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B.A. 05.03 Pr Brigitte Autran et Dr A Bourgarit, Hôpital Pitié-Salpétrière, Université Paris -VI Caractérisation immunologique du Syndrome de Restauration.

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2 B.A Pr Brigitte Autran et Dr A Bourgarit, Hôpital Pitié-Salpétrière, Université Paris -VI Caractérisation immunologique du Syndrome de Restauration Immunitaire (IRS) chez les patients co-infectés VIH et tuberculose

3 The two phases of CD4 T cell reconstitution with HAART B.A.05 Early Memory T cell Redistribution from lymphoid tissues (Autran 97, Pakker 98, Bucy 99) and Rapid de-activation of the immune system (Autran 97, Lederman 98…) Naive T cell regeneration ensures long term CD4 T cell expansion (Autran 97, Pakker 98, Li 98, Lederman 98) and R e-diversification of T cell repertoires (Gorochov 98) Months Total CD4 counts Memory CD4+ cells Naive CD4+ cells Cells/µl VirusImmune activation

4 Quantitative and functional CD4 cell reconstitution with HAART 300 patients treated with HAART, viral loads <200 copies/ml Rapid CD4 counts restoration at all disease stages with parralelism in the kinetics of CD % positive responses CMV Tuberculin Months Restoration of proliferative CD4 responses to CMV (Autran 97, Li 98, Lederman 98, Rinaldo 99…………., BA 05

5 Reduction in morbidity / mortality (Hogg, 97, Pallella,98… Discontinuation of prophylaxis against Opportunistic Infections: PCC. Pneumoniae, CMV retinitis (Furrer,99, Jouan 2001…) at all stages of the disease : illustrating the lack of definitive immune alterations Induces the Immune Restoration Syndrome (IRS, IRIS..) M French, 98, Monsuez 99……. - during opportunistic infections concommitantly treated with HAART - reactivation of pathogen-associated symptoms +/- systemic inflamatory syndrome without microbiological relapse, or of auto-immune diseases - particularly frequent during mycobacterial infections (MAI, TB : 40%) B.Autran, BA, 01 Rapid restoration of protective memory responses against opportunistic pathogens with HAART BA 05

6 Immune Restoration Syndrome (IRS) Définition : Réapparition ou aggravation de manifestations inflammatoires sous traitement spécifique lors de la restauration immunitaire sous HAART. Pathologies sous-jacentes: « infectieuse »: virale (HHV8, JCVirus, CMV?, HSV1…), mycobactéries, parasites (cryptocoque, toxoplasmose, pneumocystose)… « dysimmunitaire»: sarcoïdose, Lupus, thyroïdite auto-immune, cryo- globulinémie.. TB-IRS Fréquence 35%-45% Gravité liée à localisation Facteurs favorisants? HAART CD4 < 200 ? TB disséminée Susceptibilité génétique? A Bourgarit

7 Clinical Manifestations ofTB-IRS Fever, biological inflammatory syndrome Augmentation of seric IL-6 Morlese JF, 2003; Stone S, 2002 Monocytic Activation (CCR3, CCR5) Price P, 2001 Genetic Susceptibility (IL6, TNFa) Price P 2003 Augmentation of lymph node volume and fistulisation Apparition of a typical granuloma –(giganto-cellulaire +/- nécrosis) del Giudice P, 1999 –With Hypercalcémia = functional granulome Lawn SD, 2004 Reapparition of a phlycténular HSR to tuberculin Orlovic D, 2001 = Exacerbation of a Th1 response = Rôle of inflammatory cytokines ? A. Bourgarit 05

8 Mécanismes déchappement de Mtb Production de molécules anti microbiales : RNI, ROI Activation macrophage Activation CD4 Th1 IFN IL12 IFN CD4 CD4-/8- CD8 Tgd TNF Lyse des m infectés Interférence BK présent° cl II ECHAPPEMENT ! fusion phagosomes/lysosomes Interférence BK présent° cl I ECHAPPEMENT ! Inhibition par BK ECHAPPEMENT ! IL10?

9 TB et VIH Activation macrophage Activation CD4 Th1 IFN IL12 IFN CD4 CD4-/8- CD8 Tgd TNF Disparition des réponses Ag spécifiques, Anergie tuberculinique Granulomes peu organisés, sans caseum, peu fonctionnels Tuberculoses « bacillaires » disseminées pauci- symptomatiques Diminution des Tγδ2 Diminution nb macrophages actifs (CD68) Diminution de lyse microbienne intra-cellulaire Production de molécules anti microbiales : RNI, ROI A Bourgarit

