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Intérêt et perspectives pour la régulation de la pression artérielle et pour lhypertension (vaisseaux et reins) P Hannaert & F Guillaud, Inserm E0324 Ischémie-reperfusion.

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1 Intérêt et perspectives pour la régulation de la pression artérielle et pour lhypertension (vaisseaux et reins) P Hannaert & F Guillaud, Inserm E0324 Ischémie-reperfusion en transplantation rénale CHU de la Milétrie, Poitiers Saphir : développement du modèle « circulatoire » de Guyton

2 Objectif Réaliser un tour dhorizon (i) de la régulation de la pression artérielle et (ii) de l'hypertension artérielle primaire, dans le cadre du projet Saphir => Aspects cardiaques, vasculaires et rénaux Intérêts et perspectives : o physiopathologie & pharmacologie o aspects expérimentaux, aspects cliniques o ischémie-reperfusion en transplantation rénale (E324)

3 Plan Hypertension artérielle HTA Causes et facteurs de risque Conséquences Traitement Gènes Pression artérielle Pression artérielle Régulations PA & HTA : Modélisation Complexité Améliorations Perspectives Le modèle original de Guyton (R White) Projets équipe « Poitiers »

4 Le modèle « de Guyton » Fluides tissulaires rein capillaires ADH AII Aldo Guyton, Coleman, Granger. Circulation: Overall Regulation Ann Rev Physiol, 34: 13–46,1972 Régulation globale de la pression artérielle et des fluides

5 PRESSION ARTERIELLE

6 Pression artérielle Système cardiovasculaire Régulations rapides Régulations lentes Hormones PA

7 Pression artérielle moyennePA

8 Système cardiovasculaire : hautes et basses pressions Haute pression mmHg => PA (moy.)= 2/3 PAD + 1/3 PAS Basse pression mmHg Basse pression PA

9 Artères = fonction de conductance Pression veineuse Pression capillaire (hydrostatique) Système cardiovasculaire et pressions circulatoires Pression artérielle (PA) Capillaires =fonction de résistance Veines = fonction de capacitance PA

10 Vaisseaux : anatomie PA

11 Vaisseaux : diamètre, section, pression, vitesse PA

12 Répartition du volume sanguin PA conductance capacitance résistance

13 Pression artérielle (moyenne) ( P) [mmHg] PA = DC x RPT Résistances Périphériques Totales [mmHg.min/l] Débit cardiaque [l/min] 100 mmHg 5 l/min 20 mmHg.min/l FC x VE Tonus vasculaire = combinaison dinfluences (vasoconstrictrices/vasodilatatrices) : -hormonales (AII, ET, Adr …) -nerveuses (Ach, NA, …) -locales (métaboliques, respiratoires, etc) -hémodynamiques & structurales Fréquence Cardiaque 72 cpm Volume déjection 70 ml DC = combinaison dinfluences : -nerveuses (SN, baroréflexe,…) -locales (coronaires,…) -hormonales -hémodynamiques -structurales (=> éq Rennes, A.Hernandez) PA

14 Les organes régulateurs REIN, COEUR, VAISSEAUX, SNA/SNC Tous ces organes participent à la régulation de la pression artérielle. (De plus, ils doivent, en fonction des circonstances et de leurs besoins énergétiques, réguler leur propre débit sanguin) Facteurs extrinsèques Régulations nerveuses Mécanismes endocrines Facteurs intrinsèques Autorégulations + aspects structuraux (ex: liés à lâge et/ou à une pathologie – HTA, athéroscl.,…) PA

15 Régulations Du point de vue dynamique/chronologique Il existe des régulations rapides (court/moyen terme :s/min/h) => SNA, SNC, coeur, vaisseaux, autorégulations… Et des régulations lentes (long terme: h/j/m) => Rein (& surrénale) PA

16 Le cœur… Pression artérielle : Régulation rapide Via le Système Nerveux Autonome (SNA): => Orthosympathique + Parasympathique modifient FC et VE via - vitesse de conduction AtrioVentriculaire - contraction (auriculaire, ventriculaire) => Fréquence cardiaque (O +, P -) Volume déjection (O +, stretch, VTD; RPT) Retour veineux (respiration, etc) PA Baroréflexe (modèles; Ursino, 1999; Patel, 2002)

17 AV F parasympathiques (nerf X) F sympathiques Fc vitesse de conduction (AV) de la contractilité au niveau atrial vitesse de conduction (AV) de la contractilité au niveau atrial et ventriculaire

