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9-cours-bile-1 Le foie & le système biliaire Update 30 sept 2008 P.L. Toutain ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E.

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1 9-cours-bile-1 Le foie & le système biliaire Update 30 sept 2008 P.L. Toutain ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

2 9-cours-bile-2 Le foie & voies biliaires

3 9-cours-bile-3 Les 4 composants du tractus biliaire

4 9-cours-bile-4 Le foie comme organe épurateur de premier passage

5 9-cours-bile-5 Le foie est placé entre le tube digestif et le reste de lorganisme et joue le rôle de douane pour contrôler lors de leur premier passage toutes les molécules absorbées

6 9-cours-bile-6 Le système porte du foie Irrigation du tube digestif Veine porte

7 9-cours-bile-7 Effet de premier passage hépatique (First pass effect) Le foie est capable déliminer les substances chimiques issues de labsorption lors de leur «premier passage» par le foie pour éviter quelles ne gagnent la circulation générale - acides biliaires, - xénobiotiques de lalimentation Cela est rendu possible par un système porte Cest-à-dire le drainage de la quasi-totalité du sang quittant le TD par la veine porte du foie

8 9-cours-bile-8 Anatomie du système biliaire

9 9-cours-bile-9 Le carrefour duodénal

10 9-cours-bile-10 Canal hépatique commun Canal cystique Canal biliaire commun (cholédoque) Papille duodénale et sphincter dOddi

11 9-cours-bile-11 Physiologie biliaire Système biliaire –Formation et sécrétion de la bile Bile –Composition et rôle de la bile

12 9-cours-bile-12 Le lobule hépatique

13 9-cours-bile-13 Le foie Un lobule hépatique hexagonal (section transversale) Veine centrale

14 9-cours-bile-14 Le lobule hépatique est lunité fonctionnelle du foie

15 9-cours-bile-15 La lobulation hépatique Le foie est constitué de lames de cellule épithéliales (hépatocytes) orientées de façon radiaire vers la veine hépatique A la périphérie des cellules épithéliales, on distingue des formations étoilées nommées espaces portes

16 9-cours-bile-16 Figure 24.20a, b Lames hépatiques centrées sur la veine hépatique Veine centrale hépatique

17 9-cours-bile-17 Structure/Fonction du foie Lobule hépatique Triade Portale Canalicule biliaire Artère hépatique Veine porte Veine centrale Central vein Triade portale Blood Bile

18 9-cours-bile-18 Le lobule hépatique (forme un polygone) sinusoïdes

19 9-cours-bile-19 Circulation sanguine lobulaire

20 9-cours-bile-20 Circulation lobulaire Les sinusoïdes reçoivent le sang porte et artériel Ce sang est drainé de façon centripète par la veine hépatique centro- lobulaire

21 9-cours-bile-21 La circulation sanguine dans le lobule hépatique Le sang circule entre les lames épithéliales, dans les capillaires sinusoïdes, depuis lespace porte jusquà la veine centro-lobulaire 2 vaisseaux occupent lespace porte –La veine porte –Lartère hépatique Ils fusionnent en un seul système de capillaires qui se jettent dans la V. hépatique (affluent de la V. cave)

22 9-cours-bile-22 Irrigation sanguine du foie Veine porte (75%) riche en nutriments venant de lintestin Artère hépatique (25%) sang oxygéné

23 9-cours-bile-23 Circulation biliaire

24 9-cours-bile-24 Circulation biliaire La bile progresse de façon centrifuge vers les canaux biliaires La bile et le sang circulent en sens opposé Bile entre les lames Canaux biliaires

25 9-cours-bile-25 La circulation biliaire Progresse de façon opposée au sang cest-à-dire de façon centrifuge

26 Lame d hépatocytes Sinusoïde Cellules endothéliales Espace de Disse Sinusoïde Cellules de Kupffer sang Parenchyme hépatique (tissu épithélial) canalicule biliaire

27 9-cours-bile-27 Foie: cellules endothéliales Limitent les sinusoïdes Sont fénestrées (0.2 µm) ce qui permet le passage de grosses molécules vers lespace de Disse qui pourront entrer dans les hépatocytes (MW ) La concentration des analytes dans lespace de Disse est similaire à celle du plasma

