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1 L enjeu critique de lantibiothérapie vétérinaire: la santé publique P.L. TOUTAIN ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update 22 Février 2012 Pour.

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1 1 L enjeu critique de lantibiothérapie vétérinaire: la santé publique P.L. TOUTAIN ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update 22 Février 2012 Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos diapositives ailleurs

2 2 Antibiotiques : Antibiotique : substance chimique, produite par un organisme vivant, qui, administrée à un organisme, peut bloquer la croissance d'autres microorganismes ou même les détruire sans intoxiquer l'hôte Anti-infectieux : antibiotiques naturels et de synthèse, sulfamides Antimicrobiens : antibiotiques / sulfamides, antifongiques Antiseptiques : anti-infectieux à usage externe Désinfectants : anti-infectieux pour le matériel Définitions :

3 3 Importance des antibiotiques pour la MV: parts de marché des médicaments par classe de produits 22% 20% 34% 21%

4 4 Consommation pondérale dantibiotiques pour les différentes espèces en France % 16.1% 7.8% 1.83% 0.51% 22.5% 7.18 Tonnage total en 2009= 1067 Tonnes

5 5 Consommation dantibiotique vétérinaire en Europe (2007) et entre Publication 2011

6 Antibiothérapie : lenjeu prioritaire Un usage raisonné et durable (soutenable) des antibiotiques en thérapeutique vétérinaire doit mettre les intérêts de la santé humaine au centre des préoccupations

7 7 Qui est lintrus? F. Schubert W.A. Mozart G. Mahler F. Liszt J. Hallyday

8 8 Qui est lintrus? Schubert, Mozart, Liszt et Mahler sont morts prématurément dinfections bactériennes qui aujourdhui seraient traitables avec succès par un antibiotique. Pour lui, les antibiotiques ont fait le job et ce doit être le cas pour tous dans l avenir

9 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Ispaia Usages partagés des antibiotiques Treatment & prophylaxis Human medicine Community Veterinary medicine Animal feed additives Environment Hospital Agriculture Plant protection Industry

10 10 Antibiothérapie et écologie microbienne On ne peut pas entreprendre un traitement antibiotique sans prendre en compte un effet écologique global du produit. Le rapport bénéfice/risque de lantibiotique ne peut pas se limiter aux simples animaux traités, mais implique nécessairement la prise en comte des intérêts des autres communautés (animales et humaine). Pour les antibiotiques, le bénéfice est individuel, mais le risque est individuel, collectif et sociétal

11 11 Les 4 principaux dangers pour lhomme liés à lusage des antibiotiques en médecine vétérinaire 1.Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de lanimal à lhomme soit directement soit via la chaîne alimentaire 2.Développement de résistance sur les flores commensales et passage de gènes de résistance à lhomme via la chaîne alimentaire ou lenvironnement 3.Rejet dantibiotiques actifs dans lenvironnement avec toutes ses conséquences 4.Résidus dantibiotique dans les aliments

12 Les inquiétudes actuelles ont justifiées la création dun Comité National Vétérinaire pour un usage raisonné des antibiotiques; il commencera ses activités en 2011

13 13 1-Antibiorésistance: la montée des périls

14 14 Conséquences médicales de lantibiorésistance En 2009, la vache folle avait fait 23 morts en France et 214 dans le monde

15 15 Conséquences médicales de lantibiorésistance

16 Les six bactéries préoccupantes à cause de leur résistance aux AB 1.Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) 2. Vancomycin-resistant enterococci (VRE), 3.Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP), 4. Extended spectrum b-lactamases (ESBLs) in Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae 5.Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa in a range of infection sites (blood, urinary tract, respiratory tract, skin and soft tissue). 6.Acintobacter baumanii ; nosocomial

17 Les six bactéries préoccupante à cause de leur résistance aux AB

18 Gestion du risque pour la contribution vétérinaire à lantibiorésistance humaine: principe de précaution ou principe de prévention?

