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Impact des perturbateurs endocriniens sur la reproduction de la femelle et le développement de la glande mammaire V. Gayrard Physiologie ENVT « Pesticides.

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1 Impact des perturbateurs endocriniens sur la reproduction de la femelle et le développement de la glande mammaire V. Gayrard Physiologie ENVT « Pesticides perturbateurs endocriniens »

2 Les systèmes endocriniens cibles des perturbateurs endocriniens

3 Introduction Perturbateurs endocriniens contaminants environnement, chaîne alimentaire Perturbateurs endocriniens: santé publique Perturbateurs endocriniens: pesticides, produits chimiques, plastiques...

4 Plan de lexposé 1. Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle 2. Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire 3. Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction

5 1. Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle Observations cliniques DES ( diethylstilbestrol) Le DES administré chez la femme enceinte entre 1948 et 1971 comme thérapie anti-abortive a entraîné des cancers de lappareil génital et des troubles de la reproduction des enfants, 20 ans après le traitement Données expérimentales: rôle du DES dans lincidence des troubles de la reproduction

6 Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle Les phases précoces du développement sont critiques Les processus biologiques impliqués sont sensibles aux substances hormonalement actives Lintéraction des PE avec ces processus peut avoir des conséquences sur la reproduction de la femme adulte

7 Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle La fonction de reproduction femelle Production cyclique dun ovocyte fécondable pour la préservation de lespèce Gestation chez les mammifères Fonction ovarienne Ovogenèse Stéroïdogenèse: contrôle cycle activité ovarienne, maintien de la gestation Développement du système reproducteur initié précocément au cours de la vie foetale

8 Aneuploïdie, fausse couche… Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle Cellules germinales ovocytes oocyte I Oocyte II Ovule Migration et différenciation (1er trimestre) Méiose Ovulation Fécondation oocyte I Follicule primordial Vie foetale Naissance Puberté Nucleus + nucleolus Une couche de cellules folliculaires Follicule secondaire mature ovogenèse Folliculogenèse

9 Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle Exposition foetale continue au BPA : un xénestrogène 2007: Canada interdit lutilisation du BPA dans les biberons DJA= LOAEL 1000 =50µg/(kg.j) 50mg/(kg.j) EFSA, FDA, 2006; 2008

10 Développement et fonctionnement du système reproducteur femelle

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12 Configuration normale de la métaphase I Anomalies de la méiose des femelles exposées au BPA 10%–25% des ovocytes humains fécondés sont aneuploïdes Des anomalies de nombre des chromosomes sont à lorigine davortements, de retards mentaux... Hunt et al., Curr Biol 13: 546 BPA: puissant perturbateur de la méiose Défaut de congression Chr éjecté du fuseau Configuration de type télophase

13 Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle Genistein: phytoestrogen MCX: Metothoxychlor HPTE: MCX metabolite BPA: Bisphenol A DES: Diethylstilbestrol DDE: DDT metabolite

14 Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle FSH: Follicle Stimulating Hormone LH: Luteinizing Hormone Blood Follicular fluid Granulosa cell Ch ol P E2E2 T TE2E2 P ++ LH FSH LH + E2: estradiol T: testosterone Chol: cholesterol P: progesterone

15 Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzodioxin (TCDD): polychlorinated dibenzodioxin (dioxin) Le co-traitement des cellules de la granulosa avec FSH et des doses croissantes de TCDD (1–100 pM) inhibe de façon dose dépendante les niveaux de mRNA du récepteur à LH induits par FSH (Minegishi et al., Mol Cell Endocrinol 202: 123)

16 Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle DHEA: dehydroepiandrosterone; HDL: high-density lipoprotein; P5: pregnenolone

17 Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle HDL: high-density lipoprotein; P5: pregnenolone.

18 Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle Pathogenèse des troubles de la reproduction femelle ? Question clé: Contribution des PE aux mécanismes physiopathologiques? Données expérimentales: rôle des PE dans la pathogenèse du syndrome des ovaires polykystiques, des anomalies du tractus génital, insuffisance ovarienne, des fibromes, de lendométriose …

19 Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle Signes ou symptomesFemmes PCOS Singes femelles androgénisés prénatalement Hyperandrogénisme ovarien++a+a Anovulation++b+b Enlarged polyfollicular ovaries++c+c LH hypersécrétion++d+d Diminution du rétrocontrôle négatif stéroïdien ++ b,e Résistance à linsuline++g+g Sécrétion insuline perturbée++h+h Résistance à linsuline++g+g Augmentation du diabète de type II ++g+g Augmentation du gras abdominal ++I+I Le plus commun des désordres endocriniens féminins (5%-10% des femmes): infertilité Accumulation de petis follicules Nécessité de comprendre la contribution des PE pour minimiser lexposition et permettre la prévention Syndrome des ovaires polykystiques (PCOS)