28 9-cours-bile-28 Forment la monocouche qui limite le sinusoïdes (85 % du volume du foie et 60 % des cellules ) Responsables de la formation de bile Métabolisme (cytochrome P 450 ) Hépatocytes

29 9-cours-bile-29 De 5-10 % du poids du foie et 35 % des cellules Ce sont des macrophages fixes et localisés dans la lumière du sinusoïde Enlèvent les particules et organismes qui sont passés par la paroi intestinale Cellules de Kupffer

30 9-cours-bile-30 La formation de la bile

31 9-cours-bile-31 La formation de bile La bile est formée par les hépatocytes Elle est drainée par des sillons creusés dans les hépatocytes adjacents ce qui forme des canalicules (diamètre 1µm) borgnes Ils convergent pour former les ductules biliaires (paroi épithéliale propre)

32 9-cours-bile-32 Bile canaliculus Erythrocyte Endothelial cells Space of Disse Xenobiotic Metabolite Binding Parenchymal cell Formation de la bile

33 9-cours-bile-33 Hépatocytes adjacents formant un canalicule biliaire bile hepatocyte (Mdr1) P- gp MRP2 (cMOAT) BSEP Canalicular membrane bile acid/ drug transport systems Mdr2 hepatocyte

34 9-cours-bile-34 Formation de la bile

35 9-cours-bile-35 Les mécanismes de formation des fluides primaires formés par le rein et le foie sont différents et complémentaires

36 9-cours-bile-36 Voies de sécrétion biliaire

37 9-cours-bile-37 La bile

38 9-cours-bile-38 La bile sécrétion exocrine du foie fluide jaune-verdâtre, basique (pH compris entre 7.6 et 8.6) qui participe à la digestion des graisses. produite en continu par le foie à raison de 0.5 à 1 L par jour

39 9-cours-bile-39 Rôle de la bile dans la digestion La bile neutralise le chyme gastrique acide, grâce à des ions bicarbonates. La bile permet la formation de micelles (émulsion) nécessaire à la digestion des graisses par la lipase pancréatique Elle favorise labsorption des lipides par l'intestin grêle.

40 9-cours-bile-40 Bile vésiculaire vs bile hépatique

41 9-cours-bile-41 La composition biliaire varie tout au long de larbre biliaire

42 9-cours-bile-42 Bile de jour (hépatique) Bile de nuit (vésiculaire) Nuit2 heures après un repas

43 9-cours-bile-43 Composition de la bile (%) Eau Sels biliaires 1.16 Bilirubine Cholestérol Lécithine Bile hépatique Bile vésiculaire

44 9-cours-bile-44 Composition de la bile hépatique Eau: 97% (87% dans la VB) Électrolytes: idem à plasma Acides biliaires (et leurs sels): – 1.5% des 3% de la matière sèche de la bile Phospholides (lécithine) et Cholestérol (rendu soluble par les sels biliaires et la lécithine), Déchets : Produits de dégradation de lhémoglobine –pigments biliaires donnant à la bile sa couleur

45 9-cours-bile-45 Bilirubine (Pigments biliaires) (voir le cours de biochimie)

46 9-cours-bile-46 Bilirubine (Pigments biliaires) –Pigment jaune (PM=584) –La bilirubine provient essentiellement de la dégradation de lhémoglobine par les macrophages du système réticuloendothélial –Doit être éliminée car son accumulation conduit aux ictères

47 9-cours-bile-47 Bilirubine: Bilirubinogenèse –Environ 300 mg/jour –Par le système réticuloendothélial (Kupffer) –Transformation de lhème en biliverdine –Réduction de la biliverdine en bilirubine –La bilirubine est transportée au foie par lhaptoglobine pour y être conjuguée et éliminée

48 9-cours-bile-48 Bilirubine circulante (1) Une fraction de la bilirubine se retrouve dans le plasma La bilirubine est transportée par lalbumine avec une très grande affinité (risque dinteractions médicamenteuses) La fraction circulante est dite improprement « libre » car non encore conjuguée à lacide glucuronique

49 9-cours-bile-49 Bilirubine circulante (2) Une accumulation plasmatique de bilirubine conduit à lictère La bilirubine non conjuguée est lipophile La fraction libre de toute fixation à lalbumine (normalement très faible) peut passer dans le SNC ou elle est toxique (noyau gris du cerveau)