19 Principe de précaution: le point de vue du médecin et du consommateur Antibiotique vétérinaire Animal Black box Résistance humaine

20 Principe de prévention: le point de vue du vétérinaire Antibiotique Animal Boite grise Zoonotiques AR homme Commensau x AR homme Germes pathogènes AR animal

21 21 2-Quels sont les germes capables de faire de la résistance en MV

22 22 Les germes susceptibles de faire de la résistance en MV Pathogènes animauxZoonotiquesFlore commensale Efficacité des traitements vétérinaires Efficacité homme Problème écologique global Surconsommation d'antibiotiques Eradication naturelle Risque de colonisation définitive Enjeux individuelsEnjeux collectifs

23 23 La démarche sociétale prioritaire pour l'antibiothérapie vétérinaire Ne pas favoriser l'émergence des bactéries résistantes ou de gènes de résistance capables de poser des problèmes (réels, potentiels) médicaux à l'homme 1.transfert direct de germes zoonotiques Professionnels (paysans, bouchers, vétérinaires…), propriétaires d'animaux de compagnie (immunodéprimés) 2.transfert indirect de germes ou de gènes de résistance via la chaîne alimentaire et lenvironnement

24 Les zoonoses alimentaires dans lUE rapport EFSA

25 Les zoonoses rapportées dans lUE en 2009 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse 25 VTEC: E Coli verotoxinogène

26 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse26 Quelles sont les Infections humaines imputables à la chaîne alimentaire Salmonella spp –95% des cas humains (USA) soit 1.4x10 6 cas par an sont d'origine alimentaire Campylobacter jejuni –80% des cas humains (USA) soit 2x10 6 cas par an sont d'origine alimentaire E. Coli –Verotoxinogènes (ex: O157:H7): 85% –Enterotoxiques: 70% –Autres: 30% –Uropathogènes: ?

27 Mortalité liée aux zoonoses Based on the reported fatality rates and the total numbers of reported confirmed cases, it is estimated that in 2009 there were approximately 270 human deaths due to listeriosis, 90 deaths due to salmonellosis and 40 deaths due to campylobacteriosis in EU. PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse27

28 28 3-Traitements des zoonoses: Les germes zoonotiques retrouvés chez lhomme sont-ils résistants ?

29 Traitement des salmonelloses & campylobactérioses par les antibiotiques Généralement pas de traitement avec des antibiotiques Mise en œuvre dantibiothérapie en cas de sévérité de linfection, chez des sujets à risque. 29

30 Problème potentiel de santé publique lié à lantibiothérapie des germes zoonotiques Emergence de résistance vis-à-vis des traitements de première intention pour les infections intestinales. Salmonella –Fluoroquinolones –Céphalosporines de 3eme génération –Impossibilité de traiter des enfants avec des quinolones Campylobacter – Macrolides –Fluoroquinolones

31 Le dernier rapport du CNR année

32 Résistance de S. Typhimurium en France 32

33 Résistance de S enteridis en France PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse33

34 Aujourdhui, lattaque de la MV se fait sur le possible et non le probable (principe de précaution) 34

35 4-Quels sont les écosystèmes vétérinaires de bactéries posant des problèmes à lantibiothérapie humaine?

36 36 Les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à lantibiothérapie vétérinaire Systèmes ouverts et large réservoir –Tube digestif bactéries in toto chez lhomme, 100 fois plus de gènes que le génome humain, essentiellement dans le secteur caeco- colique –Peau bactéries in toto chez lhomme Système ouvert et faible réservoir –Arbre respiratoire Système fermé et faible réservoir –La mamelle Peu dévidence de limpact des traitements intramammaires notamment au tarissement.