10 Sous HAART Restauration progressive de immunité PPD-spécifique –Prolifération, max à 6-9 mois Li TS, 1998 –Production IFN-γ dès M3, mémoires effectrices co-productrices IL- 2 Hengel RL, 2002 –Fréquence et Intensité (8 à 33% cellules IFN-γ+ à J90) Hengel RL, 2002 A Bourgarit

11 IRS: Hypothèses Activation macrophage Activation CD4 Th1 IFN IL12 IFN CD4 CD4-/8- CD8 Tgd TNF Restoration rapide dune réponse Ag- spécifique Amplification +++ dune boucle Th1 Syndrome inflammatoire « orage cytokinique » A Bourgarit

12 Hypothèses IRS survenant lors du traitement concomitant de la tuberculose et de linfection à VIH serait lexpression de la restauration rapide (trop?) dune réponse immunitaire dirigée contre lagent pathogène présent? Mécanismes –Réponse de type Th1? Cytokines –Cellules impliquées? –Spécificité antigénique particulière du fait de la chronologie? –Mécanismes régulateurs dépassés ? Facteurs associés? –Différence de « charge bactérienne »? –Virulence de la souche? –Susceptibilité génétique? A Bourgarit

13 VIH+ <200CD4 naïfs Indication à HAART Tuberculose Patients T BK M 0ART M 1ART M3M3 M6M6 M 12 BK Confirmation dinclusion IRS+ T IRS T IRS +20j IRS- BK+ IRS IRS: Fièvre, syndrome inflammatoire biologique Majoration de symptomatologie initiale Nouvelles manifestations évocatrices Pas autre cause: rechute ou résistance de tuberculose Granulome à cultures négatives Réponse sous HAART: ΔCV -1 log ØIRS PARADOX-TB ANRS-EP21 A Bourgarit

14 Inclusions IRS = 46% des patients analysables 35 inclusions 11 sortis détude 11 IRS+13 IRS- 4 TB non confirmée 4 « Déménagements » 2 PDV 1 transfert en réa

15 IRS+ Patien t Age yr MFMF OriginTB localisationCD4 /mm 3 VL log Time to HAAR T dy HAART CD4 M IRS - M 0 VL M IRS -M 0 IRS Clinical manifestations BAB30F Cameroon Pleuritis TC TFV EFV44-5.2Peritonitis, tubal granuloma CAK41M Cameroon Lung, liver, lymph nodes AZT 3TC T Fever, hepatitis ELF43M Congo Lung AZT 3TC EFV ND Pericarditis INP32F Indonesia Lung, bone marrow, lymph nodes, liver TC D4T NFV54-6.4Fever, abd lymph node swelling MOJ35M Congo Lung, lymph nodes AZT 3TC EFV53-5.8Fever, peritonitis, abd lymph node swelling TRK32F Guinea Lung FTC TFV EFV Fever, alveolar pneumonitis, lymph node swelling BAS49M Congo Miliary, perihepatic lymph nodes TFV FTC LPV/rtv Fever, abdominal pain, lymph node swelling ITP35F Congo Cutaneous, abdominal lymph nodes AZT 3TC LPV/rtv Cutaneous granuloma SAC45F Cameroon Mediastinal lymph nodes FTC TFV LPV/rtv Fever, pericarditis BEL38M Cote divoire Lung, lymph nodes, spleen AZT 3TC NFV38-5.7Fever, cholostasis, lymph node swelling FOP56 M Cameroon Lymph nodes TFV FTC EFV Fever, lymph node swelling

16 IRS- PatientAge yr MFMF OriginTB localisationCD4 /mm 3 VL log Time to HAART dy HAART CD4 M 1/ -M 0 VL M 1 -M 0 IRS TSK36MCongoLymph nodes AZT 3TC ABC ND -4.9None GOJ38MCape verdeLiver, lymph nodes, lung AZT 3TC EFV None KOB37MMaliLung AZT 3TC EFV37-5.4None CIR30FZambiaLung, liver, spleen AZT 3TC ABC None KEA26FCameroonAbdominal lymph nodes, iliitis AZT 3TC LPV/rtv None DRA34MSenegalAbdominal lymph nodes TFV 3TC RTV ATZ None MET31MGuineaLung AZT 3TC EFV None BAJ61MCameroonLung, lymph node TC DDI EFVNone BAK52MMaliLung, liver, spleen TC ABC TFV DDI None LOS35MCongoLung AZT 3TC ABC None CHS63MAlgeriaLymph nodes, lung, genitourinary AZT 3TC EFV None CHA56MAlgeriaLung54850TFV FTC EFV79-5.8None CHDFThailandCervical lymph node TFV 3TC EFV None

