La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris Aout - 2007.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris Aout - 2007."— Transcription de la présentation:

1 Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris Aout

2 Généralités Incidence accrue (x ) Lymphomes agressifs (B>>T) Le plus souvent déficit immunitaire sévère … lymphome primitif cérébral lymphome immunoblastique extra-nodal … mais pas toujours lymphome de Burkitt et Burkitt-like MdH Classification histologique difficile Burkitt et Burkitt-like grandes cellules, différenciation plasmocytaire immunoblastique EBV 60%

3 Lymphomes et Infection HIV Epidémiologie Physiopathologie Présentation clinique Thérapeutique

4 Evolution de lincidence des lymphomes (/1000 pt.a)

5 Non-Hodgkin s lymphoma International Collaboration on HIV and Cancer, JNCI 2000

6 Evolution des caractéristiques des patients Saint-Louis ( ) % CD4 < 200 : 24 CD4 > 500 :

7 Impact des trithérapies sur lincidence des lymphomes (/1000 pt.a) Délais sous trithérapie Avant trithérapie mois de trithérapie 8.8 > 24 mois de trithérapie 4.5 Réponse à la trithérapie Répondeurs (CD4 +50 et pVL < 500)2.4 Non répondeurs9.9 Taux des CD > risque x 20

8 LNH et infection HIV Nouveaux facteurs prédictifs ? CASCADE Collaboration (AIDS, 2004) –7103 seroconversions -> 129 LNH (ni LPC ni MdH) RR / pré : :0.25 RR / CD4> : : 1.44 < 100:11.18 … et la charge virale !? CD4 meilleur que nadir CD4 moyenne CD4 / temps temps avec CD4 <100

9 LNH et infection HIV Pourquoi ce retard à la protection ?

10 Lymphomes et Infection HIV Epidémiologie Physiopathologie Présentation clinique Thérapeutique

11 Rôle du virus EBV Activation polyclonale B Déficit de l'activité CTL anti-EBV Sélection clonale Evènements moléculaires tumorigènes Défauts de réparation du DNA Lymphomes et Infection HIV

12 EBV LNH: 60%, MdH: 100% Transformation cellulaire Activation et prolifération du lymphocyte B En situation de déficit immunitaire sévère, la « transformation » par EBV est un événement « suffisant »

13 Lymphomes et Infection HIV CD4 ans BURKITTIMMUNOBLASTIQUE Nodal Monoclonal c-myc + EBV + / - Extra-nodal Mono ou Polyclonal c-myc -/+ EBV +

14 LYMPHOMA EBV STATUS HIV COVARIATES EBV CTLs L.Galicier, G. Carcelain, Y. BenHadj Hmida, J. Gabarre, JC. Nicolas, B. Autran, E. Oksenhendler EBV VIRAL LOAD ?

15 Charge virale EBV et LNHIV

16 ? LYMPHOMA EBV STATUS HIV COVARIATES EBV CTLs EBV VIRAL LOAD

17 Le statut immunovirologique ne prédit pas la nature EBV de la tumeur EBV + n = 27 EBV – n = 30 p CD ,7 CD4<2OO48%37%0,54 Nadir<10042%43%0,99 HIV RNA ,77 <200 cop.37%43%0,82 HAART70% 0,99

18 LYMPHOMA EBV STATUS HIV COVARIATES EBV CTLs EBV VIRAL LOAD ?

19 30% des patients ont un déficit en CTL EBV quelque soit la nature EBV de la tumeur LYMPHOMES EBV+LYMPHOMES EBV- 30 PATIENTS

20 Une histoire de noeuds Avant HAARTM12 HAART CD21 Avant HAART Sous HAART HECD21p24 Alos 2005

21 Sous traitement… Pas de virus Mais… Des Ag… RNA HIV1 gp120 controle p17p24 HAART PNAS 2005

22 Etudes du réarrangement des gènes des Ig 67 LNH HIV Réarrangement clonal 97% vs 80% des PTLD Germline in CPL et plasmablastique Utilisation biaisée de certaines familles: IgHV4 (46.6%) IgHV3 (30%) IgLV (55.3%) Taux élevé de mutations somatiques Capello ASH 2005 « Ag drivé »

23 LNH et infection HIV Pourquoi ce retard à la protection ? Persistance dune stimulation B ? persistance dAg viraux sur les FDC ? dans les ganglions alors que CV indétectable Rôle de la reconstitution ?