50 9-cours-bile-50 Bilirubine: clairance hépatique La captation hépatocytaire de la bilrubine non conjuguée a lieu au pôle sinusal par un mécanisme actif La bilirubine captée est liée à des protéines accepteuses (ligandines) Les ligandines sont en faibles concentrations à la naissance et cest lune des causes (avec un défaut de glucuronoconjugaison) de lictère du nouveau-né

51 9-cours-bile-51 Bilirubine: glucuronoconjugaison La bilirubine captée par lhépatocyte sera glucuronoconjuguée La molécule conjuguée devient polaire et sera éliminée activement par les canaux biliaires La glucuronoconjugaison nécessite une enzyme: la glucuronyl-transférase –Possibilité de déficit chez le NN –Inhibition par la novobiocine et rifampicine

52 9-cours-bile-52 Bilirubine: clairance biliaire La bilirubine conjuguée se retrouve dans la bile ou elle va former des micelles avec le cholestérol, les sels biliaires et les phospholipides Lélimination est active

53 9-cours-bile-53 Bilirubine: élimination intestinale La bilirubine est transformée en partie par la flore intestinale en différents urobilinogènes qui peuvent être réabsorbés et ré- excrétés par le foie et/ou le rein

54 9-cours-bile-54 Les acides biliaires

55 9-cours-bile-55 Acides & sels biliaires primaires Ce sont des stéroïdes souvent conjugués dans le foie à des acides aminés (glycine et taurine) pour donner des glycocholates et des taurocholates. Les acides biliaires primaires (acides cholique, et chénodéoxycholique) sont les seuls à être synthétisés par le foie (80% des sels biliaires de la bile)

56 9-cours-bile-56 Acides & sels biliaires Acides biliaires primaires pKa = 6 (partiellement ionisé) Sels biliaires conjugués –Liaison amide avec la glycine ou la taurine –Bonne propriétés comme émulsifiant pKa plus bas que lacide correspondant

57 9-cours-bile-57 Conjugaison des acides biliaires Associés à la glycine (glycocolle) et à la taurine ainsi qu'à des ions sodium et potassium, ils donnent les sels biliaires –Les 2 plus important sont les A. taurocholique et déoxycholique

58 9-cours-bile-58 Les acides biliaires conjugués ont un pKa qui est bas et lis sont largement ionisés dans la bile

59 9-cours-bile-59 Acides biliaires secondaires Les acides biliaires sont transformés dans lintestin (déshydroxylation bactérienne) pour former les acides biliaires secondaires: – acide désoxycholique – acide lithocholique.

60 9-cours-bile-60 Acides biliaires secondaires Lacide déoxycholique est résorbé par lintestin et se retrouve dans la bile par effet de premier passage Lacide lithocholique est peu réabsorbé

61 9-cours-bile-61 Cycle entéro-hépatique des acides biliaires Les acides biliaires sont absorbés par le sang puis retournent vers le foie qui peut à nouveau les excréter. On parle de cycle entéro-hépatique.

62 9-cours-bile-62 Recyclage des acides biliaires Circulation entero- hepatique –98% des acides biliaires

63 9-cours-bile-63 Acides biliaires sanguins Les acides biliaires peuvent passer dans le sang et leur concentration augmente lors de choléstases.

64 9-cours-bile-64 Rôle des acides biliaires Les propriétés détergentes des acides biliaires favorisent l émulsification des graisses –Émulsion = dispersion des lipides dans leau Lémulsification permet laction de la lipase pancréatique et favorise labsorption des lipides labsorption des vitamines liposolubles (vitamines A, D, E et K) qui est liée à celle des lipides est favorisée par les acides biliaires

65 9-cours-bile-65 Rôle tensio-actif des sels biliaires Ils se combinent avec les phospholipides pour rompre les gouttelettes de graisse lors de lémulsification. Les gouttelettes émulsifiées vont former des micelles ce qui va permettre laction de la lipase pancréatique et labsorption des lipides

66 9-cours-bile-66 Micelles Agrégat polymoléculaires inframicroscopiques comportant un noyau central hydrophobe et une surface hydrophile plus ou moins sphérique et une couronne dions(Na+)

67 9-cours-bile-67 Rôle des acides biliaires dans la solubilisation du cholestérol et de la lécithine Cholestérol et lécithines ne sont pas hydrosolubles Grâce à la présence des sels biliaires, il y a constitution de micelles, autorisant leur maintien en solution. En cas de modification dans la composition des sels biliaires, le cholestérol est susceptible de précipiter et d'entraîner la formation de calcul biliaire.