18 Baroréflexe PA

19 Ursino, A Mathematical Model of the Carotid Baroregulation in Pulsating Conditions. IEEE TransBiomed Eng, 46(4) 1999 Cœur et baroréflexe : modèles PA Patel, T. Thesis: Quantitative assessment of reflex blood pressure regulation using a dynamic model of the cardiovascular system. 2002, New Jersey Institute of Technology, Dpt Bioeng., USA Olufsen et al., Modeling baroreflex regulation of heart rate during orthostatic stress Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006;291(5):R The model uses blood pressure measured in the finger as an input to model heart rate dynamics in response to changes in baroreceptor nerve firing rate, sympathetic and parasympathetic responses, vestibulo-sympathetic reflex, and concentrations of norepinephrine and acetylcholine. We (…. ….) accurately predict heart rate dynamics observed in data obtained from healthy young, healthy elderly, and hypertensive elderly subjects.

20 Patel, T. Thesis: Quantitative assessment of reflex blood pressure regulation using a dynamic model of the cardiovascular system. 2002, New Jersey Institute of Technology, Dpt Bioeng., USA PA Baroréflexe (Patel, 2002)

21 Patel, T PA

22 contractilité VG PAM FC RPT Baroréflexe (Patel, 2002) PA

23 Régulations rapides : tonus vasculaire 1. Extrinsèque : - SNA (OS + fibres cholinergiques ; PS < OS) - hormones (Angio II, Adr,…) 2. Paracrine (production par Endoth. deffecteurs vasoactifs, intégration de signaux) - NO° (vd)(Ach+), PGI2 (vd), BK(vd), ET(vc), - EDHF/EDCF (ROS, EETs, HETEs, K +,…) 3. Intrinsèque (« autorégulations ») : - VR flux-dépendante (shear-stress->EC->NO°->VR) - Myogénique (étirement) - Métabolique : pO2 et pCO2; lactate/métabolisme; K + et/ou H + interstitiels 4. Autres facteurs modulateurs: - structurales (hypertension : hyperplasie VSMCs) - inflammation/ROS, chaleur/fièvre… ! dans tous les cas, fonction du lit vasculaire et de lorgane concerné ! PA Peu ou pas de modèle(s) (Borgstrom, 80-90s)

24 Couplages respiration-circulation… Retour veineux,… Chémorécepteurs… Cf. P Baconnier et son équipe Et les poumons ? PA

25 REIN ! => REGULATEUR DES VOLUMES DE FLUIDES (BV, ECFV, ICFV) Pression artérielle : Régulation lente BV RAS (rénine-angiotensine) est le système majeur de régulation du volume Activation : Na bas, volume bas (déshydratation, hémorrhagie,...) PA rénine (TubuloGlomerularFeedback) angiotensin II 1. Rétention hydrosodée : direct : réabsorption proximale NaCl & NaHCO 3 indirect : aldostérone réab. distal NaCl 2.Vasoconstriction systémique (artérioles) 3. Régulation de GFR & du flux sanguin rénal pression artérielle (rôle de RAS dans HTA => IECs … cf. infra) PA

26 Le système rénine-angiotensine (url =

27 Système rénine-angiotensine barorécepteurs détectent PA Cl-, macula densa NKCC tonus SNS (baro recept artériels, card.) PA

28 PA, angiotensine II, SNS, ECFV AII fluid retention via aldosterone Na reabsorption BP AII SNS ECFV BP ECFV via pressure natriuresis AII/SNS vasoconstriction BP PV=nRT BP AII/SNS via baroreceptors macula densa ECFV ANP renin AII aldosterone PA

29 Autres régulations, effecteurs… ANP (facteur natriurétique atrial) = « antagoniste » de aldostérone et Angio II (libéré par étirement auriculaire) Excrétion hydrosodée -> PA Vasodilatation -> PA En réalité ! ANP (versant artériel, libéré par oreillette) (KO-mice -> SS-HTA) vs BNP (versant veineux, libéré par ventricule) (KO-mice -> fibrose cardiaque) vs CNP (EDHF, paracrine, libéré par endoth.) PA

