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Traitements dactivité duale anti-VIH et anti-VHB Stanislas Pol Pôle dHépato-Gastro-Entérologie médico-chirurgical Unité dHépatologie & Inserm U-567 Hôpital.

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1 Traitements dactivité duale anti-VIH et anti-VHB Stanislas Pol Pôle dHépato-Gastro-Entérologie médico-chirurgical Unité dHépatologie & Inserm U-567 Hôpital Cochin, Paris, France

2 AAA uncoating mRNA reverse transcription ADN polymerase CCC DNA ccc DNA amplification ADN (-) ARN (+) transcription protein translation encapsidation Réplication du VHB

3 AAA uncoating mRNA reverse transcription ADN polymerase CCC DNA ccc DNA amplification ADN (-) ARN (+) transcription protein translation encapsidation Réplication du VHB

4 AAA uncoating mRNA reverse transcription ADN polymerase CCC DNA ccc DNA amplification ADN (-) ARN (+) transcription protein translation encapsidation Réplication du VHB nucleoside analogues

5 AAA uncoating mRNA reverse transcription ADN polymerase CCC DNA ccc DNA amplification ADN (-) ARN (+) transcription cytokines antisense ribozyme nucleoside analogues antisense cytokines antisense protein translation encapsidation vaccins Possibilités thérapeutiques reverse transcription

6 Traitement Anti VHB Interferon alfa-2bHBVe+/e- LamivudineHBV/HIVe+/e- Adefovir dipivoxilHBVe+/e-/lam-R EntecavirHBV (HIV?)e+/e-/lam-R Peg IFN alfa-2aHBV (HIV?)e+/e-/lam-R TelbivudineHBVe+/e- TenofovirHIV/HBVe+/e-/lam-R EmtricitabineHIV/HBVe+/e-

7 IFNLMVETV*FTCTDF*ADV* Nb. de patients Durée (semaines) Activité Anti-VHBwt, preC wt, preC, LMV-R wt, preCwt, preC LMV-R wt, preC, LMV-R ADN VHB (log cp/ml) 26 %** Seroconv. HBe9%11%??4%7% Réponse ALAT12-20 %30-50 %49 %??35-66 % Amélioration Histologique ?????33-50 % * Ajouté à LMV dans la majorité des cas. ** < 6 log copies/ml Wong DK et al. Gastroenterology Di Martino V et al. Gastroenterology Dore GJ et al. J Infect Dis Benhamou Y et al. Hepatology Pessoa W et al. CROI Raffi F et al IAS. Peter M et al. CROI Ristig MB et al. J Infect Dis Benhamou Y et al. N Engl J Med Benhamou Y et al. Lancet 2001 and AASLD, 2003 Co-infection VIH-VHB: traitements

8 Weeks of Tenofovir HBV DNA (log10 copies/mL) P< Incl Tenofovir Mean changes from baseline (8.64±0.08 log 10 copies/mL) in serum HBV DNA measured by PCR during tenofovir (300 mg.d) therapy in 10 HIV patients with HBV resistance to lamivudine Y Benhamou et al. N Engl J Med 2003

9 85 patients inclus (56 sous ténofovir TDF, 29 sous adéfovir ADV), comparables (excepté génotype G présent dans 41,7 % des patients sous adéfovir versus 5,4 % sous ténofovir) Ténofovir est plus efficace quadefovir chez les sujets co-infectés VIH-VHB 1,00 0,75 0,50 0,25 0, Temps pour atteindre lindétectabilité ADN VHB mois) ADV TDF Proportion avec < 200 copies/ml Conclusion : indétectabilité anti-VHB plus souvent atteinte avec ténofovir (HR = 2,8 ; IC95% 1,1-6,8 ; p = 0,025) CROI 2007, Lacombe K, abst 945

10 Entécavir : sans activité antirétrovirale jugée cliniquement pertinente (RCP) 3 observations cliniques de baisse de la charge virale VIH de 1 log sous entécavir Étude des populations clonales VIH dun des 3 patients VIH-VHB sous entécavir monothérapie : 0 % de mutations M184V à J0 vs 61 % et 96 % à M4 et M6 CROI 2007, McMahon M, abst 136LB Impact de lentécavir sur la réplication et la sélection de résistances du VIH-1