24 Lymphomes et infection HIV Epidémiologie Physiopathologie Présentation clinique thérapeutique

25 En résumé LPCBGC Btt t 8;14 MdH HHV8 CastlemanSéreuse CD4<100200//// Fièvre-+/ Masse Tumorale CerveauGG, Extra Nodal +++ LDH Moelle+ Foie > GG GG, rate Séreuse MAIS PEL solid Neuroexclusifrare+++ Houppe jamaisnon RisqueEngage- ment Compres°Lyse Compres° SAM

26 Sd dactivation macrophagique Sd dactivation lympho-histiocytaire (SALH) Fièvre Splénomégalie Cytopénie 2 TG, Fibrine, Ferritine Histiocytose Hémophagocytose Moelle hypocellulaire Ganglions: sinus Foie: sinus, espace porte Rate: pulpe rouge

27 Fièvre Hépato-Splénomégalie Foie - cholestase, cytolyse SNC - obnubilation, "méningite" Rein - sd néphrotique (LGM, collapsing glomerulopathy, MAT) Poumon - infiltrats interstitiels bilatéraux non systématisés Coeur - myocardite Peau - rash Digestif - hémorragie SALH - Présentation clinique

28 Critères diagnostics HLH 2004 ( Janka & Schneider ) Caractère familial / Déficit génétique 5/8 critères: Fièvre Splénomégalie 2 cytopénies Hypertriglycéridémie ou hypofibrinémie Ferritine > 500 g/l sCD25 > 2400 U/ml Diminution activité NK hémophagocytose

29 SALH - Etoposide EBV-HLH (Kyoto) S. Imashuku, JCO 2001 Enfants & jeunes adultes Facteurs pronostiques ? Analyse univariée Délai: Diag. - Trait. (.01) Délai: Diag. - VP16 (<.01) Analyse multivariée Délai: Diag. - VP16 (<.01)

30 Lymphomes et Infection HIV Epidémiologie Physiopathologie Présentation clinique Thérapeutique

31 Traitement des lymphomes HIV Historique Echec des chimiothérapies classiques Low-dose fait aussi « bien » que standard ! Chimiothérapie intensive « possible » On se rapproche des traitements « classiques » Amélioration de la survie

32 La chimiothérapie intensive classique est possible au cours de linfection HIV Survie à deux ans 29% (Gisselbrecht et al. 1993) Les facteurs pronostiques principaux sont le taux de CD4 et les signes généraux ACVBP

33 98 vs 94 patients CR: 41% vs 52% Survie médiane 35 sem vs 31 sem « low-dose » fait aussi mal que « standard » Low-dose vs standard mBACOD QuickTime et un décompresseur GIF sont requis pour visualiser cette image. L Kaplan 1996

34 CR : 52 % CR : 70 % Pre - HAART n = 164 Post - HAART n = 199 Evolution des stratégies thérapeutiques Saint-Louis

35 LNH et infection HIV (90-96 / 96-03) Survie globale - St-Louis P = ,2,4,6,8 1 Survie Mois Post-HAART n=200 Pre-HAART n=165

36 LNH et infection HIV (6/ /03) Survie globale - St-Louis n= 72 n= 58 n= 68 Naïfs Traités CV < 2.7 log Traités CV > 2.7 log 0,2,4,6,8 1 Survie Mois

37 Lymphomes et infection HIV Place des antirétroviraux Améliorent la survie Doivent être maintenus Interactions (RTV) Suspensions ? A Antinori, 2001 NON !

38 Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50) Médiane CD4 = 133 /mm 3 R-CHOP -> décès par infection:14% vs 2% (p=.02) -> survie médiane identique: 138 vs 121 sem. Combinaisons anti-CD20 / chimiothérapie L.D. Kaplan, USA; Blood 2005

39 LNH et infection HIV Nouveaux facteurs pronostiques ? Déficit immunitaire antérieur –manifestations cliniques –nadir CD4 –durée Possibilités de contrôle –de linfection HIV –de reconstitution immunitaire Pronostic du lymphome (IPI) Phénotype GC vs Activé

40 Cas particuliers Lymphome primitif cérébral LAL 3 - Burkitt Burkitt - non-Burkitt - Burkitt Lymphoproliférations associés à HHV8 –lymphome des séreuses –Maladie de Castleman –lymphome associé à une maladie de Castleman Maladie de Hodgkin

41 Lymphome primitif cérébral Déficit immunitaire sévère (CD4 < 50 /mm3) Diagnostic difficile Grandes cellules immunoblastiques B EBV > 90%

42 Evolution de lincidence (/1000 pt.a) des lymphomes primitifs cérébraux

43 HAART Corticothérapie à forte dose Mono-chimiothérapie –methotrexate –aracytine Poly-chimiothérapie –CHOP-MTX Radiothérapie ? –encéphale < 20 Gy –surdosage sur la lésion Lymphome primitif cérébral et infection HIV Traitement

44 LAL 3 - Burkitt Atteinte médullaire et neurologique Syndrome de lyse Urgence diagnostique et thérapeutique Chimiothérapie intensive

45 Burkitt - non-Burkitt - Burkitt Présentation clinique suggérant un Burkitt Le plus souvent déficit immunitaire sévère Grandes cellules parfois à différenciation plasmocytaire Le plus souvent EBV+ Translocation du Burkitt (8;14) (8;22) (2;8) –Anomalies cytogénétiques surajoutées -> Traiter comme un Burkitt ?