68 9-cours-bile-68 Les flux biliaires

69 9-cours-bile-69 Production de bile et son stockage

70 9-cours-bile-70 Bile hépatique Le foie sécrète de 800 à 1000 ml de bile par jour

71 9-cours-bile-71 Débits de la cholérèse chez différentes espèces Débit µl / min / kg Man Dog Cat Pony Monkey Sheep Rat Mouse Rabbit Guinea pig Ratio des débits Animal / homme Cornelius, 1976, Dig. Dis., 21, 5,

72 9-cours-bile-72 La vésicule biliaire

73 9-cours-bile-73 Pear shaped sac 7-10 cm in length - : 3cm, 20-30ml Muscularis form a netlike arrangement of smooth muscle bundles separated by connective tissue Contraction of muscle fiber generate a vector force directed toward the center of the GB lumen Mucosa with numerous folds covered with single columnar epithelium Anatomie de la vésicule biliaire

74 9-cours-bile-74 2 mains hepatic ducts fuse to form the common hepatic duct Cystic Duct (3.5 cm long, 3mm) - circular smooth fibers - has sphincter like properties Common duct : (10-15cm) - enter the duodenum - few muscle fibers Pancreatic duct - form with CD a common channel or ampulla in man but not in dog, Anatomie de la vésicule biliaire

75 9-cours-bile-75 Les fonctions de la vésicules biliaire Fonctions Absorption Na +, Cl -, and H 2 O Secretion H+ ions Mucine Moteur Relaxation Contraction Résultat concentration de la bile acidification de la bile Un gel de mucine protège lépithélium stockage de la bile vidange de la bile

76 9-cours-bile-76 Pourquoi une vésicule biliaire? Les sels biliaires sont –De puissant solvants des lipides –Toxiques (détergent) pour les entérocytes –Sujets à déperdition par le transit intestinal –Sujets à dégradation par la microflore Les solutions –Stockage dans une vésicule –Pour garder la vésicule petite, mise en place de mécanismes de concentration de la bile –Protection de la vésicule avec de la mucine –Mécanismes neuro-hormonaux intégrés de vidange

77 9-cours-bile-77 Bile vésiculaire Pour les espèces ayant une VB (la plupart sauf le rat, cheval, chameau, éléphant, cerf, pigeon..) la bile hépatique sera modifiée dans la VB pour donner la bile vésiculaire. La VB concentre (4 à 5 fois) la bile et en modifie la composition

78 9-cours-bile-78 La bile vésiculaire Peut ne représenter que moins de 10% de la bile hépatique (<50% chez lhomme) La muqueuse de la VB pompe les électrolytes et leau La bile devient visqueuse et les solutés non absorbables (A.B., cholesterol, bilirubine) peuvent se trouver concentrés au point datteindre une concentration critique de supersaturation (formation de calculs)

79 9-cours-bile-79 Vidange et remplissage de la vésicule biliaire

80 9-cours-bile-80 Vidange de la vésicule biliaire A jeun Pendant le repas En phase post-prandiale

81 9-cours-bile-81 -Vidanges périodiques en relation avec les Complexes Moteurs Migrants (CMM) de lintestin -Vidange partielle (20-30%) pendant chaque phase II dun CMM au niveau du duodénum Durée: min Vidange de la vésicule biliaire pendant la période de jeûne

82 9-cours-bile-82 Un volume de bile (équivalent à environ 20% de la réserve biliaire pour les espèces ayant une vésicule biliaire (VB) est chassé de la VB vers le duodénum au cours dune phase II du CMM (juste avant larrivée dune phase III ) y compris pour les espèces sans VB Time 0 Vidange biliaire dans les conditions de jeûne (toutes espèces) phase III PhaseII

