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1 Alain Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Laboratoire de Physiologie-Pharmacologie-Thérapeutique UMR1331 TOXALIM Equipe Pharmacocinétique.

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1 1 Alain Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Laboratoire de Physiologie-Pharmacologie-Thérapeutique UMR1331 TOXALIM Equipe Pharmacocinétique Pharmacodynamie & Modélisation VetAgroSup – 16 octobre 2013 Pharmacocinétique et Pharmacodynamie Introduction Pharmacocinétique et Pharmacodynamie Introduction

2 Réponse thérapeutique Interactions Cibles pharmacologiques ABSORPTION PHARMACODYNAMIE Les étapes de la genèse dun effet ELIMINATIONDISTRIBUTION PHARMACOCINETIQUE Concentrations Biophase Bactéries Insectes Parasites Concentrations Plasma Action cellulaire Principe actif administré Réponse thérapeutique

3 Relation Dose-Réponse dans une population MildExtreme Many Few Number of Individuals Response to SAME dose Sensitive Individuals Maximal Effect Resistant Individuals Minimal Effect Majority of Individuals Average Effect

4 Relations dose-exposition-effet Dose Réponse Boite noire Profil de concentration Dose Réponse PharmacocinétiquePharmacodynamie

5 Relations dose-exposition-effet Dose Réponse Boite noire Dose Réponse PharmacocinétiquePharmacodynamie Profil de concentration Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique A mesurer et à prendre en compte : adaptations de posologies

6 Concentrations plasmatiques en phénytoïne chez lHomme variabilité dorigine pharmacocinétique Concentrations moyennes après une dose identique de 300 mg

7 Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris Rapport des Doses externes Dose interne Rapport des AUC Frequency variabilité dorigine pharmacocinétique

8 Pentobarbital, 25 mg/kg, IVChèvreChien Réflexe Temps (min) Palpébral Concentration (mg/L) Réveil Temps (min) Concentration (mg/L) Les différences interspécifiques ont une origine pharmacocinétique variabilité dorigine pharmacocinétique

9 Quantification des effets des médicaments (PD) Relier lintensité dun effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (lexposition) associée à un effet Quantification des processus ADME (PK) Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée Les objectifs de la quantification des processus PK et PD

10 On vise la même exposition Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines Dose journalière Lapproche PK/PD permet de déterminer une dose

11 11 Extrapolation in vitro/in vivo et interspécifique des paramètres pharmacocinétiques Extrapolation in vitro/in vivo et interspécifique des paramètres pharmacocinétiques Extrapolation des doses

12 12 Objectif de lextrapolation des paramètres PK : obtenir la même exposition plasmatique

13 13 Morphine, IM Principes de lextrapolation des doses Les doses sont proportionnelles aux clairances EspèceDose validées par la clinique (mg/kg) Clairance (mL/kg/min) Dose calculée (mg/kg) Homme Chien Chat0.05 –

14 14 ? Dose CP = 13 mg/kg/24h Cl = 0.74 L/kg/h Cl = 0.17 L/kg/h Quelle posologie pour le kétoprofène chez la chèvre ? Principes de lextrapolation des doses : 3 mg/kg/24h

15 15 ? Cl = 0.17 L/kg/h: 3 mg/kg/24h ? ? Extrapolation de la clairance Première dose chez lHomme (FDIM) ? Quelle posologie pour le kétoprofène chez la chèvre ? Principes de lextrapolation des doses

16 16 Extrapolation de la clairance Extrapolation interspécifique : lapproche allométrique

17 Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide Perfusion lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Allométrie : Des similitudes … Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

18 Baleine bleue: >10 8 g Musaraigne 2 g Eléphant: Allométrie : … et des différences de format

19 Lallométrie étudie les relations entre le format et la physiologie

20 20 Allométrie : des processus physiologiques aux clairances Homme

21 21 Déterminants physiologiques des clairances Débits physiologiques Débits sanguins des organes, débit cardiaque DFG Liaison aux protéines plasmatiques La fraction libre : f u Capacités intrinsèques des systèmes épurateurs Clairance intrinsèque : Cl int

22 22 Médicaments à coefficients dextraction FORTS Débits physiologiques Débits sanguins des organes, débit cardiaque DFG Liaison aux protéines plasmatiques La fraction libre : f u Capacités intrinsèques des systèmes épurateurs Clairance intrinsèque : Cl int