46 Les « Burkitt - non-Burkitt - Burkitt » Rôle du déficit immunitaire dans lexpression clinique morphologique virologique immunologique

47 Burkitt … le pronostic sous HAART Pre HAARTPost HAART Kaplan year

48 Burkitt Stade IV (BM+ ou Neuro+) HIV+ Survie (n = 63) / LMB 86 (COP/COPADM) Median FU66 months ( ) CR 44 (70%) HIV status before NHL Median CD4 count: 239 / mm 3 [ ] Median CD8 count: 1074 /mm 3 [ ] AIDS: n = 13 (21%) ART: n = 33 HAART: n = 31 RNA HIV < 500 Copies/ml: n =16 ( 22% ) NHL staging Histopathology: - Burkitt n = 38 - Burkitt variant n = 25 « B » symptoms: n = 51 (80%) ECOG > 2: n = 39( 62%) LDH > 5N: n = 28 ( 44% ) Bone marrow: n = 50 ( 80% ) CNS: n = 48 ( 76%) ASH 2005

49 LMB 86- Résultats 2-year estimate DFS: 67.8 % 2-year overall survival : 47% 2 year

50 Burkitt - facteurs pronostic a b Good PI Poor PI p.< months a A B C D CD4 3

51 Castleman: diagnostic Biologie *Cytopénies *CRP très élevée *Gammaglobuline > 20g/l *Albumine < 30g/l *Cholestase *TP allongé *Test de Coombs Direct + *DNA-HHV8 / PBMCs +++ Symptômes *Symptômes "B" *Polyadénopathies *Splénomégalie *Symptômes Respiratoires *Œdèmes *Sd sec *Coma *Kaposi

52 MCM: le diagnostic est histologique … Type Plasmocytaire ou mixte Hyperplasie folliculaire Hyalinisation CGs Couronne du manteau « bulbe doignon » Hyperplasie vasculaire interfolliculaire Plasmocytose interfolliculaire

53 MCM: diagnostic « Plasmablastes » KSHV/HHV8 + IHC (LNA moAb)

54 histologie : 29 LNH / 27 pts PEL 5 « PEL-like » 10 Plasmablastique14 LNH sur une cohorte MCM-HIV (n= 27/ 77) 0,2,4,6, Mois Survie

55 Prolifération lymphoide polyclonale Quel scénario...? lymphome Plasmablastique Microlymphome

56 Primary Effusion Lymphoma (PEL) Lymphome des séreuses : 2-4% des LNH HIV rare – terrain HIV ou sujets agés « phase liquide »: ascite, pleurésie, péricardite Atteinte extra-séreuse fréquente Grandes cellules B immunoblastique/anaplasique phénotype activé non-B non-T CD30+ CD38+ HLA-DR+ HHV8+ 100%, coinfection EBV > 80% Anomalies caryotypiques complexes non récurrentes

57 PEL: pronostic sur patients 30 HIV+ E. Boulanger 2005 Atcd KS: 20 Atcd MCD: 10 Lésions extraséreuses: 12 RR p PS> 263% Alb<30 g/l70% EBV+71.5%0.23 CD4<10047%0.87 HAART+57% VL<20042%0.15 HD-MTX43%

58 Maladie de Hodgkin Incidence accrue ( x 5-10) En augmentation? Incidence dépendante des CD4 Médiane des CD4 au diagnostic 200 /mm3 Association à l EBV: 100% vs 50% Cellularité mixte: 60% vs 20% Stade IV: 60% vs 15% Assez mauvais pronostic

59 Maladie de Hodgkin CD4

60 Maladie de Hodgkin et Infection HIV ( ) Saint-Louis

61 P = 0.02 MdH et infection HIV (90-96 / 96-03) Survie globale - St-Louis 0,2,4,6,8 1 Survie Mois Post-HAART n=63 Pre-HAART n=51

62 ABVD et MOPP-ABV considérés décevants Chimiothérapie intensive –BEACOPP –Stanford V Spina, ASH 2001 *46 pts *RC: 37 / 45 *Survie à 2 ans: 57% Intensification –Auto-greffe Maladie de Hodgkin et infection HIV Traitement

63 Maladie de Hodgkin et infection HIV Traitement ProtocolenHAARTSt III-IVCR OS À 2 ans DFS À 2 ans EBV17Non88%53%11mo- EBVP35Non83%74%16mo53% Stfd V59Oui71%81%68%70% VEBEP28Oui68%75%86%90% Tirelli ASH 2005

64 ABVD – traitement de référence OSn= 62 EFSn = 54 Xicoy

65 De limportance de contrôler la charge virale HIV…… OSEFS En fonction de la réponse immunologique Xicoy

66 Pour conclure Diminution mais persistance de lincidence « Des » lymphomes, « des » traitements Chimiothérapie intensive + HAART Prise en charge en milieu spécialisé


Télécharger ppt "Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris Aout - 2007."

Présentations similaires


Annonces Google