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Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris octobre - 2008.

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1 Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris octobre

2 Lymphomes et Infection HIV Epidémiologie Présentation clinique Thérapeutique Cas particuliers

3 Engels et al. AIDS 2006, 20: SIR SIR Evolution du risque de lymphome / HIVneg Lymphomes systémiques Lymphomes cérébraux N= 37,428 Pts stade SIDA

4 Patients traités: Place croissante des LNH The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration 2005

5 Lymphome : cause majeure de décès SIDA (337)36% Cancer16% VHC11% CardioVasc9% Suicide5% Infection5% Lewden et al. CROI 2007 Enquête « Mortalité 2005 » 340 centres ( pts) décès SIDA LNH (98) MdH (8)

6 LNH c /o patients à charge virale indétectable 63% dans les 18 mois suivant le contrôle VIH Saint-Louis N = 107 / 345

7 Lymphome de Hodgkin Lincidence du Lymphome de Hodgkin ne diminue pas … Herida et al. J Clin Oncol 2004 DMI hôpitaux pt.années

8 Lymphomes et infection HIV Epidémiologie Présentation clinique Thérapeutique Cas particuliers

9 POLYMORPHE! CLINIQUE

10 Fréquence des atteintes viscérales Difficultés potentielles du diagnostic différentiel avec certaines I.O. Latteinte viscérale localisée peut toucher tous les organes Les localisations extra-ganglionnaires les plus fréquentes sont - lappareil digestif (25 %) - le système nerveux central (20 %). Particularités cliniques des LNH associés au VIH

11 Deux grands cadres nosologiques: A un stade précoce de linfection VIH, patients asymptomatiques (T CD4 > 200/mm 3 ) Burkitt avec une présentation clinique classique (atteinte ganglionnaire au premier plan). Latteinte viscérale, témoigne dune dissémination du lymphome. A un stade tardif de linfection VIH, CD4 < 100/mm 3, Immunoblastique, souvent polymorphe, pratiquement toujours lié à lEBV. Latteinte viscérale localisée peut initialement orienter vers une autre pathologie et retarder le diagnostic. Corrélations cliniques, immunologiques et histologiques

12 Plus de 95 % sont de type « B » correspondant aux groupes: Classification parfois difficile et certaines tumeurs restent inclassables. Lymphome de BurkittLymphome à différenciation plasmocytaire Lymphome immunoblastiqueLymphome des séreuses Données de lanatomopathologie

13 Une ou plusieurs adénopathies peuvent révéler un lymphome. A fortiori sil sagit dadénopathies: - asymétriques - volumineuses - dures - non inflammatoires Létude cytologique en ponction peut parfois suffire au diagnostic… La biopsie reste lexamen de référence. Formes classiques ganglionnaires

14 Fréquentes. La symptomatologie dépend du site de la tumeur: - dysphagie - syndrome obstructif - anémie, rectorragie, moelena - péritonite par perforation Lendoscopie digestive ou la biopsie chirurgicale permettent le diagnostic. Parfois lintervention avec résection ou dérivation est nécessaire. Formes digestives

15 Lymphome primitif cérébral Patients très immunodéprimé (CD4 < 100): - troubles de la conscience - syndrome déficitaire - crise comitiale Diagnostic parfois difficile (toxoplasmose, tuberculome) En faveur du lymphome: - taille > 3 cm - franchissement ligne médiane (corps calleux) - aspect polylobé Atteinte bilatérale du V Formes neurologiques

16 Paires crâniennes Les atteintes du trijumeau (signe de la houppe du menton) et des occulo-moteurs sont les plus fréquentes. Epidurite Compression médullaire. LCR : hyperprotéinorachie et méningite lymphocytaire. Mise en évidence de cellules lymphomateuses inconstante. La PCR EBV aurait une bonne valeur prédictive positive. Méningite blastique Particulièrement fréquente au cours des lymphomes de Burkitt avec atteinte médullaire. Atteinte occulaire Atteinte du II, de la rétine ou de la chambre antérieure. Formes neurologiques

17 Formes pulmonaires Souvent peu symptomatiques: toux, crachats hémoptoïques, et considérées initialement comme des infections à mycobactéries. Nodules multiples, parfois excavés, dont le diagnostic est difficile (fibroscopie, ponction sous scanner, abord chirurgical). Formes musculaires et cutanées Développement dune masse parfois nécrotique. Le diagnostic en règle facile (biopsie).