23 23 Relations allométriques pour les débits sanguins

24 24 Relations allométriques pour les clairances

25 25 Relations allométriques pour les doses

26 Débit cardiaque (ml/min/kg) Cl airance (ml/min/kg) Des valeurs de clairance non proportionnelles au poids, à capacités dextraction identiques = 100% Dose (mg/kg/24h) Des doses par kg différentes, pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL Des paramètres physiologiques non proportionnels au poids Relations allométriques pour les doses

27 Loi des surfaces (doses exprimées par m 2 ) –b = 0.67 –extrapolation de la première dose chez lHomme –standardisation des doses en cancérologie, en pédiatrie (intraspécifique) Relations allométriques pour les doses

28 Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers

29 Ajustement de doses par le rapport des clairances : à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients ex : insuffisance rénale Créatininémie (en µmol/l) Azotémie (en mmol/l) Multiplier la dose d'entretien par 70 à 1008 à 17 0,6 101 à 20017,1 à 25 0,3 201 à 40025,1 à 33 0,15 VIDAL 2011 Médicaments DIGOXINE NATIVELLE® Remarque : extrapolation intraspécifique des doses

30 Ajustement de doses par le rapport des clairances : à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale à la base des études de pharmacocinétique de population : identifier les caractéristiques individuelles associées à des variations de la clairance et quantifier ce lien Remarque : extrapolation intraspécifique des doses

31 31 Médicaments à coefficients dextraction FAIBLES Débits physiologiques Débits sanguins des organes, débit cardiaque DFG Liaison aux protéines plasmatiques La fraction libre : f u Capacités intrinsèques des systèmes épurateurs Clairance intrinsèque : Cl int

32 32 Liaison aux protéines plasmatiques Pas de relation avec le poids corporel Capacités intrinsèques Particularités despèces indépendantes du poids Médicaments à coefficients dextraction FAIBLES

33 LHomme est un cas particulier Métabolisme hépatique: enzymes de phase I Clairance du diazepam

34 LHomme est un cas particulier Métabolisme hépatique: enzymes de phase I Clairance de lantipyrine

35 Capacités enzymatiques chez la chèvre Activités enzymatiques (nmol/min/nmolP450) CaprinOvinBovin Ethylmorphine N-demethylation Clairances (L/kg/h)CaprinOvinBovin Ketoprofène Métabolisme hépatique: enzymes de phase I

36 Capacités enzymatiques chez la chèvre Régime alimentaire : peigneur vs brouteur Métabolisme hépatique: enzymes de phase I Espèce mineure Posologies des bovins : sous-dosages fréquents Résistance aux ivermectines

37 Métabolisme hépatique: enzymes de phase II Des espèces avec des déficits des capacités de conjugaison EspèceRéaction de conjugaisonGroupements ciblesEtat de la réaction Chien, Renard AcétylationAr-NH 2 Absent Chat Lion, Lynx glucuronidation-OH, -COOH -NH 2, =NH, -SH Présent, peu rapide PorcSulfatationAr-OH Ar-NH 2 Présent, faible Sulfamides Aspirine, paracétamol, morphine

38 38 Extrapolation de la clairance Extrapolation interspécifique : lapproche allométrique Extrapolation in vitro/in vivo

39 39 Extrapolation in vitro / in vivo de la clairance hépatique

40 40 Gut Lumen Gut Wall Portal vein Hepatic clearance and oral bioavailability 1 : f abs 2 : F gut 3 : F H lungs Liver 4 : F p

41 41 Can a new drug be developed for oral route ? Components of oral bioavailability –Absorption and first-pass effects

42 42 Hepatic clearance : from in vitro to in vivo Clearance models Hepatic clearance Intrinsic clearance In vitro systems to study drug metabolism In vitro intrinsic clearance

43 43 Models of hepatic clearance Cl H = f (Q H ; fu ; Cl int ) Intrinsic clearance of unbound drug, Cl int : –ability of the liver to eliminate a drug when there is no supplying limitation Hepatic blood flow, Q H ; unbound fraction, fu : –parameters governing supply of the drug to enzymes in the classical hepatic clearance models ° °

44 44 Availability of in vitro systems Purified enzymes Subcellular fractions –S9, microsomes Hepatocytes –Suspensions, primary cultures Liver slices

45 45 Strategy for in vitro / in vivo extrapolation Clearance model In vitro metabolism Cl int, in vitro, test tube Cl H Microsomes Hepatocytes f u, Q H Cl int, in vitro, organ Scaling factors °

