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HEPATITE B Epidémiologie Histoire naturelle Traitement Co-infection VIH Dr Sylvia Males Service des Maladies Infectieuses et tropicales Hôpital Nord Marseille.

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1 HEPATITE B Epidémiologie Histoire naturelle Traitement Co-infection VIH Dr Sylvia Males Service des Maladies Infectieuses et tropicales Hôpital Nord Marseille

2 Epidémiologie et Histoire Naturelle

3 2 milliards de sujets ont été en contact avec le VHB 350 millions de porteurs chroniques (5% de la population) % des patients mourront de complications hépatiques morts/an 75% des cas de CHC 5-10% des transplantations hépatiques Epidémiologie de lhépatite B dans le monde

4 Distribution géographique de linfection chronique par le VHB

5 Prévalence variable Pr é valence é lev é e (>8% porteurs AgHBs) –45% de la population mondiale –Afrique sub-saharienne, Asie du Sud-Est -> infection pendant l enfance: nouveaux n é s et enfants (transmissions verticale et horizontale) Pr é valence interm é diaire (2-7%) –43% de la population mondiale –Afrique du Nord, Europe Est et Sud Pr é valence faible (Ag HBs < 2 %) –12% de la population mondiale –USA, Europe de l Ouest -> infection dans les groupes à risque, adolescents et adultes (transmission sexuelle, toxicomanie IV, professionnelle)

6 Au total: 88% de la population mondiale vit dans des zones de forte (45%) ou moyenne (43%) prévalence de lhépatite B chronique -> problème de santé publique majeur

7 HBV: répartition géographique des génotypes Selon la variabilité génomique, le virus VHB a été classé en 8 génotypes, de A à H Ces génotypes ont une répartition géographique particulière –A : Europe du Nord et de lOuest, Amérique du Nord –B et C : Asie –D : Europe de lEst et du Sud, bassin méditerranéen, Moyen-Orient, sous-continent indien –E : Afrique centrale –F : Amérique latine –G et H : Amérique du Nord Le génotype a également des conséquences cliniques : –A : évolution plus favorable –B : survenue plus précoce du carcinome hépato-cellulaire –C : évolution plus sévère (moins de séroconversion HBe, plus de cirrhose), mais survenue plus tardive du CHC 4

8 Epidémiologie de l hépatite B en France 5 – 10 % de la population générale ont rencontré le virus On estime que personnes en France ont une hépatite B chronique. La moitié lignore. Taux de portage chronique (Ag HBs+) : 0,7 % dans la population générale 2 fois plus fréquent chez les hommes que chez les femmes (1,1% de la population masculine). Plus fréquent dans les populations défavorisées : 3% de portage de lAg HbS chez les bénéficiaires de la CMU : 8000 nouvelles contaminations par an (Réseaux sentinelles) 1000 nouveaux infectés chroniques par an 100 à 1000 décès par an liés à lhépatite B Pb de Santé Publique….dans certaines populations

9 Sexuelle Parentérale Périnatale HBV: Modes de Transmission

10 ElevéeModérée Basse / non détectable sangspermeurines sérum secrétions vaginales selles exsudats blessures salive sueur larmes lait maternel Concentration du VHB dans les fluides corporels ! Grande résistance dans le milieu extérieur (permettant les transmissions horizontales dans lentourage proche dun patient contaminé).

11 Endémicité et transmission du VHB EndémicitéBasseIntermédiaireElevée Prévalence de linfection chronique 0.1 – 1%2 - 7%8 - 15% Prévalence de linfection %16 – 55%40 – 90% Age à linfectionAdolescence / adulte Enfance / adolescence / adulte Naissance (Asie) Petite enfance Mode de transmission Parentéral / sexuel Périnatal* / ? / parentéral * Risque de transmission: 70% si mère AgHBe % si mère AgHBe- Prévalence de lAgHBe: 20-30% des mères en Asie, 5-10% en Afrique / Moyen Orient

12 Modes de transmission variable selon les régions Zones de forte prévalence: contamination précoce soit par transmission de la mère à lenfant au moment de la naissance (transmission « verticale ») lorsque la mère présente une hépatite B chronique soit par des contacts rapprochés lors de la petite enfance avec des porteurs chroniques du VHB (contamination intra-familiale ou scolaire essentiellement : transmission « horizontale ») Zones de prévalence moyenne contamination à tout âge transmission périnatale représente 10 à 20% de toutes les contaminations, Zones de faible prévalence contamination tardive (à lâge adulte), par voie sanguine ou sexuelle.