11 La physiopathologie de lhépatite B est immuno-médiée Cellule T cytotoxique

12 Les risques des traitements anti-VIH et anti-VHB Immunorestauration Résistance

13 Immuno-restauration induite par HAART Hépatite fulminante Hépatite fulminante Aggravation dune hépatopathie sous-jacente Aggravation dune hépatopathie sous-jacente Hépatite fulminante Hépatite fulminante Aggravation dune hépatopathie sous-jacente Aggravation dune hépatopathie sous-jacente Cellule T cytotoxique

14 Immuno-restauration induite par HAART Seronconversion Anti HBe et Anti HBs avec/sans rebond de transaminases Cas rapportés : 4 études avec 9 cas Incidence : 1 sur 24 dans une étude prospectiveSeronconversion Anti HBe et Anti HBs avec/sans rebond de transaminases Cas rapportés : 4 études avec 9 cas Incidence : 1 sur 24 dans une étude prospective Rebond de lactivité nécrotico-inflammatoire sans séroconversion Cas rapportés : 4 études avec 7 cas Rebond de lactivité nécrotico-inflammatoire sans séroconversion Cas rapportés : 4 études avec 7 cas Carr, Lancet 1997 ; Velasco, NEJM 1999 ; Rouanet, Eur J Gastro 2003 ; Lascar, JID 2003 ; Piroth, J Hepatol 2000 ; Mastroianni, AIDS 1998 Proia, Am J Med 2000 ; Manegold, JID 2001 ; Drake, CID 2004

15 Résistances aux antiviraux

16 Résistance VHB (Ag HBe+) ETV 4 LAM 1 ADV 2 LdT 3 CLV 6 Patients (%) années FTC <1 0, Lok A. Gastroenterology Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42 (suppl2): Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A. 4. Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (suppl): 229A.EASL Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40(suppl):172A. 6. Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A. 0,7

17 Risque cumulé de développer une résistance du VHB à la lamivudine chez 57 patients HIV-HBV traités par 300 mg/j Risque cumulé de développer une résistance du VHB à la lamivudine chez 57 patients HIV-HBV traités par 300 mg/j Y Benhamou et al. Hepatology 2000 Lamivudine et co-infection VHB-VIH

18 Relation résistance et cinétique virale B Lamivudine [1] Resistance at Median 29 months vs Week 24 HBV DNA Adefovir [2] Resistance at Week 144 vs Week 48 HBV DNA % Resistance 8% 13% 32% 64% 4 % 26 % 67 % Week 24 HBV DNA (log 10 copies/mL) N = 159 HBeAg+ patients < ND 3-6> 6 < ND> 4< 4< 3 Week 48 HBV DNA (log 10 copies/mL) N = 114 primarily HBeAg- patients 1 Yuen MF, et al. Hepatology. 2001;34: Locarnini S, et al. J Hepatol 2005;42(suppl 2):17.

19 Partial VR Primary NR Spectre de réponse

20 Partial VR Risk of resistance Consider change Rx High risk of resistance And disease progression Change Rx (add on prefered) Primary NR Change Rx

21 Adaptation du traitement anti-VHB selon la réponse virologique Primary NR and Inadequate VR ADV*Add LdT or ETV LdT*Add ADV ADV+LdT*Switch LdT for ETV? Consider initiation of HAART (including TDF) TDFAdd LAM or FTC Add LdT or ETV TDF+LAM/FTCAdd LdT or ETV switch LAM/FTC for another NRTI * Patients with no indication for anti-HIV therapy

22 Les avantages des traitements doubles Anti-VHB et anti-VIH Eviter (ou réduire) les risques de limmunorestauration Cumuler les bénéfices de la virosuppression VIH et VHB

23 * 300–< –10 5 >10 6 HBV DNA copies/mL * 10 5 –10 6 All participants (n=3,582) * Adjusted relative risk of cirrhosis (95% CI)* *Cox proportional hazards regression analysis. Relative to HBV DNA <300 copies/mL Relative risk adjusted for age, gender, cigarette smoking, alcohol consumption, HBeAg status and ALT * p<0.001 * * HBeAg(-), normal ALT (n=2,923) * 300–< –10 5 >10 6 HBV DNA copies/mL 10 5 – * p< Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678–86 REVEAL: la virémie B est associée au risque de cirrhose La viro-suppression optimale est le but du traitement antiviral: pourquoi?

