avant la grossesse Non(2428)1,5(36)<0.01 Oui(7645)14,6(1114) Terme si découvert pendant la grossesse < 28 S(1758)1,3(22)0.34 >= 28 S(319)0,6(2) Facteurs associés avec ladministration dAbacavir (1)

7 Abacavir N%(n)p Sous traitement au moment de la conception Non(5742)3,4(197)<0.01 Oui(3897)24(935) Terme à l'initiation des ARV Avant conception(3843)24,1(928)<0.01 <19(1498)7,4(111) [20-28[(2254)2,5(57) > 28(1990)1,5(29) Premier traitement reçu pendant la grossesse 1 NRTI(964)0,9(9)< NRTI(1012)2,2(22) 3 NRTI(501)75,8(380) IP +/- NRTI(5969)10(595) NNRTI +/- NRTI(1250)10(125) IP+NNRTI +/- NRTI(98)16,3(16) Autres * +/- IP, NNRTI, NRTI(43)20,9(9) Dernier traitement reçu pendant la grossesse 1 NRTI(877)0,5(4)< NRTI(981)3,5(34) 3 NRTI(282)67,7(191) IP +/- NRTI(6589)12,0(793) NNRTI +/- NRTI(901)9,7(87) IP+NNRTI +/- NRTI(115)23,5(27) Autres * +/- IP, NNRTI, NRTI(95)22,1(21) Facteurs associés avec ladministration dabacavir (2)

8 Abacavir N%(n)p Dernière mesure de CD4 [ [(713)12,6(90)<0.01 [ [(1764)13,2(232) [ [(2287)12,7(291) [500 - [(3645)9,8(357) Dernière mesure de charge virale [ [(7888)12,7(1000)<0.01 [ [(1158)5,5(64) [ [(449)6,2(28) Terme à l'accouchement < 32(355)12,7(45) (1195)10,5(125) >= 37(8554)11,5(982) Mode d'accouchement Voie basse(3705)12,1(450)0.29 Césarienne en urgence(1984)11,3(224) Césarienne programmée(3635)11(400) Perfusion de zidovudine en per partum non(457)10,7(49)0,77 oui(9392)11,5(1079) Nevirapine monodose en per partum non(9700)11,3(1097)0.86 oui(92)12,0(11) [28 - [(969)6,7(65) Facteurs associés avec ladministration dabacavir (3)

9 Non exposés Exposés % % % de séquences modifiées avant lissue30,144,8 La séquence modifiée contient : de labacavir arrêté43.6 de labacavir poursuivi32.4 pas dabacavir % dabacavir à lissue077.2 Durée totale dART en semaines Médiane (IQR)16 (9-36) 38 (30-39) <0.001 Modifications, interruption de séquences

10 Non exposés à labacavir Exposés à labacavir %(n) % p Taux de transmission Infecté0.96(83)0.26(3)0.04 Non infecté92.6(8010)93.3(1059) Encore indéterminé6.4(555)6.4(73) Transmission mère-enfant selon lexposition in utero à labacavir (4)

11 Non exposéesExposées %(n) % p Année de naissance ,9(346)28,2(172)0, ,6(438)36,9(225) ,5(413)34,9(213) Age maternel [ - 24]4,0(48)4,8(29)<0,01 [25-34]55,4(663)46,8(284) [35 - [40,6(486)48,4(294) Origine géographique France métropolitaine15,2(182)15,6(94)0.70 Afrique sub-saharienne75,6(903)74,1(447) Autre9,1(109)10,3(62) Parité Multipare74,0(886)74,8(454)0.72 Primipare26,0(311)25,2(153) Première consultation mater [0 - 13]54,5(634)57,3(337)0.51 [ ]39,5(460)36,7(216) [28 - [6,0(70)6,0(35) Terme au premier ARV [0 - 3]81,9(980)85,5(519)0,35 [4 - 12]5,8(69)4,6(28) [ ]10,6(127)8,2(50) [28 - [1,7(20)1,6(10) Type premier traitement MONO0,3(3)0,3(2)<0,01 BI2,2(26)0,8(5) TRI1,3(16)24,7(150) z IP68,3(817)61,1(371) NNRTI25,9(310)10,4(63) IP+NNRTI1,3(16)1,6(10) Autres0,8(9)1(6) Dernière mesure CD4 [ [6,5(78)7(42)0.28 [ [21,2(252)23,8(143) [ [29,1(346)30,7(185) [500 - [43,2(515)38,5(232) Dernière mesure CV [ [97,5(1161)95,0(570)0.011 [ [2,0(24)3,3(20) [ [0,5(6)1,7(10) Comparaison exposées-non exposées (1) Prise en charge de la grossesse/VIH