13 Modalités de la transmission mère- enfant du VHB 3 modes de transmission périnatale: Transmission lors de laccouchement : Il sagit du mode de transmission le plus fréquent. Lenfant est infecté par micro-transfusions de sang maternel pendant le travail, ou par contact cutanéo-muqueux. Transmission in utero : Les mécanismes de ce mode de transmission sont encore mal connus. Transmission post-natale : le nouveau-né peut être infecté par lallaitement, ainsi que par des contacts rapprochés dans le cercle familial, particulièrement en zone de forte endémie de lhépatite B Facteurs associés à un risque de transmission élevé du VHB en labsence de prophylaxie : -Ag HBe positif chez la mère -ADN plasmatique du VHB élevé chez la mère -facteurs obstétricaux : accouchement prématuré, menace daccouchement prématuré, longue durée de travail -> lorsquune prophylaxie correcte est administrée à lenfant, laccouchement par voie basse et lallaitement maternel sont possibles.

14 Population à risque dinfection par le VHB Personnels de santé Nouveaux-nés de mères Ag HBs positif Usagers de drogues intra-veineuses Sujets à partenaires sexuels multiples, rapports non protégés Exposition à des produits sanguins issus de patients infectés par le VHB Patients dialysés chroniques Individus en contact rapproché (familial) avec des porteurs chroniques du VHB

15 Histoire naturelle –Incubation: 6 semaines à 6 mois –Hépatites aiguës plus fréquentes chez les adultes: Rares chez les enfants dâge 5 ans 10% des enfants dâge > 5 ans 30% des adultes Hépatite fulminante: 1 /1000 –Evolution vers la chronicité plus fréquentes chez les sujets infectés tôt dans leur vie 90% si infection à la naissance 30% si infection avant lâge de 5 ans 2 à 10% par la suite –Risque: cirrhose et carcinome hépatocellulaire (RR=94 si AgHBs+)

16 Figure 1. Acquisition and natural history of HBV.

17 Cirrhose En moyenne 20 à 30 ans après le contage Plus fréquente en cas dactivité histologique initiale importante, de multiplication virale persistante, de réactivations antérieures, dimmunodépression, de co-infection par le VHC (virus de lhépatite C) ou le VHD (virus de lhépatite delta), de consommation excessive dalcool. Le risque dévolution vers la cirrhose est de 2 à 5% par an en cas dAg HBe+ (2 fois plus fréquent chez lhomme que chez la femme) En cas dinfection par un virus mutant pré-C, la cirrhose se constitue beaucoup plus précocément, avec une incidence de 8 à 20% par an Une fois la cirrhose installée, le risque de décompensation est de 3% par an Les complications sont liées à lhypertension portale et à linsuffisance hépatocellulaire: –décompensation oedémato-ascitique –encéphalopathie hépatique –syndrome hépato-rénal –rupture de varices oesophagiennes. Après lapparition de la cirrhose, la survie à 5 ans varie de 52 à 80%. Taux de survie à 5 ans après la première décompensation nest que de 15%.

18 Carcinome hépato-cellulaire (CHC) 60 à 80% des cas de CHC dans le monde sont ainsi liés à une infection par le VHB Le risque dapparition dun carcinome hépatocellulaire est de 2% par an Facteurs favorisants; – la persistance dun antigène HBe +, le sexe masculin (RR=6), lâge élevé, la co-infection par lhépatite C ou delta, la consommation excessive dalcool, le tabagisme Dans 80% des cas, le CHC survient sur une cirrhose sous- jacente.