17 IRS+IRS- p n1113 M/F6/59/4 NS Age38 (30-56)37 (26-63) NS Tuberculose pulmonaire2/114/13 NS disséminée9/119/13 NS BAAR+3/84/13 NS Infection VIHCD4 (/mm 3 )26 (6-145)54 (15-267) NS CV (Log)6 ( )5.2 (4.3-8) NS M 0HAART Délai /T BK (j)36 (7-77)50 (14-111) NS IRSDélai / M 0 (j)23 (7-85) CD4 108 (59-430)163 (9-580)(M 1 ) NS CD4 /M 0 (/mm 3 ) +54 (-1;+393)+77 (-50;+250) NS M 3 CD4 117 (58-399)132 (49-410) NS CD4 /M 0 (/mm 3 ) +86 (-74;+367)+73 (-88;+354) NS CV <200 7/108/11 NS Caractéristiques cliniques

18 TB-IRS: Acute Exacerbation of a Th1 response to tuberculin but not to live TB (ELISpot IFN-γ) (Bourgarit, AIDS 2006) IRS+ n=11 IRS- n=13 PPD : p =0.005 CMV = NS N IFN-g producing T cells to PPD significantly stronger in IRS + No or weak response to to live TB-associated antigens: ESAT-6, CFP-10, 85B Mediated by CD4 T cells: up to 35% of circulating CD4 T cells

19 TIRS+ n= 5 Réponse Th1 PPD-spécifique médiée par des CD4 mémoires effectrices activées (ICS) jusquà 35% CD4+IFNγ+/CD4+ (frais) % IFN-γ + TNF-α CD45RA CD HLA-DR TNF-α IFN-γ CD4

20 IRS- n=1 IFN-γ pg/ml IRS+ n=1 IL-2 and IP-10 pg/ml Associée à un « orage cyto-chemokinique » ( Luminex multiplex® ) Pas de réponse Th2 PPD CMV Medium alone IFN-γ IP10 IL-2 TNF- α and IL-1β pg/ml IL-6 pg/ml TNF-α IL-6 IL-1B

21 Conclusion : Physiopathologie de lIRS associée à la Tuberculose, chez des patients co-infectés IRS est la conséquence de lexacerbation aigue dune réponse immunitaire « normale » contre lagent pathogène opportuniste présent associée à un syndrome inflammatoire diffus, intense non contrôlé –Réponse CD4 Th1 mémoire effectrice, Autorisée par la reconstitution immunitaire rapide sous traitement ARV permettant la reconstitution des lésions granulomateuses Responsable de laugmentation de volume des lésions Représentant jusqu à 35% des CD4 circulants –Réponse CD4 spécifique dantigènes mycobactériens de dormance contenus dans la tuberculine Mais non des antigènes associés à la virulence (ESAT-6, CFP10..) Associée au contrôle médicamenteux du BK –Inductrice dun syndrome inflammatoire aigu, responsable des manifestations locales et systémiques

22 Conclusion : Physiopathologie de lIRS associée à la Tuberculose, chez des patients co-infectés IRS est la conséquence de lexacerbation aigue dune réponse immunitaire « normale » contre lagent pathogène opportuniste présent associée à un syndrome inflammatoire diffus, intense non contrôlé Facteurs favorisants? –Intensité du déficit immunitaire sous-jacent? –Modification de la balance « cellules inhibitrices » / cellules activées ? –Role de la cinétique de restoration des CD4 ? Homéostasie: deséquestration, desactivation IRS- cellules senescentes? Lié au traitement? –Facteurs génétiques prédispsants?

23 Université Pierre et Marie Curie Pitié-Salpétrière, Hospital, Paris, France Immunology : A Bourgarit, G. Carcelain, V Martinez, A. Samri, B. Autran ANRS and SIDACTION PARADOX TB Study group :Baakili A, Béglé A-M, Besse F, Bollens D, Bouchaud O, Bursachi P, Cadranel J, Camuset J, Chakvetadze C, Delgado J, Diemer M, Dupont B, Elmarsafy S, Fain O, Fonquernie L, Furco A, Girard P-M, Grillot-Courvalin C, Guignet A, Guilleminot MC, Herrmann J-L, Jeantils V, Grivois JF, Joly V, Jouis V, Klutse P, Lacombe K, Lahoulou R, Lavolé A, Lefebvre B, Lefort A, Letellier E, Lortholary O, Metro A TrumeauM, Meynard J-L, Meyohas M-C, Molina J-M, Obenga G, Parrinello M, Pelet O, Pintado C, Ponscarme D, Rami A, Rozenbaum W, Sahli H, Sellier P, Slama L, Courtial S, Tubiana R, Stirnemann J, Tassi S, Taulera O, Touitou H, Vacher I,., Vincent F, Yeni P Hôpital Saint Louis, Paris France Internal Medicine : A Bourgarit, C. Lascoux, D Sereni Bactériologie: P Lagrange Statistics: V Delcey Institut Pasteur: B Gicquel and C Leclerc


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