12 Abacavir et interruptions thérapeutiques Sous-échantillon appariéNon exposés Exposés % % Séquences modifiées avant lissueN= 533N=380 abacavir arrêté29.7 abacavir non arrêté42.4 ne contenant pas dabacavir Dernière séquence à lissueN=1191N=609 abacavir81.4 pas dabacavir Durée totale dART en semaines Médiane (IQR)33 (32-39) 34 (35--39) 0,02 Durée totale dabacavor en semaines Médiane (IQR) )

13 Traitements associés Selon le type de séquence Séquence modifiée avant lissue contenant : aba arrêté aba poursuivi pas d'aba N=348N=259N=3526 % de motifs : %% NRTI (hors abacavir) IP NNRTI Autres Séquence à lissue contenant : abaPas daba N=496N=1304 % de motifs : % NRTI (hors abacavir) IP NNRTI Autres1.80.9

14 contenant : abacavir arrêté abacavir non arrêté pas d'abacavir N=348N=259N=3526 % de motifs : %%p Protocole <0.01 Fenêtre thérapeutique <0.01 Contre-indiqué/déconseillé pdt G <0.01 Problème d'observance <0.01 Problème d'efficacité <0.01 Problème de toxicité <0.01 Interruptions thérapeutiques pendant la grossesse : motifs Selon le type de séquence arrêtée avant lissue ALLERGIE ABACAVIR ANEMIE ASTHENIE CYTOLYSE HEPATIQUE>10 CYTOPATHIE MITOCHONDRALE DOULEURS ABDOMINALES, TOXICITE MITOCHONDRIALE VOMISSEMENT ET ANEMIE VOMISSEMENTS +CYTOLYSE Sous-échantillon N=113N=161N=639 % de motifs : %%p Protocole 2.700<0,01 Fenêtre thérapeutique 3,51,20,3<0,01 Contre-indiqué/déconseillé pdt G 48,729,542,6<0.01 Problème d'observance 6,210,66,40,17 Problème d'efficacité 14,224,216,20,03 Problème de toxicité 6,211,817,2<0.01

15 tests recherchésnon trouvésnon faitsfaits positiffaits négatif Total Recherche des tests HLA

16 Non exposéesExposées abacavir NMed IQR NMed IQR p Leucocytes Trimestre ( ) ( ) 0,20 Trimestre ( ) ( ) 0,29 Trimestre ( ) ( ) 0,15 Accouchement ( ) ( ) 0,06 Neutrophiles Trimestre ( ) ( ) 0,03 Trimestre ( ) ( ) 0,25 Trimestre ( ) ( ) 0,05 Accouchement ( ) ( ) 0,02 Lymphocytes Trimestre ( ) ( ) 0,52 Trimestre ( ) ( ) 0,37 Trimestre ( ) ( ) 0,77 Accouchement ( ) ( ) 0,17 Hémoglobine Trimestre ,6 ( ) 30811,8 ( ) 0,34 Trimestre ,0 ( ) 26211,0 ( ) 0,81 Trimestre ,1 ( ) 51811,1 ( ) 0,69 Accouchement110110,9 ( ) 56910,8 ( ) 0,26 VGM Trimestre ( ) ( ) 0,64 Trimestre ( ) ( ) 0,02 Trimestre ( ) ( ) 0,07 Plaquettes Trimestre ( ) ( ) 0,90 Trimestre ( ) ( ) 0,04 Trimestre ( ) ( ) 0,58 Accouchement ( ) ( ) 0,67 Comparaison exposées-non exposées (2) Paramètres hématologiques en cours de grossesse