37 Taille des écosystèmes bactériens Poumon en cas dinfection: 1 g Tube digestif: >5kg Lisiers: Plusieurs tonnes 37

38 38 Capacité du tube digestif Poids vif, kg Rumen, litres Omasum Abomasum Total estomac ……11……11 ……88…… Intestin grêle Cæcum Gros intestin Total tactus digestif 4…164…

39 39 Le tube digestif comme réservoir potentiel de bactéries résistantes Le plus large des réservoirs: bactéries Exposé aux antibiotiques administrés par voie orale et à biodisponibilité réduite comme les tétracyclines chez le porc Exposé aux antibiotiques administrés par voie générale et excrétés dans le tube digestif via la bile ou par sécrétion intestinale (fluoroquinolones) Limpact des antibiotiques sur la flore digestive est systématiquement évalué pour les nouveaux antibiotiques lors de la demande dAMM

40 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Ispaia Biophase & antibiorésistance Tractus digestif Proximal Distal 1-F% Résistance = défaut defficacité Résistance =Pb de santé publique Biophase Pathogène visé sang Chaîne alimentaire Environment flore Zoonotiques (salmonella, campylobacter commensaux ( enterococcus) F% AB: oral route

41 41 Biodisponibilité orale des tétracyclines chez le porc Chlortétracycline: –Pigs Fasted or fed: 18 to 19% Doxycycline: –Pigs :23% Oxytétracycline: –Pigs:4.8% –Piglets, weaned, 10 weeks of age: by drench: 9%;in medicated feed for 3 days: 3.7%. Tétracycline: –Pigs fasted:23%. La majeure partie des doses administrées de tétracyclines nest pas utile pour lanimal mais expose inutilement ses flores digestives et lenvironnement

42 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Ispaia Biophases & antibiorésistance Tractus digestif Proximal Distal secretions intestinales Bile Résistance = défaut defficacité Résistance =Pb de santé publique Biophase Pathogène visé sang Chaîne alimentaire Environment Administration systémique Quinolones Macrolides Tétracyclines flore Zoonotiques (salmonella, campylobacter ) commensaux ( enterococcus)

43 Iqpaïa Influence dune administration damoxicilline sur la flore digestive du porc (excrétion du gène bla TEM )

44 44 Fluoroquinolone impact on E. coli in pig intestinal flora (From P. sanders, Anses, Fougères) Before treatment : E. coli R (0.01 to 0.1%) After IV. :Decrease of total E coli, slight increase of E. coli R (4 to 8 %) Back to initial level After repeated IM (3d) : Decrease below LoD E. coli (2 days), fast growth (~ ufc/g 1 d). E. coli R followed to a slow decrease back to initial level after 12 days IV IM 3 days

45 45 Anatomie du tube digestif Jabot Gésier Proventricule Cæca Un tube digestif léger est une adaptation au vol

46 46 Nodule phallique (pas de pénis sauf chez les jards et les canards) Ouverture de loviducte chez la femelle et du canal déférent chez le mâle Abouchement de luretère Cloaque des oiseaux Orifice terminal unique pour les fèces, les urines & les œufs

47 Ispaia Bactéries de la peau Population:10 12

48 Particularités du tube digestif des volaille et de leur comportement alimentaire ayant une influence sur lantibiorésistance PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse 48

49 49 5-Comment se mettent en place chez lanimal des résistances chez les germes zoonotiques & commensaux au cours des traitements vétérinaires par les antibiotiques

50 Comment se mettent en place les résistances 1.Par pression de sélection –Diffusion verticale (Zoonotiques ) 2.Par transfert déléments mobiles –Diffusion horizontale ( zoonotiques & commensaux) 3.Par un stress bactérien impliquant le système SOS –Ex: penicilline par voie injectable sur E coli chez le veau PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse50

51 51 Les antibiotiques ne créent pas la résistance; ils sélectionnent les bactéries résistantes inéluctablement présentes dans tous les écosystèmes bactériens (mutations spontanées)

52 52 Days Log CFU/g of feces Ampicilline dans leau de boisson Inoculation de S liquefaciens From Duval-Yflah Y. et al. IAI 1980; 28 :981 Résistance à la colonisation par Serratia liquefaciens ( ) multirésistante in vivo dans le tube digestif de souris à flore humaine [E. coli ( )]. Évènement sans sélection Sélection Amplification From A Andremont