46 46 In vitro metabolism E E E Free analyte No limited diffusion to enzymes (E) Analyte

47 47 In vitro intrinsic clearance Quantification of metabolism –Rate : amount per unit time Michaelis-Menten kinetics

48 48 concentration Rate Vmax Vmax / 2 KMKM V = V max. C K M + C Michaelis-Menten kinetics Vmax : related to enzyme quantity K M : related to affinity between enzyme and analyte

49 49 conc Michaelis-Menten kinetics Inital rate Intrinsic clearance Graphic : slope of tangent

50 50 When C << K M : First-order / linear kinetics Michaelis-Menten kinetics : clearance is constant Michaelis-Menten kinetics

51 51 conc Michaelis-Menten kinetics Inital rate Intrinsic clearance First-order / linear kinetics The highest intrinsic clearance is obtained for C << K M When C << K M :

52 52 Measurement of Michaelis-Menten parameters Rates of metabolism vs substrate concentration C Time C Rate Substrate concentration-time profiles

53 53 Strategy for in vitro / in vivo extrapolation Clearance model In vitro metabolism Cl int, in vitro, test tube Cl H Microsomes Hepatocytes f u, Q H Cl int, in vitro, organ Scaling factors °

54 54 Scaling factors From test tube to liver : quantitative relationship –Cl int, in vitro,organ = SF x Cl int, in vitro From test tube to liver : chemical environment –experimental in vitro conditions vs in vivo situation –not taken into account by scaling factors Cl int, in vitro, test tube Cl int, in vitro, organ

55 55 Hepatic microsomes – µL / min / mg microsomal protein Hepatocytes – µL / min / 10 6 cells Scaling factors

56 56 Scaling factors : rat liver P450 contents in hepatocytes P450 contents in microsomes Hepatocyte number Microsomal protein yield Liver weight Liver blood flow 0.27 nmol P450/10 6 cells 0.66 nmol P450/mg protein 1.35x10 8 cells/g liver 45 mg protein/g liver 45 g/kg body weight 1.8 mL/min/g liver

57 57 Strategy for in vitro / in vivo extrapolation Clearance model In vitro metabolism Cl int, in vitro, test tube Cl H Microsomes Hepatocytes f u, Q H Cl int, in vitro, organ Scaling factors °

58 58 click Models of hepatic clearance click Models of hepatic clearance Cl H = f (Q H ; fu ; Cl int ) Assumptions : –only free drug crosses plasma membranes –rapid equilibrium between blood and hepatocytes –no active transport Example : Well stirred model °

59 59 Validation of in vitro / in vivo extrapolation Clearance modelIn vivo PK In vitro metabolism V max KMKM Cl int, in vitro, test tube Cl tot Cl H Cl int, in vitro, organ Scaling factors Cl int, in vivo, organ

60 60 In vivo pharmacokinetic studies –Intravenous administration –Plasma concentration - time profile –Urinary excretion of unchanged drug (X u ) Validation of in vitro / in vivo extrapolation

61 61 In vivo pharmacokinetic studies –In vivo intrinsic clearance (homogeneous model) Validation of in vitro / in vivo extrapolation

62 62 Clearance modelIn vivo PK In vitro metabolism V max KMKM Cl int, in vitro, test tube Cl tot Cl H Cl int, in vitro, organ Scaling factors Cl int, in vivo, organ Validation of in vitro / in vivo extrapolation

63 63 Cl int,in vitro (mL/min/g liver) Cl int,in vivo (mL/min/g liver) Iwatsubo et al. Pharmacol Ther, 73, , 1997 lidocaïne warfarin Correct prediction Important underestimation Validation of in vitro / in vivo extrapolation

64 64 Reasons for discrepancies between Cl int,in vitro and Cl int,in vivo Extra-hepatic metabolism Drug transport through membranes –Slow equilibrium between blood and hepatocytes –Presence of active transport Interindividual variability –Intrinsic : genetic polymorphism / P450 identification –Extrinsic : liver sample handling / scaling factors

65 65 Cl int,in vitro ( L/min/10 6 cells) E H : classification of compounds EARLY PHARMACOKINETIC SCREENING LOWINTERMEDIATEHIGH Hepatic extraction ratios ORAL BIOAVAILABILITY HIGHINTERMEDIATELOW high low Lavé et al. Clin Pharmacokinet, 36, 1999 Validation of in vitro / in vivo extrapolation


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