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Diagnostic de linfection tuberculeuse par ELISPOT chez des patients sénégalais infectés par le VIH C. Lienhardt IRD & Union Internationale Contre la Tuberculose.

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1 Diagnostic de linfection tuberculeuse par ELISPOT chez des patients sénégalais infectés par le VIH C. Lienhardt IRD & Union Internationale Contre la Tuberculose Paris, France 3 ème Journée Nord-Sud UNESCO – 25 Novembre 2008

2 8.8 million nouveaux cas de TB et 1.6 million de décès dûs à la TB The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. WHO All rights reserved No estimate 300 or more Estimated new TB cases (all forms) per population

3 Prévalence estimée du VIH chez les cas TB, or more HIV prevalence in TB cases, years (%) No estimate The designations employed and the presentation of material on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. White lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. © WHO 2004

4 Impact du VIH sur la TB en Afrique

5 Lucas, AIDS 1993; Rana JAIDS 2000 Etudes autopsies, adultes VIH+ (avant les ARV), Abidjan et Nairobi Cause du Décès (%) AbidjanNairobi Tuberculose3247 Infections Bactériennes2528 Toxoplasmose100 Pneumocystose20 Cryptococcose24 Tuberculose: 1ère cause de décès de ladulte VIH+

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7 Incidence de TB après la séroconversion, adultes sud- africains, Incidence Pour 100 patient-années RR HIV-négatifs HIV-positifs Temps depuis séroconversion < 1 an ans ans Sonnenberg, JID 2005 Le risque de tuberculose augmente très vite après la primo-infection VIH

8 Incidence de la Tuberculose chez les personnes VIH + 15 études entre 1989 – 1998: Europe/USA (7); Amerique Latine (2); Afrique (6) Pays à forte prévalence tuberculeuse: 2.4% - 7.5% des personnes VIH+ developpent une TB active chaque année 3.4% - 10% personnes VIH+ et PPD+ developpent une TB active chaque année

9 Co-Infection et Maladie 14 million personnes co-infectées par VIH et M.tuberculosis à présent Chez les personnes co-infectées, le risque annuel de développer une TB est de 5 à 15%, et sur la vie entière, autour de 50%

10 Prophylaxie de la TB chez les adultes VIH+ 11 essais randomisés, dont 4 en Afrique En général, Isoniazide en prise quotidienne ou 2x/semaine Durée: de 6 à 12 mois Risque de TB diminué: 0.41 (95%CI, ) chez les personnes avec PPD + ( 5 mm) - (Méta- analyse: Bucher, AIDS 1999 ) Si pas de test cutané (PPD): réduction du risque de TB active de 0.58 (95%CI, )

11 Prophylaxie de la TB chez les adultes VIH+ Recommandée par lOMS depuis 1993 –INH 5 mg/Kg/j pendant 6 mois –Après avoir écarté le diagnostic de tuberculose active Mais non pratiquée en fait, car : –crainte démergence de résistances –implique un changement majeur des pratiques –doute sur lintérêt à moyen/long terme –incertitude du diagnostic de linfection tuberculeuse

12 Interferon-γ Release Assays (IGRA) Tests mesurant la production dIFN- par les cellules T activées en réponse à une stimulation par des antigènes spécifiques de M.tuberculosis, ESAT-6 et CFP-10 (EC) Réponse plus spécifique et probablement plus sensible que le test à la tuberculine (Pai et al 2004, 2006).

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15 ELISPOT +ELISPOT - Interferon-γ Release Assays (IGRA) – ELISPOT

16 Interferon-γ Release Assays (IGRA) Données cependant limitées chez les individus immuno-compromis Importance de la détection de la TB chez les personnes vivant avec le VIH: –Infection tuberculeuse: traitement prophylactique –TB avérée: traitement spécifique (6 mois) test hautement sensible et spécifique

17 OBJECTIFS Objectif général: investiguer la performance dun test ELISPOT pour le diagnostic de linfection tuberculeuse latente chez des personnes infectées par le VIH dans une zone de forte prévalence tuberculeuse Objectifs spécifiques: –Mesurer la réponse à lELISPOT utilisant les antigènes ESAT6/CFP10 (EC) et PPD chez des personnes infectées par le VIH sans TB active, –Comparer cette réponse avec les résultats du test tuberculinique –Identifier les déterminants dune réponse ELISPOT positive chez les personnes infectées par le VIH sans TB active Etude approuvée par le Comité dEthique du Ministère de la Santé du Sénégal.

