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« 2èmes Rencontres Nord-Sud IMEA-IRD » Endémies croisées : VIH et paludisme, VIH et hépatite B Interactions pharmacologiques entre antirétroviraux et antipaludiques.

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1 « 2èmes Rencontres Nord-Sud IMEA-IRD » Endémies croisées : VIH et paludisme, VIH et hépatite B Interactions pharmacologiques entre antirétroviraux et antipaludiques Gilles PEYTAVIN CHU X Bichat-Cl Bernard Paris (5 décembre 2007)

2 « Similitudes » pharmacologiques Antirétroviraux 6 classes thérapeutiques (INTIs, INNTIs, IPs, IF, IE, INSTI) 22 composés commercialisés, Synergie/additivité des associations, Résistances identifiées, Pharmacocinétique : –Variabilités inter- & intra- individuelles importantes, –Relation PK-PD Antipaludiques > 6 classes thérapeutiques (A4Q, Antifolates, Quinoléines méthanol, Phénanthrènes méthanol, Qinghaosu, AB etc.) > 12 composés commercialisés, Synergie ou additivité des associations, Résistances identifiées, Pharmacocinétique : –Variabilités inter- & intra-individuelles importantes, –Relation PK-PD

3 Principales voies enzymatiques responsables du métabolisme des médicaments Wilson et al. Nature Genetics 29:265, 2001.

4 Pharmacocinétique des Antirétroviraux Absorption intestinal DistributionMétabolismeEliminationInteractions PK INTIs & INtTIs Intracellulaire (Prodrogues) Urine+ (Intra & extra cellulaire) IPs++ Foie +++ Bile+++ INNTIs+++Foie +++ Urine/bile+++ ENF- (SC) -Foie + Urine+/- inhibiteurs CCR5 +?Foie ++ Bile+++ Anti- intégrases ++?Foie ++ (CYP450) + (UGT1A1) Bile Urine +++ +

5 Drug-Drug Interactions CYP 3A4 CYP 2C19 CYP 2C9 CYP 2D6 CYP 1A2 CYP 2E1 CYP 2A6 CYP 2B6 CYP 2C8 InhibitionEnzymatique InductionEnzymatique RTV, NFV EFV, NVP APV, LPV TPV +++ RTV, NFV IDV, APV, DRV SQV, DLV Modified from Fichtenbaum et al, Clin Pharmacokinet, 2002 DLV RTV, NFV LPV ? RTV DLV, EFV RTV, NFV ? EFVNVP

6 Pharmacocinétique des antipaludiques F (%)Fixation protéique (%) T1/2Métabolites actifs MétabolismeExcrétion Quinine Chloroquine > h 30-60j Substrat CYP3A4 Inhibiteur CYP2D6 Urine Urine (inchangée) Pyriméthamine Sulfadoxine Proguanil +++ > h 170h 16,5h Cycloguanil (T1/2=20h) Foie - CYP2C19 Urine Urine/bile Urine Dapsone> h Foie (N-acétylation) Urine Méfloquine Amodiaquine 75-80>9521,4j 5h Desethyl-AMQ équipotente Substrat CYP3A4 Substrat CYP450 Bile Artemether+++951,4h Dihydro- artemesinine Substrat CYP3A4 Inducteur CYP2C19 &3A4 Bile Lumefantrine Halofantrine < , j 1-4j Desbutyl-HF (T1/2=2-5j) Substrat CYP3A4 Inhibiteur CYP2D6 Substrat CYP3A4 Bile Primaquine++Élevée6h Substrat CYP3A4 Bile AtovaquoneVariable>992,9j

7 Difficultés méthodologiques Quel schéma détude PK (ou PK-PD) chez les patients co- infectés ? –Quelles combinaisons respectives ? –Multithérapies = risques de difficultés dobservance, –Interactions avec lalimentation ou les pansements gastriques, –Variabilités dabsorption intestinale, –Longues demi-vies, –Composés inducteurs et inhibiteurs des CYP450, –Polymorphismes génétiques des CYP450, –Prophylaxie antipaludique chez le patient VIH(+), –Etude de résistance des parasites aux antipaludiques (efflux via transporteurs type Pgp etc.), –Zones thérapeutiques pas toujours définies, –Etc.

8 Interactions potentielles entre antirétroviraux et antipaludiques QuinineCQSPProDapMQAMQArtLUMHFATQPQ INTIs ZDV 3TC ddI d4T ABC FTC TFV INNTIs NVP EFV DLV ND ND IPs SQV RTV IDV NFV APV LPV ATV ND ND IF ENF : interaction non pertinente sur le plan clinique ou invraisemblable compte tenu des métabolismes respectifs connus : interaction potentielle justifiant un monitoring étroit, un ajustement des doses ou des intervalles dadministration : interaction vraisemblable, à utiliser avec prudence ou à éviter

9 Prophylaxie et traitement de réserve du paludisme chez les patients VIH(+)

10 Conclusion Malgré limportance des ces deux pandémies, la littérature reste pauvre sur le sujet ! –« Case report », –Etudes à effectifs modestes, –Un seul versant PK de la co-infection est étudiée, Difficultés méthodologiques évidentes, Nécessité détudier « les vieux antipaludiques » ?? Doxycycline une solution …..bien peu documentée ! Standardisation des pratiques thérapeutiques ??


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