53 53 How people get antibiotic-resistant bacteria from chickens (pression de sélection) 1- Chicken are infected with various bacteria, including E.coli (which is lethal to chickens) and Salmonella (which is not) 5- Chickens with fluoroquinolone- resistant Salmonella enter human food supply 6- Eating under-cooked chicken or contact with raw poultry exposes people to fluoroquinolone-resistant Salmonella 2- Flock of infected chickens is treated with fluoroquinolone antibacterial in drinking water 3- Fluoroquinolone kills E.coli 4- Resistant Salmonella survive fluoroquinolone treatment and multiply 8- Patients fail to recover because they carry fluoroquinolone- resistance Salmonella 7- People infected with fluoroquinolone- resistant Campylobacter are treated with fluoroquinolone

54 Résistance via les commensales : le transfert de gènes se fait de façon horizontale d'une bactérie donneuse à une bactérie receveuse via des éléments mobiles (plasmides)

55 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse55 Les germes commensaux du tube digestifs à considérer 1.Les Entérobactéries Gram negatif 2.Les Entérocoques Gram positif Les deux espèces les plus fréquemment rencontrées en pathologie humaine sont : Enterococcus faecalis (80%) et Enterococcus faecium (10-20%) qui peuvent être à l'origine d'infections nosocomiales chez les patients fragilisés

56 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse56 Echange horizontal de gènes de résistance entre bactéries notamment entre commensales et agents pathogènes Gram négatif Pseudomonas Enterobacteriaceae Vibrio cholerae Campylobacter Gram positif Staphylococci Enterococci Pneumococci Streptococci

57 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse57 Les flores commensales chez lhomme Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries résidentes et elles perdurent dans leur écosystème Les échanges interhumains sont fréquents (ce qui nest pas le cas pour les pathogènes zoonotiques) Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé –Ici le risque est associé à la prévalence de lantibiorésistance dans les flores humaines

58 58 6-Quelles sont les voies de transmission entre lanimal et lhomme

59 59 Antibiorésistance : passage indirecte de lanimal à lhomme via lalimentation & lenvironnement Aliment Environnement Bactéries zoonotiques Gène de résistance (flore commensale)

60 60 Circuit des antibiotiques, des pathogènes zoonotiques et des gènes de résistance portés par les bactéries commensales abattoir Viande Risques professionnels Sol Eau de surface Eau souterraine Air 3 voies possibles Zoonotique Gène de résistance Environnement Gène de résistance

61 61 Campylobacter: prevalence la chaîne dabattage est un point critique % prévalence dans les fèces 0-32% prévalence dans les carcasses 0-<5% prévalence Au comptoir

62 La peau comme écosystème à risque chez les animaux Pas de glandes sudoripares chez la volaille Pas de glandes sudoripares fonctionnelles chez le porc Risque de contamination de la peau par leau de boisson (canard) Risque de contamination pendant le transport – (cages de volailles empilées et campylobacter) Risque de contamination sur la chaîne dabattage – Plumaison, abatage rituel…

63 Prévalence de la contamination des viandes par Salmonella EU 2009 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse63 La forte prévalence chez les volailles est due, notamment, à des particularités despèce (la plumaison est une étape critique à labattoir ) et à la présence dun cloaque)

64 64 Les aliments qui peuvent transmettre des bactéries résistantes Remarque: il ny a pas que les produits carnés mais aussi des végétaux comme les pousses de soja, la salade, les épices etc.

65 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse 65 Passage directe de lanimal à lhomme (risque professionnel) Également manipulation sans précaution des AB (porc) Le cas du Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (MRSA)

66 66 MRSA colonization is an occupational risk for veterinary professionals To read the full article MRSA was isolated from nares of 27/417 (6.5%) attendees at an international veterinary conference: 23/345 (7.0%) veterinarians, 4/34 (12.0%) technicians, and 0/38 others.