18 METHODE Lieu de létude: Dakar, Sénégal –CTA - Maladies Infectieuses, Fann –Détection TB: 132/100,000/an –HIV séro-prevalence: 1.4% Inclusion: –Individus âgés > 18 ans –Diagnostic infection VIH < 3 mois –Résidant à Dakar –Pas de signe de TB active Exclusion: –TB confirmée dans la dernière année –Chimioprophylaxie de la TB dans les 6 derniers mois

19 METHODE Tests de linfection TB: –Test tuberculinique (TST): Mantoux –Interferon- ELISPOT assay: ESAT-6 and CFP-10 antigens (combined pool of 35 peptides) PPD PHA contrôle positif Cut off positivité: > 20 SFC/10 millions cells anergie si PHA < 100 SFC/10 millions cells

20 RESULTATS 285 sujets recrutés dans létude 38/285 sujets (13.3%): pas de réponse à PHA (<10 SFC/million cells) exclus de lanalyse (anergie) N=247 sujets dans létude Caractéristiques démographiques et cliniques similaires Sexe: fem: 115 (40.4); masc: 170 (59.6) Age median: 37 (IQR: 30-44) TST +: 53 (21.5)

21 EC ELISPOT TST PPD ELISPOT -EC ELISPOT positive: 125 (50.6%) subjects - PPD ELISPOT positive: 127 (51.4%) subjects - TST positive (> 5 mm): 53 (21.5%) Distribution des réponses positives à EC ELISPOT, PPD ELISPOT et TST Number of HIV positive patients with each combination of EC-ELISPOT, PPD-ELISPOT and TST positivity (n=247)

22 CD4 count (per mm 3 ) SFC/million PBMC (median, range, IQR) Distribution des réponses à lELISPOT EC, par CD4 count

23 Proportions de réponses positives au test ELISPOT EC et TST, par CD4 count 9 individuals had undetermined CD4 counts P for trend: 0.001

24 Distribution of the responses to EC and PPD ELISPOT, by CD4 count (n= 238*)

25 Determinants de la positivité du test ELISPOT EC (n=247) VariablesEC Elispot positive response Univariate OR [95% CI]pAdjusted OR [95% CI]p CD4 class - < – – undetermined [ ] 2.9 [ ] 3.1 [ ] 0.9 [ ] [ ] 2.7 [ ] 3.2 [ ] 0.7 [ ]0.016 HIV type - HIV 1/dually infected - HIV [ ] [ ]0.02 CDC class - A - B or C [ ] Age (years) - < [ ] 0.7 [ ] 5.0 [ ] [ ] 0.8 [ ] 4.3 [ ]0.024 Gender - Male - Female [ ] [ ]0.26

26 CONCLUSION Dans cette cohorte, le test ELISPOT EC est plus sensible que le test tuberculinique pour le diagnostic de linfection tuberculeuse latente chez les PvVIH Cette sensibilité apparaît cependant dépendante du degré dimmuno-suppression, mesuré par le compte de CD4

27 CONCLUSION Il apparaît nécessaire de clarifier les critères de validité de lELISPOT pour le diagnostic de linfection tuberculeuse latente chez les PvVIH, en particulier le niveau du cut-off entre test positif et négatif ELISPOT apparaît utile dans le diagnostic de linfection tuberculeuse latente chez les PvVIH mais plus amples études nécessaires pour clarifier son rôle dans la prescription et le suivi de la chimioprophylaxie anti-tuberculeuse.

28 ACKNOWLEDGEMENTS Hopital Fann Maladies Infectieuses - CTA Prof PS Sow Dr N.F.Ngom Dr K. Diack Coulibaly Dr C.S. Senghor Dr A Niang IRD Dr F Mbow Dr CT Ndao Mr JF Gomis Ms C Diouf Ms NM Diop Mr JP Nguessan Mr AD Ka Mr M Ackey CHU LE Dantec Microbio- Virology Unit Prof S Mboup Prog A. G Diallo Prof T Dieye Dr F Karam Dr M Toupane Funding : European Comission- Contrat ICA Oxford University Prof A. Hill Dr H. Fletcher LSHTM Dr A. LeFevre McGill University - FIND M. Pai R. OBrien


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