30 Autres régulations Dopamine = « une hormone natriurétique » (effecteur paracrine rénal) (cf. Pedemonte et al., 2006; Jose et al., 2003,…) - Inhibe la pompe Na/K et léchange Na/H (tt le néphron !) - Modifie lhémodynamique rénale - Interactions avec RAS (D1, D3, D4) - Effet « opposé » aux catécholamines et SNA (orthosympathique) qui activent la réabosrption de NaCl Exemple : Na intake (normal): + 50% excrétion sodée = f(D1 récept) Zeng et al., A new approach for treatment of hypertension: modifying D1 dopamine receptor function. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem PA

31 HYPERTENSION ARTERIELLE

32 HTA, définition, facteurs Conséquences Traitements (pharmacologiques) HTA et sel Polymorphismes et fonction rénale HTAHYPERTENSION ARTERIELLE

33 - PA > 140/90 mmHg (5-7 millions Htdus en France, 10-15% prévalence) - HTA primaire, de cause connue, 5-10% versus HTA secondaire, de cause(s) inconnue(s), +90% (HTA « essentielle ») - Pathologie plurifactorielle : environnement, alimentation, style de vie génétique (30 % variance PA) => gènes de susceptibilité - Identification des gènes de susceptibilité est délicate: - multitude de gènes (effets modestes, difficiles à apprécier), - multitude de polymorphismes génétiques pour les gènes considérés, - effet fort de l'environnement (alimentation, activité physique, etc.) * directement sur la pression artérielle elle-même * ou sur l'effet des gènes qui la contrôlent. Définition HTA

34 HTA, prévalence, traitement (http://www.frm.org)

35 Le principal problème lié à HTA : HTA est facteur majeur de risque cardiovasculaire (zones industrialisées) => définition opérationnelle de HTA : « la pression sanguine à laquelle un risque apparaît pour les organes et/ou les vaisseaux » ou encore « blood pressure above which the benefits of treatment outweigh the risks in term of morbidity and mortality » HTA est impliquée dans les complications cérébrales et coronaires (principalement mais non-exclusivement) à travers des lésions athéromateuses (athérosclérose) et des lésions artériolaires (artériosclérose) Il y a dautres facteurs de risque cardiovasculaire -- indépendants et qui se potentialisent entre eux : hypercholestérolémie, diabète, tabac, obésité Conséquences HTA

36 Conséquences : stroke et CHD = f(PA) HTA

37 Retentissements (cœur, rein, cerveau, vaisseaux) Risque majeur : accident vasculaire cérébral (AVC) ou cardiaque (infarctus) CŒUR : Hypertrophie ventriculaire gauche (dilatation des cavités, altérations systolique et diastolique, insuffisance cardiaque) + Conséquences locales de latteinte vasculaire => insuffisance coronaire (ischémie, angor, infarctus). REIN : Insuffisance rénale (souvent tardive) Lésions artériolaires et/ou glomérulaires => 1. microalbuminurie, puis macroalbuminurie, 2. baisse parallèle de la clairance glomérulaire Lésions secondaires à une atteinte des artères rénales (ischémie rénale). Conséquences (suite) HTA

38 CERVEAU Court terme : céphalées, vomissements, hémorragie cérébrale, coma Long terme : – Démence vasculaire ou de type Alzeihmer par addition des séquelles de chaque accident ischémique ou hémorragique – Hémorragie cérébrale (rupture danévrisme) VAISSEAUX Epaississement, rigidification, altération (=> plaques athéromateuses, «inflammation »,…) + pathologie/altérations endothéliales… Angio II => effet trophique / hyperplasie (cf. insuline…) - Grosses artères = Artériopathies, anévrisme. - Petits vaisseaux = atteinte des organes sensoriels (rétinopathie, atteinte cochléo-vestibulaire) HTA Conséquences (suite)

39 Athérogénèse : url =

40 Classes principales dantihypertenseurs : 1.Diurétiques : augmentant excrétion sodée rénale (et modulent réactivité vasculaire). Plusieurs types : thiazidiques (HCT), diurétiques de lanse (Furo), épargneurs de K. Mécanisme imparfaitement compris (=> actions vasculaires..?) Traitement pharmacologique HTA

41 2. Bêta-bloquants: modifient la réactivité vasculaire (actions sur SNA sympathique) antagonistes (compétitifs) des effecteurs sympathiques/catécholaminergiques (Adr et NA) – Propranolol, labétalol,… Principaux traitements pharmacologiques HTA

42 3. IEC: inhibent la production dangiotensine II (potentialisent également laction de BK en inhibant sa dégradation) Ex: Captopril, énalapril,… Traitement pharmacologique (suite) HTA X Inhibent contraction vasculaire Et Production daldostérone