17 Non exposéesExposées %(n) % p Mode d'accouchement V. B.47,3(551)44,4(263)0.037 C. URG.22,7(265)19,7(117) C. PROG.30,0(350)35,9(213) Terme à l'accouchement < 325,4(65)4,1(25) ,7(152)10,2(62) >= 3781,9(980)85,7(520) Perfusion Zidovudine Per partum Non2,8(32)2,4(14)0.60 Oui97,2(1112) 97,6(574) Issue de grossesse Mort-né1,5(19)1,0(6)0,7 naissante vivante97,3(1194)97,9(608) ITG0,8(10)1,0(6) Fausses-couches0,3(4)0,2(1) SEXE Garçons50,1(596)48,4(295)0,5 Filles49,9(594)51,6(314) SOUFFRANCE FOETALE aigue Non92,7(1086)94,7(567)0,12 Oui7,3(85)5,3(32) APGAR 1 M [0 - 3]3,8(45)3,8(23)0,92 [4 - 7]7,3(86)6,8(41) [8 - 10]88,9(1044)89,4(538) APGAR 5 M [0 - 3]0,6(7)1,0(6)0,55 [4 - 7]3,3(39)2,8(17) [8 - 10]96,1(1127)96,2(581) Comparaison exposées-non exposées (3) Issue de grossesse

18 Non exposéesExposées NMedIQR NMedIQRp Poids naissance11713,0( )6083,0( )0,96 6 mois9117,8( )4817,7( )0,34 12 mois8439,9( )4389,9( )0,33 18 mois39212,1( ) 23312,3( )0,2 Taille naissance114748( )59548( )0,84 6 mois89067( )46867( )0,53 12 mois81975( )43175( )0,78 18 mois38486( ) 22385( )0,26 PC naissance113734( )59134( )0,69 6 mois88544( )45544( )0,79 12 mois79846( )41047( )0,19 18 mois35148( ) 20649( )0,04 Comparaison exposées-non exposées (4) Paramètres anthropométriques des nourrissons au cours des 18 premiers mois

19 Non exposéesExposées N Med IQR N Med IQRp Leucocytes naissance ( ) ( )0,95 1 mois ( ) ( )0,36 3 mois ( ) ( )0,96 6 mois ( ) ( )0,65 12 mois ( ) ( )0,57 Neutrophiles naissance ( ) ( )0,25 1 mois ( ) ( )0,53 3 mois ( ) ( )0,04 6 mois ( ) ( )0,81 12 mois ( ) ( )0,47 Lymphocytes naissance ( ) ( )0,46 1 mois ( ) ( )0,31 3 mois ( ) ( )0,24 6 mois ( ) ( )0,76 12 mois ( ) ( )0,67 Hémoglobine naissance ,6 ( )545 15,9 ( )0,17 1 mois913 10,2 ( )469 10,4 ( )0,19 3 mois968 11,1 ( )494 11,1 ( )0,19 6 mois840 11,7 ( )452 11,6 ( )0,32 12 mois699 11,8 ( ) ,8 ( )0,32 VGM 3 mois ( ) ( )0,05 6 mois ( ) ( )0,11 12 mois ( ) ( )0,41 Plaquettes naissance ( ) ( )0,87 1 mois ( ) ( )0,89 3 mois ( ) ( )0,16 6 mois ( ) ( )0,64 12 mois ( ) ( )0,38 Comparaison exposées-non exposées (4) Paramètres hématologiques des nourrissons au cours des 18 premiers mois

20 NON EXPOSESEXPOSES NI-IIIII-IVNI-IIIII-IV %%%p SGOT naissance 99,70,20,199,50,40, mois 99,700, mois 99,900, mois 99,80, mois 99,700,399,700,30.97 Neutrophiles naissance 93,35,21,593,442, mois 78,517,83,775,721,92, mois 7818,53,681,115,63, mois 8413,82,385,511,72, mois 90,68,50,987,99,82, Hémoglobine naissance 85,213,90,891,48,40, mois 41,755,52,842,254,83, mois 57,939,1357,141,51, mois 79,319,51,279,320,50, mois 84,214,90,983,715,60,80.91 Plaquettes naissance 97,12,70,297,52, mois 99,40,50,199,80, mois 99,50,5099,20,60, mois 99,900,199,60, mois 99,60,30,199,70, Comparaison exposées-non exposées (4) Paramètres hématologiques des nourrissons au cours des 18 premiers mois En grades