19 Infection symptomatique Infection chronique Age à linfection Infection chronique (%) Infection symptomatique (%) Naissance 1-6 mois7-12 mois 1-4 ans Enfants - adultes Devenir des hépatites B selon lâge à linfection

20 Symptômes AgHBe anti-HBe anti-HBc IgM anti-HBc anti-HBs AgHBs Titres Semaines après exposition Hépatite B aiguë suivie de guérison

21 IgM anti-HBc anti-HBc AgHBs Aiguë (6 mois) AgHBe Chronique (Années) anti-HBe Années Progression vers lhépatite B chronique Titre Semaines après exposition

22 Formes chroniques Portage asymptomatique Ag HBs –30 % des porteurs chroniques –Transa normales, pas de sg clinique –Pas de co-infection VHC ni VHD –Pas de réplication virale: Ac HBe+, DNA – ou très faible Hépatite chronique –Persistance Ag HBs et transa > 6mois –DNA + Attention: si Ag HBe- et DNA + : mutant pré-core

23 Evolution de lhépatite chronique B Réplication (ADN VHB) Activité (ALT, histologie) Réactivation Immunotolérance Fréquente si contamination tôt Durée variable Activité immunitaire Fréquente si contamination adulte Evolution de la fibrose 3ème phase Séroconversion HBe (Ac) Faible réplication Réactivations possibles

24 Evolution de lhépatite chronique B 1. tolérance immunitaire multiplication virale intense sans réponse immune période de grande infectiosité, en raison dun ADN plasmatique du VHB très élevé durée= de quelques mois à plusieurs années 2. phase de rupture de tolérance immunitaire réponse immunitaire avec élévation des transaminases (ALAT) histologie = présence dinflammation et de nécrose La conséquence est une diminution de la multiplication virale Pendant cette phase, qui peut durer plusieurs années, se constituent les lésions hépatiques qui font la gravité de la maladie. 3. troisième phase arrêt de la multiplication virale stabilisation des lésions hépatiques et normalisation des transaminases. séroconversion avec disparition de lantigène HBe et apparition des anticorps anti-HBe (=séroconversion) Le taux de négativation de lAg HBe est de 10 à 15% par an, 49% à 5 ans Les facteurs favorisants de cette séroconversion HBe sont des ALAT élevées pendant la phase précédente, un génotype B en Asie ou un génotype D A ce stade, si les lésions hépatiques induites par la phase de réponse immunitaire intense étaient minimes, on observe une stabilisation de latteinte hépatique. En revanche, en cas daltérations hépatiques sévères (fibrose hépatique extensive ou cirrhose), les complications classiques de la cirrhose peuvent survenir (rupture de varices oesophagiennes, ascite et ses complications…).

25 Evolution et marqueurs sériques des hépatites chroniques Phase 1 :tolérance Ag HBe + DNA ++++ ALAT normales Très contagieux Pas de biopsie Pas de traitement Phase 2 : clearance immune Ag HBe + DNA + ALAT +++ Hépatite chronique, lyse des hépatocytes TRT Phase 3 : Ag HBe – Ac HBe + DNA < 10 4 /ml ALAT normales rémission, portage inactif

26 Cas particuliers « virus variant » Mutants HBV (core ou pré-core) chez 20 à 30 % des patients Pas dexpression de lAg HBe (= hépatites chroniques Ag HBe négatif) DNA élevé malgré AcHBe Taux faible de rémission spontanée

27 Virus de lhépatite delta Virus déficient nécessitant la présence du VHB pour se répliquer son épidémiologie se calque sur celle du VHB avec deux exceptions: –Rare en Asie –Peu de transmission sexuelle ou périnatale Histoire naturelle: –Incubation: 6 à 12 semaines si co-infection VHB-VHD 2 à 6 semaines si surinfection de VHB chronique par VHD –Aiguës: 50-70% des cas, avec risque de formes fulminantes (10% des co-infections et 20% des surinfections) –Chronicité fonction de la chronologie des infections: Seulement 5% dinfections chroniques si co-infection 50 à 90% dhépatites chroniques si surinfection