18 Elles peuvent toucher nimporte quel segment osseux. Parfois ostéolytiques pures, parfois associées à un envahissement des parties molles. Formes osseuses

19 Autres atteintes … Tous les organes peuvent être atteints: Foie, rate, pancréas, testicules, thyroïde, ovaires, … Lymphome de lovaire

20 Atteinte viscérale par extension rapide (doublement en moins de 48 h) hépatique, splénique, médullaire et neurologique (PC et/ou méningite) Syndrome de lyse: - insuffisance rénale - hypocalcémie, hyperphosphorémie - hyperuricémie - LDH > 10N Plusieurs présentations possibles: - masse axillaire, cervicale ou inguinale - masse abdominale : douleurs ou occlusion - pancytopénie fébrile ou hyperleucocytose (leucémie) - atteinte dune paire crânienne (V3: hypoesthésie mentonnière) - tumeur testiculaire - insuffisance rénale -> diagnostic en urgence, si possible par un examen cytologique, parallèlement à une prise en charge rapide en milieu spécialisé. Lymphome de Burkitt Réarrangement Ig –myc: t (8;14) t (2;8) t (8;22)

21 LAL 3 - Burkitt Atteinte médullaire et neurologique Syndrome de lyse Urgence diagnostique et thérapeutique Chimiothérapie intensive

22 Le myélogramme permet le diagnostic des formes disséminées (LAL 3) Le traitement débute par une corticothérapie qui peut à elle seule entraîner une disparition de la masse en quelques jours. Une chimiothérapie intensive reste nécessaire pour assurer une rémission de bonne qualité. Les rechutes après 18 mois sont exceptionnelles. Lymphome de Burkitt

23 Castleman: diagnostic Biologie *Cytopénies *CRP très élevée *Gammaglobuline > 20g/l *Albumine < 30g/l *Cholestase *TP allongé *Test de Coombs Direct + *DNA-HHV8 / PBMCs +++ Symptômes *Symptômes "B" *Polyadénopathies *Splénomégalie *Symptômes Respiratoires *Œdèmes *Sd sec *Coma *Kaposi

24 HHV8 Caractéristiques épidémiologiques Lincidence de la maladie de Kaposi dépend de la prévalence de linfection KSHV / HHV8. Cette infection est rare dans les populations du nord de lEurope (< 2%) avec un gradient vers la Méditerranée. Dans les populations infectées par le VIH en Europe et aux Etats-Unis, la séroprévalence atteint 40%. En Afrique Noire, la séroprévalence est variable mais se rapproche de 50% dans la population adulte des pays dAfrique Centrale et de lEst. France, Grande-Bretagne, Europe du Nord 1,5 à 2% Espagne: 6,5% Italie: fréquence globale 17 à 24% Milan 4%, Sicile 11.5%, Sardaigne 25% et augmentation avec l'âge Albanie: 20% Grèce: 12% Ouganda: 51% Argentine: 5.7% Brésil: 16%

25 MCM: diagnostic « Plasmablastes » KSHV/HHV8 + IHC (LNA moAb)

26 Fièvre Splénomégalie Foie - cholestase, cytolyse SNC - obnubilation, "méningite" Rein - sd néphrotique Poumon - infiltrats interstitiels Cœur - myocardite Peau - rash Digestif - hémorragie Cytopénie Coagulopathie TG Ferritine LDH Coombs AAN SALH - Présentation clinique et biologique

27 Fièvre Splénomégalie Cytopénie 2 TG, Fibrine, Ferritine Histiocytose Hémophagocytose Moelle hypocellulaire Ganglions: sinus Foie: sinus, espace porte Rate: pulpe rouge SALH - Diagnostic

28 Critères diagnostics (Janka & Schneider) Caractère familial / Déficit génétique 5/8 critères: Fièvre Splénomégalie 2 cytopénies Hypertriglycéridémie ou hypofibrinémie Ferritine > 500 g/l sCD25 > 2400 U/ml Diminution activité NK hémophagocytose

29 SALH - Etoposide EBV-HLH (Kyoto) S. Imashuku, JCO 2001 Enfants & jeunes adultes Facteurs pronostiques ? Analyse univariée Délai: Diag. - Trait. (.01) Délai: Diag. - VP16 (<.01) Analyse multivariée Délai: Diag. - VP16 (<.01)

30 Chimiothérapie Etoposide (VP16) mg PO/IV Antiviraux Ganciclovir, cidofovir: résultats discordant Splénectomie Cytopénies sévère, splénomegalie persistente ou réponse partielle Immunothérapie Rituximab ® : risque daggravation de SK MCM: Traitement

31 Suivi: 26 mois 27 / 77 : 161 / 1,000 pt.y ( RR x 20 ) MCM associée à linfection HIV Incidence accrue des lymphomes 5 ans : 36% 0,2,4,6, mois Incidence LNH LNH HHV8+ Infection HIV *Median CD4: 163 (1-1567) *HIV-RNA < 500: 11 / 44

32 histologie : 29 LNH / 27 pts PEL 5 « PEL-like » 10 Plasmablastique14 LNH sur une cohorte MCM-HIV (n= 27/ 77) 0,2,4,6, Mois Survie