24 24 All participants (n=3,653) Cumulative Incidence of HCC (%) Year of follow-up Adapted from Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295: % 12.17% 3.57% 1.37% 1.30% Baseline HBV DNA level (copies/mL) –< –< –<10 4 <300 REVEAL: la virémie B est associée au risque de carcinome hépatocellulaire La viro-suppression optimale est le but du traitement antiviral: pourquoi?

25 ETV 1 LAM 1,2 ADV 4 PEG IFN 3 LdT 2 CLV 5 Patients (%) années Résultats à 1, 2, 3 ans ADN VHB indétectable chez patients Ag HBe positifs LIN technique LIN technique (copies/ml) (copies/ml) ETV 300 Cobas Amplicor ® HBV PCR LdT 300 Cobas Amplicor ® HBV PCR LVD 300 Cobas Amplicor ® HBV PCR Peg IFN 400 Cobas Amplicor ® HBV PCR ADV 400 Amplicor ® HBV DNA PCR CLV 300 Cobas Amplicor® HBV PCR limite de détection limite de détection 1.Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10): Lai CL, et al. Hepatology. 2005;42(suppl):748A (Abstract LB01) 3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26): Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9): Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A. 67% 80% 82% 60% 56% 36% 40% 14% 21% 40% 68% 39% 48% 25%

26 Séroconversion HBe chez patients Ag HBe positifs 1. Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl)229A. 2. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A 3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26): Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42 (suppl2): Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A. ETV 1 LAM 1,2 ADV 4 PEG IFN 3 LdT 2 CLV 5 Patients (%) années 22%22% 20%21% 31%30% 39% 32% 25%26% 23% 28% 14% 33% 46% 16%

27 27 HCC occurred in: 7.4% in placebo arm 3.9% in LVD arm Hazard ratio 0.49 (p=0.047) Diagnosis of HCC (% of patients) Months LVD Placebo No. at risk Placebo LVD Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351: Bénéfices cliniques associés à la virosuppression: réduction de la survenue du CHC

28 On-treatment with LVD (100 mg OD) *Virologic response = HBV DNA <10 5 copies/mL; Minority of patients received LVD 150 mg OD; Patients with Child-Turcotte-Pugh A cirrhosis HBV DNA >10 5 copies/mL HBV DNA <10 5 copies/mL Incidence of HCC p<0.001 Months Cumulative survival Months p= (n=87) (n=192) (n=116) (n=69) HCCSurvival Adapted from Di Marco V, et al. Hepatology. 2004;40:883-9 Bénéfices cliniques associés à la virosuppression

29 Hadziyannis S. et al, Gastroenterology 2006 Etude 438 (AgHBe-): réponses histologiques à 5 ans Bénéfices cliniques associés à la virosuppression

30 Impact de la virosuppression et de la réversibilité de la cirrhose Impact sur la morbidité AASLD 2007 Mallet V et al, Abstract 754, 572A

31 Impact de la virosuppression et de la réversibilité de la cirrhose Réponse virologique Réponse histologique Impact sur la mortalité AASLD 2007 Mallet V et al, Abstract 754, 572A

32 Progressions cliniques comparées des co-infections VIH-VHB et VIH-VHC CROI 2007, Smit C, abst patients co-infectés VIH-VHC et 815 co-infectés VIH-VHB de la cohorte ATHENA, 85 % sous HAART, suivis entre 2001 et Probabilité de décès Années sous traitement antirétroviral hautement actif Co-infection VHC Co-infection VHB et VHC Co-infection VHB Pas de coinfection VHB ou VHC 7 % 14 % www/Hepatonews