20 Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle Bisphenol A: a xenoestrogen Les femmes atteintes de PCOS ont des niveaux élevés de BPA (Takeuchi et al., Endocr J 53: 485)

21 Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle Cobellis et al., Human Reprod 18: 1512 Di-(2-ethylhexyl)-phthalate (DEHP): plastifiant du polychlorure de vinyl (PVC)

22 Impacts des perturbateurs endocriniens sur le développement et le fonctionnement du système reproducteur femelle 8 semaines de grossesse Infertilité, gestation ectopique, endometriose, fibromes Troubles du développement associés au DES : Utérus en T, anatomie anormale des trompes utérines et du col de lutérus

23 Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire Augmentation significative de lincidence du cancer du sein au cours des 50 dernières années Facteurs de risque du cancer du sein: durée de lexposition aux hormones ovariennes: âge à la puberté, première grossesse, ménopause, lactation et parité Risque accru chez les jumelles: exposition importante aux oestrogènes pendant la gestation Rôle hypothetique des xénoestrogènes dans la carcinogenèse de la glandemammaire

24 Cholestérol Stéroïdes placentaires Mère Placenta Foetus PRG Prégnénolone Prégnénolone-S DHA Androstenedione E2 E3 Surrénales DHA-S 16 -OH DHA-S Foie DHA Rôle protecteur de la conjugaison des androgènes par le fœtus Synthèse oestriol (E3) indicateur de la vitalité du fœtus et du placenta

25 Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire In the February 1st issue of the New England Journal of Medicine, Henley and colleagues from the University of Colorado report on 3 children whose gynecomastia resolved after stopping the use of lavender and tea tree oils. Both oils were tested on breast cancer cell lines to determine their interaction with the estrogen and androgen signaling pathways. Henley et al., 2007

26 Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire Mammogenèse Puberté: développement canaliculaire Pregnancy: Développement lobulo- alvéolaire Rôle des changement des sécrétions hormonales (oestrogènes, progestérone, PRL, hPL) Une exposition aux PE au cours du développement peut altérer lorganisation tissulaire

27 Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire 25µg/kg BPA250 µg/kg BPA (J9-J20 gestation)Control Markey et al., 2001, Biol Reprod, 65, 1215

28 Effets des perturbateurs endocriniens sur le développement de la glande mammaire Susceptibilité de la glande mammaire au moment de la puberté Niveaux sériques de DDT élevés (17 ans avant le diagnostic): risque de cancer du sein X par 5 (femmes < 14 ans en 1945, Cohn and al., Environ health perspect 115: 1406 ) Susceptibilité de la glande mammaire au cours ed la période périnatale Incidence X par 2 chez les femmes DES

29 Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction Brain

30 Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction GnRH ( Gonadotropin- Releasing Hormone ) LH FSH Estradiol - - KISS NA: noradrenalin DA: dopamin 5-HT: serotonin +

31 Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction Gore, Mol Cell endocrinol 192: 157 GT1 model cell

32 Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction McGarvey et al., Endocrinology 142: 1202 Soy (Genistein) Alfafa (Coumestrol)

33 Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction Temps (h) 37.9 ng/mL 551 ng/mL Plasma BPA (ng/mL) BPA 5 mg/(kg.j) BPA 80 mg/(kg.j) exposition humaine maximale

34 Dose Clairance = Concentration DJA = Exposition externe Concentrations BPA de lordre du ng/mL ( ng/mL) Vandenberg et al., 2010 Données règlementaires DJA = 50 µg/(kg.d) Effet du BPA pour des doses inférieures chez les rongeurs Différence de toxicocinétique du BPA entre lHomme et les rongeurs Cl=20mL/(kg.min) Cibles neuroendocriniennes des perturbateurs de la fonction de reproduction

35 Exposition prénatale au BPA: perturbation de la différenciation sexuelle du cerveau Beverly et al., Endocrinology 147: 3681.

36 Conclusion Exposition humaine aux xénoestrogènes significative: signification biologique, risque Périodes de sensibilité Problème de lextrapolation à lhomme des données de toxicologie obtenues chez les rongeurs: prise en compte de la toxicocinétique Etudes prospectives difficiles Effets de co-exposition: additifs, antagonistes, synergiques


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