67 67 7-Preuves épidémiologiques de la contribution vétérinaire à la résistance des zoonotiques (voir le cours 19)

68 68 Émergence des résistances aux quinolones chez Salmonella typhimurium DT104 en GB à la suite de la mise sur le marché des Fluoroquinolones chez les animaux de rente Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:

69 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse69 Correlation entre la prévalence de viande de poulet contaminée avec des E.coli et des Salmonella enterica résistants au ceftiofur et infections humaines avec Salmonella Heidelberg résistants (r=0.91 pour Salmonella) Salmonella enterica E Coli Salmonella Heidelberg

70 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse70 Effet du retrait volontaire de lutilisation du ceftiofur des accouvoirs en 2004 Salmonella Heidelberg Salmonella E Coli

71 71 Le cas décole de lusage en élevage porcin de la nourséothricine After using of the streptothricin antibiotic nourseothricin in animal husbandry for growth promotion, plasmid-borne resistance to streptothricin could be observed in E. coli from nourseothricin fed pigs, from employees in pig farms and from their family members. Moreover, streptothricin resistance plasmids also occurred in E. coli of man without any contact to pig farms (gut flora and even urinary tract infections). However, these individuals live in villages and towns of the territory where nourseothricin was applied to pigs.

72 72 La situation actuelle Apparition de souches de bacilles à Gram négatif portés par lhomme de façon commensale, comme Escherichia coli, et Klebsiella pneumoniae résistants aux antibiotiques les plus récents (céphalosporines à large spectre, carbapenems). observation d échecs thérapeutiques au cours de traitements dinfections communautaires assez banales, comme les pyélonéphrites et les infections intra-abdominales.

73 73 Mortalité par maladies nosocomiales et par le Sida Nosocomiale~10 fois le Sida en France

74 74 Passage de lanimal à lhomme dEnterococcus faciens

75 75 8-Nécessité dune surveillance des bactéries zoonotiques et commensales

76 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Ispaia Bactéries surveillées Zoonotiques Salmonella spp Campylobacter spp Indicatrices Escherichia coli (Gram négatif) Enterococcus spp (Gram positif)

77 77 9-Les conséquences médicales de l'antibiorésistance

78 78 Les conséquences médicales de l'antibiorésistance Individuelles –échec du traitement Collectives –perte d'activité de l'antibiotique ou d'une famille d'antibiotiques

79 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse79 Impact de la résistance sur les risques de mortalité des salmonelloses humaines

80 80 Obéir aux injonctions sociétales pilotage par l'aval le consommateur est le vrai donneur d'ordres (ex additifs antibiotiques) Satisfaire des objectifs techniques et économiques Priorités de l'antibiothérapie vétérinaire

81 81 10-Facteurs médicaux et non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance et la recherche des responsabilités

82 82 A-Facteurs non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance Mondialisation de l'agriculture (échanges, transports) Intensification de l'agriculture (usage vétérinaire) Chaîne alimentaire Usages industriels dantibiotiques Usages phytosanitaires dantibiotiques Surpopulation, urbanisation Fréquence et nature des contacts interindividuels Mobilité des populations Pauvreté Facteurs climatiques (température, humidité )

83 83 Importance des échanges commerciaux Environ 40% des échanges commerciaux pour les produits de agriculture et de la pêche se font entre pays développés et pays en développement La mondialisation vue par un microbe

84 84 La mobilité des populations est un risque majeur de résistance

85 85 Travel is a major risk factor The first prospective study demonstrating that international travel is a major risk factor for colonization with ESBL-producing Enterobacteriaceae

86 86 Travel is a major risk factor Healthy volunteers traveling outside Northern Europe were enrolled. – Rectal swabs and data on potential travel-associated risk factors were collected before and after traveling. Twenty-four of 100 participants with negative pretravel samples were colonized with ESBL-producing Escherichia coli after the trip. – All strains produced CTX-M enzymes, mostly CTX-M-15, and some coproduced TEM or SHV enzymes. –Coresistance to several antibiotic subclasses was common. –Travel to India was associated with the highest risk for the acquisition of ESBLs (88%; n = 7). Five of 21 volunteers who completed the follow-up after 6 months had persistent colonization with ESBLs.