28 Prévalence du VHD Elevée Intermédiaire Basse Très basse No Data Taiwan Distribution géographique de lhépatite delta Source: CDC

29 Prévention de linfection par le VHB Règles dhygiène –Transmission sexuelle: rapports protégés (préservatif) vaccination des partenaires sexuels dun sujet infecté –Transmission sanguine: pas déchanges de seringues chez les toxicomanes sécurisation des dons de sang

30 Schéma vaccinal : –trois injections à M0, M1 et M6, sans rappel ultérieur. –Lefficacité : 98% chez lenfant et ladolescent, 94% chez ladult –Chez ladulte ou lenfant non immunodéprimé, aucun rappel nest nécessaire Prévention de linfection par le VHB Vaccination

31 Efficacité des campagnes de vaccination de masse Lexemple de Taïwan est particulièrement significatif : plusieurs études ont évalué les bénéfices des campagnes de vaccination systématique des nouveau-nés. -Diminution du portage chronique de lAg HBs : après 10 ans de vaccination de tous les enfants, la prévalence de lAg HBs + chez les enfants est passé de 9,3 à 1,3% chez les moins de 12 ans, et de 9,8 à 0,7% chez les moins de 15 ans. - Diminution de la prévalence du carcinome hépatocellulaire chez les enfants de 6 à 14 ans : (divisée par deux) - Diminution de la mortalité infantile par hépatite fulminante, qui a diminué de 5,36/ en à 1,71/ en Résultats comparables en Thaïlande, en Afrique de Sud, ou encore en Arabie Saoudite Prévention de linfection par le VHB Vaccination

32 Nouveau-nés de mère avec Ag HBs positif: v accination à la naissance et administration dimmunoglobulines. Enfants accueillis dans les services et institutions pour lenfance et la jeunesse handicapées Enfants et adultes accueillis dans les établissements psychiatriques Personnes ayant des relations sexuelles avec des partenaires multiples Toxicomanes utilisant des drogues par voie parentérale Voyageurs dans les pays de moyenne ou de forte endémie Personnes amenées à résider dans des zones de moyenne ou de forte endémie Personnes exerçant une activité professionnelle à risque de contact avec des produits biologiques ou du matériel médical contaminé par le VHB Patients susceptibles de recevoir des transfusions massives ou itératives (personnes en attente de greffe, dialysés, hémophiles, insuffisants rénaux…) Entourage vivant sous le même toit quun sujet infecté par le VHB ou porteur chronique de lantigène HBs Partenaires sexuels dun sujet infecté par le VHB ou porteur chronique de lantigène HBs Prévention de linfection par le VHB Qui vacciner? Recommandations françaises

33 Prévention de linfection par le VHB Prévention de la transmission mère-enfant –Taux de transmission jusquà 70% sans prévention si mère HBe+ env % avec vaccination de l enfant <7% si sérovaccination (vaccination+ injection dIg) –> Indication à séro-vaccination des enfants nées de mères AgHBs+

34 Prévention de linfection par le VHB Recommandations OMS LOMS propose la vaccination systématique des nouveau-nés en zone de forte endémie, indépendamment du statut de la mère pour le VHB car: –il nest pas toujours possible deffectuer un dépistage systématique chez toutes les femmes enceintes. –lenfant, même si sa mère nest pas infectée par le VHB, court un risque élevé de contamination dans la petite enfance par les contacts intra-familiaux ou scolaires. Le vacciner dès la naissance permet dassurer une immunisation, même si le suivi médical est irrégulier par la suite (une seule injection induit en effet un taux protecteur danticorps anti-HBs chez 70 à 90% des enfants). Le vaccin utilisé est le plus souvent un vaccin dérivé du plasma (moins cher et aussi efficace que le vaccin recombinant). Il est administré en 4 injections à la naissance, M1, M2 et M6. Lorsque le statut de la mère pour le VHB a pu être déterminé et que celle-ci est Ag HBs +, une injection dHBIG sera effectuée par voie intra-musculaire, sur un autre site que le vaccin, dans les 12 heures suivant la naissance. La dose dépend du statut de la mère pour lAg HBe : 100 UI si la mère a un Ag HBe négatif, 200 UI si la mère a un Ag HBe positif. Une deuxième dose dHBIG sera administrée à lâge dun mois. Il est à noter que deux études, en Thaïlande et au Vietnam préconisent, en cas de ressources insuffisantes, un protocole de vaccination par vaccin recombinant seul, sans HBIG, estimant que la protection obtenue contre le VHB (85%) est suffisante.