83 9-cours-bile-83 Vidange biliaire dans les conditions de jeûne (toutes espèces) phase III ileum portal vein Poussée par la phase III du CMM, la bile atteint en min la zone iléale ou se trouvent hydrolysés (déconjugués) les acides biliaires (AB) qui vont pouvoir être réabsorbés (cycle entéro- hépatique des AB) Une large quantité dAB se trouve présentée au foie juste avant larrivée dune phase III du CMM au bout de liléon

84 9-cours-bile-84 La motiline est une hormone produite par la muqueuse du duodénum qui est impliquée dans la vidange partielle de la VB On observe un pic de concentration plasmatique de motiline au cours de la Phase III dun CMM au niveau du duodénum Après un repas la concentration plasmatique de motiline diminue pendant plusieurs heures Vidange biliaire dans les conditions de jeûne

85 9-cours-bile-85 Les vidanges partielles de la VB permettent déliminer une bile concentrée pour faire de la place à une bile plus diluée venant du foie Ce mécanisme de remplacement régulier de bile vésiculaire évite des surconcentrations de solutés biliaires qui pourraient précipiter et former des microcalculs durant les périodes de jeûne (la nuit chez lhomme) Signification physiologique des vidanges périodiques de bile

86 9-cours-bile-86 Vidange de la vésicule biliaire après un repas

87 9-cours-bile-87 Vidange de la vésicule biliaire après un repas Un repas provoque immédiatement une vidange de la VB qui se fera en 50 min Time after the meal % fasted gallbladder volume t 1/2 = 32 min

88 9-cours-bile-88 Vidange de la vésicule biliaire avec le repas 80 % du contenu de la VB est vidé dans le duodénum après un repas

89 9-cours-bile-89 Vidange de la vésicule biliaire avec le repas La vidange de la VB se fait en réponse au repas via le système nerveux (phase céphalique avec le nerf vague) et le système endocrinien (phase liée à la vidange gastrique avec la CCK et la motiline)

90 9-cours-bile-90 Elle dépend de la vitesse de vidange de lestomac (composition et volume) les graisses favorisent la contraction de la VB Les graisses présentent dans le duodénum entraînent la libération de CCK La CCK joue un rôle majeur dans la contraction de la VB et louverture du sphincter d Oddi (le proglumide, un antiulcéreux, est un antagoniste de la CCK et il bloque les contractions post-prandiales de la VB Vidange de la vésicule biliaire avec le repas

91 9-cours-bile-91 Débit de bile pendant la phase post-prandiale

92 9-cours-bile-92 Disparition des CMM (homme, chien) Le Volume de bile arrivant dans le duodénum est augmenté par : les contractions de la VB laugmentation de la production de bile hépatique Cette augmentation est abolie quand le cycle entéro- hépatique des acides biliaires (AB) est interrompu Laugmentation post-prandiale du flux biliaire requiert un transit rapide de la bile dans lintestin et un recyclage des AB Débit de bile en phase post-prandiale

93 9-cours-bile-93 Débit de bile en phase post- prandiale La bile hépatique ne saccumule plus dans la VB pendant plusieurs heures après un repas mais gagne directement le duodénum

94 9-cours-bile-94 Importance relative des biles vésiculaire et hépatique La moitié de la bile hépatique produite en 24h n entre pas dans la VB Lautre moitié de la bile hépatique se trouve stockée et concentrée dans la VB (essentiellement la nuit)

95 9-cours-bile-95 Remplissage vésiculaire

96 9-cours-bile-96 Remplissage vésiculaire Pendant la période de jeûne, le sphincter dOddi est fermé ce qui oriente la bile hépatique vers la VB Hepatic ducts Gallbladder (relaxed) Bile Duct Duodenum Sphincter dOddi

97 9-cours-bile-97 Terminal portion (10-15 mm) of the common duct that exhibits a well- defined muscularis propia Mucosa is thrown into numerous longitudinal folds that interdigitate The form is a spongelike lattice that keep seal the duct lumen Due to the mucosa, S.O. has a high resistive forces Anatomie du sphincter dOddi

98 9-cours-bile-98 Sphincter d Oddi -Contrôle laccès de bile au duodénum -Ouverture par la CCK -Règle la direction des flux biliaires -Vers la VB (sujet à jeun) -Vers le duodénum (phase post- prandiale) - Prévient les reflux du contenu duodénal


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