87 87 Implication des voyages dans les cas de salmonelloses dues à Salmonella enterica sérotype Kentucky ST198 et résistantes à la ciprofloxacine

88 11-Facteurs médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance 88

89 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Facteurs médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance Accès libre aux produits de santé, automédication – rôle du véto comme propharmacien, groupements Les génériques ( augmentation de la consommation de vieux antibiotiques : ex: ciprofloxacine ) Techniques médicales (service d'urgence, réanimation) Schémas posologiques inadéquats Valeurs critiques des antibiogrammes à réviser Population immunodéprimée en expansion (greffés, sujets âgés, SIDA)

90 90 Consommation et surconsommation dantibiotiques

91 91 Voir le cours 2

92 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Promotion des génériques et antibiorésistance

93 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Generics and antibiotic consumption

94 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Number of ciprofloxacin trade names (black line) and the median price per DDD (red line) and the influence of the introduction of generics

95 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse The influence of the introduction of generics on the total use of ciprofloxacin (black line) and median price per DDD (red line)

96 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Trends in the frequency of ciprofloxacin resistance among E. coli urine (brown line) and the consumption of ciprofloxacin (black line) from 1995 to 2005

97 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Impact of generic on antimicrobial usage in veterinary medicine Leipzig, 2009 In France Chauvin investigated the Impact of generic introduction on antimicrobial usages using a time-series analysis focusing on fluoroquinolones usages in poultry production.

98 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Antibiotic generics in veterinary medicine (Chauvin JVPT 2009) Exposure from about 7000 chicken and 5500 turkey flocks from 2003 to 2008 were analyzed to check whether generic introduction led to an increase in exposure. There was a marked increase in fluoroquinolone usage in flocks slaughtered from spring 2007 (by means of 30% in turkey production and 50% in chicken broiler production) whereas it was stable (turkey) or decreasing (chicken) from 2004 to 2006.

99 99 Influence of generics marketing on the fluoroquinolone use (oral route) in poultry ( ); national survey in France

100 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Le cas des génériques de fluoroquinolones

101 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Use of fluoroquinolones in veterinary medicine: Germany, DK, UK From Hellmann: Assoc Vet Consult. SAGAM 2005

102 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Use of fluoroquinolones in veterinary medicine: Eastern EU, Spain, Portugal From Hellmann: Assoc Vet Consult. SAGAM 2005

103 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Pathogens susceptibility and use of fluoroquinolones in veterinary medicine MIC 90 %sensitive Chicken µg/mL Cattle µg/mL Swine µg/mL E Coli Salmon spp MIC 90 %sensitive Chicken µg/mL Cattle µg/mL Swine µg/mL E Coli Salmon spp Denmap Spain/Portugal Baptista & al 2006 EAVPT Torino deJong ICAAC 2006 From Hellmann: Assoc Vet Consult. SAGAM 2005

104 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Generics for antibiotics (quinolones) : conclusions More generics Decrease relative price Increase antibiotic consumption (not true for all antibiotics) Increase resistance

105 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Est-ce une bonne pratique que dencourager lusage des vieux antibiotiques plutôt que celui des antibiotiques nouveaux?

106 106. For three antibiotic classes (quinolones, cephalosporins and carbapenems), it was observed that the less active drugs could be worse at hastening the spread of resistance than more active drugs in the same class. This led the authors to qualify the (WHO) stratagem of recommending the use of old antibiotics as part of microbiological folklore.