33 Primary Effusion Lymphoma (PEL) Lymphome des séreuses : 2-4% des LNH HIV rare – terrain HIV ou sujets agés « phase liquide »: ascite, pleurésie, péricardite Atteinte extra-séreuse fréquente Grandes cellules B immunoblastique/anaplasique phénotype activé non-B non-T CD30+ CD38+ HLA-DR+ HHV8+ 100%, coinfection EBV > 80% Anomalies caryotypiques complexes non récurrentes

34 Maladie de Hodgkin et Infection HIV ( ) Saint-Louis

35 SALHs (Saint-Louis, à ) n = 25 HIV- (n = 12) Lymphoprolifération LNHT:3 B:2 NK:1 PTLD-EBV:2 PTLD-HHV8:1 MDH:1 Infection Tuberculose1 « primitif »1 HIV+ (n = 13) Lymphoprolifération MDH:6 MCD:3 LNH HHV8:2 Infection Tuberculose1 Histoplasmose1

36 En résumé LPCBGC Btt t 8;14 MdH HHV8 CastlemanSéreuse CD4<100200//// Fièvre-+/ Masse Tumorale CerveauGG, Extra Nodal +++ LDH Moelle+ Foie > GG GG, rate Séreuse MAIS PEL solid Neuroexclusifrare+++ Houppe jamaisnon RisqueEngage- ment Compres°Lyse Compres° SAM

37 Lymphomes et Infection HIV Epidémiologie Présentation clinique Thérapeutique Cas particuliers

38 Parallèlement au choix de lexamen diagnostique, il est nécessaire dévaluer : - lextension du lymphome, - le retentissement clinique et immunologique de linfection VIH - létat général du patient. Ce bilan doit être réalisé rapidement, sans retarder le début du traitement et doit se limiter aux examens susceptibles dinfluencer les choix thérapeutiques. Evaluation préthérapeutique

39 Etat général : score ECOG 0 : activité normale 1 : symptômes ne limitant pas lactivité 2 : alité moins de 50 % du temps 3 : alité plus de 50 % du temps 4 : alité en permanence Signes généraux: Fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes Le lymphome – Examen clinique – NFS, plaquettes – Bilan hépatique, électrophorèse des protéines, LDH, Iono sang, uricémie, calcémie – Hémostase – Radiographie de thorax – Tomodensitométrie thoracique et abdominale – Imagerie et endoscopie orientées par la clinique (sans multiplier les examens) -- Biopsie ganglionnaire ou dun organe – Cytologie dun épanchement ou dun organe – Biopsie ostéomédullaire – Ponction lombaire Linfection VIH – Histoire clinique – Traitements reçus (antirétroviraux, prophylaxies) – Sous-populations lymphocytaires (CD4, CD8) – Charge virale VIH – Possibilités ultérieures de traitement couché / debout

40 Principales chimiothérapies (IV) utilisables dans le traitement des lymphomes ChimiothérapiePoso (mg/m 2 )AvantagesToxicité Doxorubicine25-75efficacité ++cytopénie ++ (Adriblastine ® )cœur Cyclophosphamide efficacité +cytopénie+ (Endoxan ® ) Vincristine1,4non nerf périphérique + (Oncovin ® )cytopéniant Vindésine2peunerf périphérique (Eldisine ® )cytopéniant Vinblastine4-6nerf périphérique (Velbé ® ) Etoposide cytopéniant (Vépéside ® ) Bléomycine6-10nonpeau, poumon (Bléomycine ® )cytopéniant Méthotrexate pénétration rein, muqueuse (Méthotrexate ® )SNCantidote : acide folinique

41 Cyclophosphamide*750 j 1 Doxorubicine* 50 j 1 Vincristine* 1,4 j 1 Prednisone (mg/j) 60 j 1 à j 5 * Les posologies sont exprimées en mg/m 2. Chimiothérapie classique dinduction des lymphomes : CHOP

42 98 vs 94 patients CR: 41% vs 52% Survie médiane 35 sem vs 31 sem « low-dose » fait aussi mal que « standard » Low-dose vs standard mBACOD QuickTime et un décompresseur GIF sont requis pour visualiser cette image. L Kaplan 1996

43 Follow-up median : 70 mois (30 à 88) Décès : 34 (LNH: 21) Survie à 2 ans : 47.3 % ( %) Plateau à 4 ans : 33.6 % ( %) LNHIV-91 survie (CD4 > 100, n = 52) Oksenhendler et al. Leuk Lymphoma 2000

44 LNH et infection HIV (90-96 / 96-03) Survie globale - St-Louis P = ,2,4,6,8 1 Survie Mois Post-HAART n=200 Pre-HAART n=165

45 Lymphomes et infection HIV Place des antirétroviraux Améliorent la survie Doivent être maintenus Interactions (RTV) Suspensions ? A Antinori, 2001 NON !