21 Comparaison exposées-non exposées (4) Paramètres biochimiques des nourrissons au cours des 18 premiers mois Non exposésExposés N Med IQRN Med IQR p SGOT naissance ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) 0.77 SGPT naissance ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) 0.43 Lipase naissance ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) Créatinine naissance ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) 0.58 Amylase naissance (8 - 19) (8 - 22) mois (6 - 13) (6 - 14) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) 0.85 Lactate 1 mois 784 2,5 ( )400 2,4 ( ) mois 633 2,5 ( )301 2,5 ( ) mois 763 1,9 ( )385 1,9 ( ) mois 313 1,9 ( )158 1,9 ( ) 0.37 CPK naissance ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) 0.92 LDH naissance ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) mois ( ) ( ) 0.73

22 termeannéeType âge au décès détail exposée 30 SA 2 J 2005Malf cong15j défaillance multiviscérale (cardiopathie hypertrophique) non exposée 30 SA 4 J 2006Perinatal2 mois syndrome apnéique puis SDRA avec hypoxie réfractaire à l'oxygène d'étiologie indéterminée,sd de poumon blanc) non exposée 26 SA 6 J 2007 Perinatal+c ircul 5j hypotonie axiale et périphérique,détresse resp,bradycardie profonde de désaturation, non exposée 27 SA 5 J 2010Perinatal12j hémorragie pulmonaire à J2, hospitalisé en réa neonat. Comparaison exposées-non exposées (5) Mortalité infantile parmi les naissances vivantes (non infectées)

23 Non exposéesExposées %(n) % p Hospitalisation oui15.8(197)17.6(113)0.29 non84.3(1054)82.4(538) Comparaison exposées-non exposées (6) Hospitalisation au cours des deux premières années de vie (non infectées)

24 Malformations congénitales Codage EUROCAT Codage MACDP Non exposésExposés % (n) p Toutes malformations3.7 (45)4.2 (26)0.6 Maformations neurologiques0.6 (7)0.2 (1)0.3 Malformations cardiaques1.3 (16)1.3 (8)0.9 Malformations digestives00 Malformations rénales0.3 (3)0.3 (2)1.0 Membres et systèmes musculo-squelettique0.9 (11)1.1 (7)0.7 Maformations de la face0.3 (3)0.5 (3)0.4 Malformations génitales0.2 (2)0.7 (4)0.2 Anomalies chromosomiques0.1 (1)01 Maformations respiratoires00

25 2005HERNIE INGUINALE/MICROCEPHALIE Q DOIGT SURNUMERAIRE Q HYPOSPADIAS Q VALVES DE L URETRE POSTERIEUR Q MICRO CIV Q CIV Q KYSTE OVAIRE GAUCHE Q CIV Q MEGALOCORNEE PROBABLE Q PIED BOT. ARTHROGRYPOSE BRAS GAUCHE. 2007KYSTE DE L OVAIRE DROIT Q EXOPHTALMIE Q FUITE MITRALE MINIME A 1 MOIS Q HYDRONEPHROSE Q POLYDACTYLIE MAIN GAUCHE Q HEXADACTYLIE BILATERALE POST AXIALE Q CIA TYPE OSTIEUM SECUNDUM Q DOIGTS SURNUMERAIRE Q PRESENCE D UN POINT BLANC AU CENTRE DE LA PUPILLE Q PIEDS TALUS / HEXADACTYLIE Q HYPOSPADIAS Q CANAL ARTERIEL PERMEABLE A 1 MOIS Q CIV MEMBRANEUSE EXPLOREE PAR ECHO Q CIV Q EBAUCHE D UN DOIGT SURNUMERAIRE Q DOIGT SURNUMERAIRE Q6902 Verbatim des malformations congénitales chez les sujets exposés Codage EUROCAT

26 1°) Grossesses En séparant les femmes ayant début labacavir avant et pendant la grossesse -Description détaillée des anomalie cliniques -Anomalies biochimiques et hématologiques -Prise en compte de la chronologie des événements par rapport à lexposition à labacavir 2°) Enfants : en prenant en compte la durée de traitement par abacavir -Description détaillée des anomalies cliniques -Paramètre hématologiques et biochimiques Suite prévue


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