107 107 Pourquoi challenger les vieux antibiotiques? 1.Développés à une époque ou les connaissances (PK/PD, méthodologie des essais cliniques…) et les exigences réglementaires étaient moindres Posologies inadéquates, biodisponibilités inacceptables(tétracyclines chez le porc..)… 2.Usure des vieux antibiotiques Les distributions de sensibilité (CMI) aux antibiotiques ont bougé depuis 40 ans

108 108 Les nouveaux antibiotiques peuvent être moins générateurs de résistance 3.Mécanismes daction innovants Fluoroquinolones de IV générations avec le double mécanisme daction (Gyrase & topoisomérase) 4.Propriétés PK plus favorables Sélectivité de la distribution (éviter la flore digestive) Élimination rénale préférentielle Inactivation dans le caeco-côlon (pH, fixation au contenu digestif) Métabolisation en un métabolite microbiologiquement inactif (pas dimpact sur le tube digestif, lenvironnement…) Meilleure compliance Temps de demi-vie approprié

109 Dangers liés à l excrétion des antibiotiques, des germes zoonotiques & des gènes de résistance issus de lanimal dans l'environnement

110 110 Excrétion des zoonotiques dans les feces Salmonella peut survivre plus de 3 mois dans des fèces humide de porc et jusquà un an dans des fèces sèches. Cette persistance assure la recontamination dans les élevages

111 111 Excrétion des antibiotiques dans lenvironnement On estime entre 70 et 90% la fraction dantibiotique utilisée en médecine vétérinaire qui se retrouve sous forme active dans lenvironnement. Élimination ou contamination directe de lenvironnement par les antibiotiques : –Élimination: lisiers, fumier, … –Contamination: eau (aquaculture), poussière, Ces antibiotiques continuent dexercer leur pouvoir de sélection dans lenvironnement

112 112 Circuit des antibiotiques, des pathogènes zoonotiques et des gènes de résistance: temps de résidence aux différentes étapes Tube digestif: 48h Lisier: quelques semaines Pollution de lair Bio-aérosol Pollution des sols, eau Ex:T1/2 tiamuline=180 jours Ex: Les quinolones se retrouvent dans les végétaux

113 Production de fèces par les porcs Une place annuel dengraissement: 1.5 tonne par an Un élevage standardisé naisseur-engraisseur en prenant la truie comme unité de compte: tonnes par an soit environ 1500 à 2000 tonnes de lisier par an pour un élevage de 100 truies.

114 Risques des bioaérosols Studies of bioaerosols inside intensive pig farms have shown more than 90% had multi-drug resistance.*,** Antibiotic resistance bacteria have been recovered 150 meters downwind from intensive pig farms.** Swine workers and veterinarians have elevated carriage of MRSA (methicillin- resistant Staphyloccoccus aureus).*, *** *A.Chapin, et.al, Airborne Multidrug-Resistance Bacteria Isolated from Swine CAFO, **S.G. Gibbs, et.al. Isolation of Antibiotic-Resistant Bacteria Downwind of Swine CAFO, 2006 *** Wulf, M, et.al. MRSA in Veterinary Doctors and Students in Netherlands, 2006

115 115 La communication doit être professionnelle et valorisante pour les filières

116 Gestion des lisiers Etudes nécessaires pour optimiser la dégradation des antibiotiques et favoriser la non présence de pathogènes zoonotiques et de gènes de résistance dans les lisiers; optimiser les méthodes dépandage

117 117 Vitesse de dégradation des antibiotiques dans le fumier, lisier et sols AntibiotiquesmatricesDégradation %Jours ChlortétracyclineFumier bovin2484 TétracyclinesPorc fumier5048 OxytetracyclineSol+contam fumier0180 OxytetracyclineSédiment, aérobiose5043 TMPlisier SulfamidesFumier/lisier028 Aminoglycosidesfumier030 Tiamuline 5026 TylosineLisier porc aérobie502 BacitracineSable fèces bovin7730 EnrofloxacineFumier bovin<156

118 Waste Treatment and Antimicrobials Antimicrobials resist biological decomposition waste treatment. Reports include: –Anaerobic digestion destroyed only 59% of oxytetracycline in manures in 64 days. – Various studies showed methane production was reduced from 20-80% when manures contain antibiotics, depending on the concentration of antibiotics in the manures. – However, composting destroyed 95% of oxytetracyline in manures within first week. Also, levels of oxytetracycline resistant bacteria were 10-fold lower. –Antibiotics found intact and reported in sewage sludge were ciprofloxacin, doxycycline, norfloxacin, ofloxacin,