46 LNH et infection HIV (6/ /03) Survie globale - St-Louis n= 72 n= 58 n= 68 Naïfs Traités CV < 2.7 log Traités CV > 2.7 log 0,2,4,6,8 1 Survie Mois

47 Facteurs pronostiques IPI (International Prognostic Index) Critères :- Age > 60 ans - Stade Ann Arbor III ou IV - LDH supérieures à la normale - Plus dun site extra-ganglionnaire - ECOG > 2 Shipp MA. N Engl J Med 1993; 329: FavorablesDéfavorables Âge du patient 60 ans > 60 ans Indice dactivité ECOG0-1 2 Stade dAnn ArborI-IIIII-IV Taux des LDHNormal> Normal Nombre de localisations extra ganglionnaires 0-12 ou plus Survie globale % des patients

48 Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50) Médiane CD4 = 133 /mm 3 R-CHOP -> décès par infection:14% vs 2% (p=.02) -> survie médiane identique: 138 vs 121 sem. Combinaisons anti-CD20 / chimiothérapie L.D. Kaplan, USA; Blood 2005

49 Survie globale en fonction du TT (OS) P =.0003 ACVBP R-CHOP CHOP CHOP-MTX Time (months) Survie à 2 ans : ACVBP 76% [66-84] R-CHOP 58% [39-72] CHOP 55% [42-66] CHOP-MTX 53% [38-66] Survie à 4 ans : ACVBP 71% [60-80] R-CHOP 46% [21-68] CHOP 52% [42-66] CHOP-MTX 53% [39-63]

50 Description populations en fonction du TT ACVPBR-CHOPCHOPP (n = 90)(n = 43)(n = 68) CD4254 [4-1290]167[12-805]140[2-686].001 CD (51%)24 (56%)44 (65%) CD (14%)11 (26%)25 (37%) Gpe ARV.16 cART det.28 (31%)13 (30%)25 (37%) cART indet.23 (43%)18 (42%)24 (35%) naïfs39 (43%)12 (28%)19 (28%) ECOG 317 (19%)20 (48%)30 (45%)<10 -3 IPI 330 (33%)24 (57%)33 (49%).02

51 Facteurs pronostiques de survie Univariée Multivariée HRPHRP CD [ ] [ ].27 Gpe ARV.93 [ ] [ ].13 ECOG [ ]< [ ]10 -3 IPI 3 3 [ ]< [ ].04 Chimio.69 [ ] [ ].08

52 Proposition Thérapeutique ACVBP R-CHOP CHOP ACVBP CHOP R-CHOP ECOG 0-2 ECOG 3-4

53 Thérapeutique: Cas particuliers Lymphome primitif cérébral LAL 3 - Burkitt Burkitt - non-Burkitt - Burkitt Lymphoproliférations associés à HHV8 –lymphome des séreuses –Maladie de Castleman –lymphome associé à une maladie de Castleman Maladie de Hodgkin

54 HAART Corticothérapie à forte dose Mono-chimiothérapie –methotrexate –aracytine Poly-chimiothérapie –CHOP-MTX Radiothérapie ? –encéphale < 20 Gy –surdosage sur la lésion Lymphome primitif cérébral et infection HIV Traitement

55 Burkitt … le pronostic sous HAART Pre HAARTPost HAART Kaplan ans

56 LMB 86- Burkitt stade IV - n = 63 2-year estimate DFS: 67.8 % 2-year overall survival : 47% 2 ans

57 Burkitt - facteurs pronostic a b Good PI Poor PI p.< months a A B C D CD4 2

58 PEL: pronostic sur patients 30 HIV+ E. Boulanger 2005 Atcd KS: 20 Atcd MCD: 10 Lésions extraséreuses: 12 RR p PS> 263% Alb<30 g/l70% EBV+71.5%0.23 CD4<10047%0.87 HAART+57% VL<20042%0.15 HD-MTX43%

59 P = 0.02 MdH et infection HIV (90-96 / 96-03) Survie globale - St-Louis 0,2,4,6,8 1 Survie Mois Post-HAART n=63 Pre-HAART n=51

60 Maladie de Hodgkin et infection HIV Traitement ProtocolenHAARTSt III-IVCR OS À 2 ans DFS À 2 ans EBV17Non88%53%11mo- EBVP35Non83%74%16mo53% Stfd V59Oui71%81%68%70% VEBEP28Oui68%75%86%90% Tirelli ASH 2005

61 ABVD – traitement de référence OSn= 62 EFSn = 54 Xicoy

62 De limportance de contrôler la charge virale HIV…… OSEFS En fonction de la réponse immunologique Xicoy

63 Pour conclure Diminution mais persistance de lincidence « Des » lymphomes, « des pronostics », « des » traitements Chimiothérapie + HAART Prise en charge en milieu spécialisé


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