43 4. Anticalciques: action vasculaire vasodilatatrice directe (DHP, vérapamil, DTZ) Bloquent les canaux calciques (ex: L-type, mais pas seulement) des cellules musculaires lisses vasculaires et des cellules cardiaques => réduction de Cai et de contractilité Réduction du tonus vasculaire et réduction de la fréquence cardiaque Effet très dépendant des territoires (du potentiel de membrane, etc…) Traitement pharmacologique (suite) HTA

44 5. Alpha-bloquants: vasodilatation artérielle par blocage des récepteurs 1-adrénergiques (vasculaires, VSMC) => réduction de vasoconstriction (vasodil. artérielle et veineuse => tachycardie réflexe, hypoT orthost.) Ex: prazosin Traitement pharmacologique (suite)HTA

45 6. Inhibiteurs de langiotensine II: bloquent de façon directe et sélective les récepteurs (AT1) Ex: losartan Approx mêmes effets que IECs (mais sans effet sur les kinines –BK- => moins deffets secondaires/toux) Diminution de la contraction/contractilité vasculaire (et réduction aldo) Traitement pharmacologique (suite)HTA

46 7. Antihypertenseur centraux (clonidine, méthyldopa, imidazoliniques). Action directe sur le SNC (centre vasomoteur médullaire) et réduction de lactivité (fréquence PAs) des nerfs sympathiques(et augmentation ndu tonus vagual) => réduction de fréquence et débit cardiaques Traitement pharmacologique (suite)HTA

47 8. Vasodilatateurs directs (NO° et donneurs –nitroglycérine, Na nitroprussiate) Relaxation directe des SMCs vasculaires - Action très apide (=> urgences) Beaucoup deffets secondaires : tachycardie et œdème (association avec diurétique et bêta-bloquant) Nitrovasolators release nitric oxide (NO) activation of guanylate cyclase [cGMP] stimulation of a cGMP-dependent kinase and a decreased cytosolic [Ca+2] relaxation of vascular smooth muscle Traitement pharmacologique (suite)HTA

48 HTA et gènesHTA

49 Régime/alimentation sodée (1-20 g/j) Nombreuses études (cliniques, épidémio, multicentriques,..: SALT study, DASH study, Framingham, ….) montrent/confirment un lien fort entre hypertension, accidents vasculaires et ingestion de sel Réduction de sel => réduction PA chez Htdus (mais pas chez les Ntdus) Idéal : <1.5g/j ou <0.5g/j pour réduire PA Compliance au traitement /régime (difficile..) HTA et sel (Na) HTA

50 HTA et sel (suite) HTA

51 HTA et sel (suite) HTA

52 Transporteurs, rein ATP ADP + Pi pompes perméases canaux (43 gènes) (119 gènes) (84 gènes) HTA

53 HTA et polymorphismes : rein et néphron

54

55 PA, FLUIDES & HTA MODELISATION

56 Niveaux dintégration & Complexité Modifications, améliorations Perspectives PA & HTAMODELISATION

57 Modélisation Niveaux Temps Facteurs Facteurs génétiques Facteurs environnementaux Interactions Associations et interactions avec dautres pathologies Pression artérielle: multiples niveaux et temps, multiples facteurs Hypertension artérielle: multiples niveaux et temps, multiples facteurs

58 Effet de ECF sur RASforces hémodyn. (ex: shear -stress) pCO2, pH Equilibre acico-basique Contrôle sympathique De lexcrétion sodée Endocrinologie (hypothalamus/hypohyse RFs…) Métabolisme Énergétique (=> Isch- reperfusion) Dopamine (rénale) et excrétion sodée ANF (BNP, CNP,…)Métab. Hydroélectrolytique (CT, PTH,…) Ca, Mg, P RAS rénal & Barorécepteurs rénaux Fact Endo Ouab like « Facteurs natriurétiques Endogènes » NO°, PGI2 EDHFs...(AA, PGs, LTs..) Interactions PA – respiration (chémorécepteurs,…) Aspects centraux (SNC) Plexus choroïde,… Interactions SNC-Rein Glycémie (insuline, glucagon) Diabète Métabolisme rédox et ROS Territoires et lits vasculaires Barorécepteurs vs chémorécepteurs (périph vs centraux) Lipides–Cholest/LDL/VLDL (athéroscl./inflammation) Possibles ajouts, améliorations, …modélisation … => Choix, priorités, hiérachisation !


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