119 119 Il ny a pas que les lisiers Consommation deau: environ 1000 litres par jour et par patient Eau particulièrement souillée (contamination biologiques et chimiques)

120 120 Antibiotique & aquaculture 70% des antibiotiques utilisés en aquaculture partent directement dans lenvironnement Système très ouvert facilitant la circulation du resistome

121

122 Un site dédié à lantibiorésistance en relation avec lenvironnement

123 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Danger posé par la présence de résidus dantibiotiques dans les aliments

124 124 Danger posé par la présence de résidus dantibiotiques dans les aliments Issus de lanimal –Négligeable en termes de santé publique –Non respect des délais dattente –Plan de surveillance de la DGAL Positivité: 0.3% pour les antibiotiques et 0.4% pour les sulfamides Très nombreux contrôles pour la filière lait (risque technologique) Contaminations –Pains de glace historiquement fortifiés aux antibiotiques pour conserver le poisson

125 125

126 Antibiorésistance: la chaîne des responsabilités

127 127 Antibiorésistance: chaîne des responsabilités & mesures de gestion Facteurs mécanismePossibilité daction Ecologie microbienne Émergence Sélection par les antibiotiques Innovation pharmaceutique Prescripteurs Bonne pratiques ou non Outils de diagnostic Formation Circuits commerciaux Eleveurs Organisation des filières Pratiques délevage Formation Limiter laccessibilité Consommateurs Exigence sur les prix mondialisation Information Valeurs politique D après Chauvin; Thèse Univ Rennes 2009 p87

128 PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse Compétences des prescripteurs? Les génériques de bas prix favorisent les mauvais usages

129 129 Les intérêts financiers du prescripteur: les marges arrières Peuvent atteindre 80% sur les génériques dantibiotique Les dannois et les finlandais considèrent que la résolution de ce point a été le facteur le plus imprtant dans la réduction de la consommation des antibotiques Il faut réglementer cet aspect de la délivrance des antibiotiques

130 130 Restriction du droit de prescription des vétérinaires danois pour les antibiotiques Les fluoroquinolones ne peuvent être prescrites que sur une justification de laboratoire La prescription doit être approuvée par le vétérinaire responsable du district Les fluoroquinolones doivent être administrées par le vétérinaire lui-même Les fluoroquinolones ne peuvent être prescrites que sur une justification de laboratoire La prescription doit être approuvée par le vétérinaire responsable du district Les fluoroquinolones doivent être administrées par le vétérinaire lui-même

131 131 Responsabilités des consommateurs

132 132 La responsabilité du consommateur dans ses priorités quant à lachat de ses aliments

133 133 La responsabilité du consommateur dans ses priorités quant à lachat de ses aliments Tant que le prix de laliment sera le principal critère de choix des consommateurs, il sera difficile de faire passer lidée que lhygiène et la santé publique ont un coût et que ce coût doit être répercuté sur le consommateur si on ne veut pas encourager les dérives visant à minimiser les prix

134 134 Conclusion: for a rational antibiotic development, what is the priority? target animal safety efficacy resistance in target pathogens Environmental safety operator safety consumer safety resistance in non-target pathogens (salmonella, campylobacters) Transfer of resistance genes

135 135 Communication sur l antibiotique à 50 ans dintervalle

136 136 Sources dinformation

137 137 The Fourth Edition includes coverage of the most recent antimicrobial agents developed for use in human or veterinary medicine.

138 138 Un guide pratique par espèce

139 139 Consulter le site de ministère de la santé (plan antibiotique)

140 140 Le site de lANSES (AFSSA)

141 Linitiative « Sauvons nos antibiotiques »

142 142 Les dangers de santé publique liés aux pathogènes zoonotiques et aux gènes de résistance 1.La transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistants aux AB –Salmonella –Campylobacter –E. coli 2.La transmission de matériel génétique support de résistance et capable de coloniser la flore commensale digestive humaine –Enterococci (entérocoques) –autres enterobacteriaciae (entérobactéries) G. Morris


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