33 Evolution sérologique du VHB et impact clinique sous HAART (2) Survie en fonction du statut sérologique de départ CROI 2007, Sheng WH, abst 941 1,0 Proportion survie ,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Années Patients avec Ag HBs (n = 119) Patients avec Ac anti-HBs (n = 270) Patients avec Ac anti-HBc isolés (n = 179) Patients sans marqueurs VHB (n = 65) 633 patients suivis prospectif (moyenne 5,1 ans) de lévolution ou de lapparition des marqueurs du VHB (Ag HBs, anti HBs, ant HBc) www/Hepatonews

34 Les avantages des combinaisons Anti-VHB Renforcer les bénéfices de la virosuppression Limiter les risques de résistance

35 Résistance chez les patients LAM-R % of patients with resistance mutations Lampertico et al AASLD 2006; Colonno et al AASLD 2006, EASL2007

36 P< Aucun rebond de la réplication VHB log copies/mL Adéfovir: ADN du VHB Mean changes from baseline (8.64±0.08 log 10 copies/mL) in serum HBV DNA measured by PCR during adefovir dipivoxil therapy Y Benhamou et al. Lancet 2001

37 Incidence de la résistance sous traitement combiné antiVHB 1 Sung et al. J Hepatol 2003 ;38 (suppl 2): Marcellin et al. N Engl J Med 2004; 351: Lau et al. Hepatology 2004;40:171A 4 Lai et al. Hepatology 2003;38:262A de novo Combination Therapy in HBV Mono-Infected Patients HIV Coinfected Patients

38 Recommandations pour le traitement de la co-infection VIH-VHB HBV DNA HBeAg+ : >20,000 IU/mL HBeAg-: >2000 IU/mL MONITOR Normal ALT Low HBV DNA MONITOR No evidence of active disease METAVIR A1 F1 CD4 >500 Treat HBV only ADV/ ETV / PEG IFN CD4 <500 Start ART with anti-HBV drugs TDF + LAM/FTC Evidence of active disease METAVIR A2 F2 Liver disease status required Active disease Abnormal ALT High HBV DNA* HBeAg, HBV DNA ALT No immediate indication for anti-HIV therapy Alberti A et al. J Hepatol (LdT)

39 HBV DNA HBeAg+ : >20,000 IU/mL HBeAg-: >2000 IU/mL Alberti A et al. J Hepatol Recommandations pour le traitement de la co-infection VIH-VHB avec indication au traitement VIH

40 Algorithme pour le traitement de la co-infection VIH-VHB avec hépatopathie non cirrhotique sans indication au traitement VIH No treatment Monitor every 6–12 months Monitor ALT every 3-12 months Consider biopsy and treat if disease Treat PEG IFN: e+ - GT A - ALT ADV- LdT?-(ETV?) mono Rx? Combination +++ ALT Elevated ALT Normal HBV DNA 2,000 IU/mL HBV DNA <2,000 IU/mL HIV/HBV

41 No drug with dual antiviral activity acceptable Monitor every 6–12 months Treat TDF + LAM/FTC TDF TDF+ LdT/ETV? HBV DNA 2,000 IU/mL HBV DNA <2,000 IU/mL HIV/HBV Algorithme pour le traitement de la co-infection VIH-VHB avec hépatopathie non cirrhotique avec indication au traitement VIH

42 No indication for anti HIVIndication for anti HIV HIV/HBV Treat TDF + LAM/FTC TDF+ LdT/ETV ? Treat ADV + LdT/(ETV?) Refer patient for LT if decompensated cirrhosis Algorithme pour le traitement de la co- infection VIH-VHB chez le cirrhotique

43 Conclusions Treatment guidelines in co-infected patients ~ HBV mono-infected Both HIV and HBV must be considered Short term objectives: VR Disease progression: HBV DNA <2,000 IU/mL(4 logs) Resistance: <60 IU/mL (2.3 logs) Indefinite duration of anti-HBV Long term tolerability Long term resistance


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