35 Caractéristiques épidémiologiques de la co-infection VIH-VHB 2 à 4 millions de personnes dans le monde co- infectés VIH – VHB Dans les pays industrialisés : –70 à 90% des patients infectés par le VIH ont des marqueurs sérologiques témoignant dun contact avec le VHB –6 à 14% ont une infection chronique par le VHB –La prévalence de lhépatite B est 8 fois plus élevée parmi les patients infectés par le VIH que dans la population générale.

36 Caractéristiques épidémiologiques de la co-infection VIH-VHB Pays de faible prévalence de lhépatite B modes de transmissions communs (contamination sanguine et sexuelle dans les populations à risque) contamination par le VIH et par le VHB rapprochée dans le temps Pays de forte prévalence de lhépatite B contamination par le VHB généralement ancienne (enfance) contamination par le VIH plus tardive. La présence dune hépatite B chronique chez un patient co-infecté par le VIH peut ainsi correspondre à plusieurs situations : Réactivation de lhépatite B favorisée par limmunodépression, chez un patient qui était jusqualors porteur inactif Patient infecté en premier lieu par le VIH qui, lors dune contamination ultérieure par le VHB, présente un risque accru de passage à la chronicité (risque plus élevé si taux de CD4 bas au moment du contage) Contamination simultanée VIH et VHB

37 Amélioration du pronostic de l infection par le VIH grâce aux ARV Emergence des problèmes liés aux VHB et VHC chez les patients VIH Les infections virales hépatiques (essentiellement par les virus de lhépatite B et de lhépatite C), sont la 5ème cause de décès chez les patients infectés par le VIH en Europe en 2001 Caractéristiques épidémiologiques de la co-infection VIH-VHB

38 VIHVHB Plus fréquente chronicité Augmente la réplication virale (±liée aux CD4) Diminution des arrêts spontanés de réplication Plus de réactivations du VHB Hépatites fibrosantes cholestatiques Accélère la fibrose et le risque de cirrhose Effet du VIH sur lhistoire naturelle du VHB

39 Traitement de lhépatite B et de la co-infection VIH-VHB

40 I.Traitement du VHB chez le mono- infecté

41 Pourquoi traiter?

42 Buts (théoriques) du traitement Suppression virale (arret sinon diminution de la réplication du VHB) Limitation des lésions hépatiques et de la progression de la fibrose Limitation des complications (CHC), de la morbidité et de la mortalité.

43 Buts du traitement (en pratique) Diminution de lADN VHB Normalisation des transaminases Stabilisation, voire régression des lésions histologiques Obtention dune séroconversion HBe si hépatite Ag HBe positif, et (plus rare) dune séroconversion HBs.

44 Comment traiter?

45 Traitements disponibles Analogues nucléosidiques –Lamivudine (3TC) –Entécavir Interféron (INF) Interféron pégylé (Peg-INF) Analogues nucléotidiques –Adéfovir –Ténofovir

46 2 stratégies thérapeutiques différentes 1. Traitement de durée limitée + réponse prolongée après la fin du traitement = interféron effet antiviral et effet immunomodulateur

47 2. Traitement de longue durée + réponse maintenue = analogues nucléosidiques ou nucléotidiques effet antiviral sans effet immunomodulateur 2 problèmes : le risque de développement dune résistance avec un phénomène d « échappement » et le risque de réactivation rapide après larrêt du traitement

48 Les molécules disponibles

49 INF standard Effet antiviral et immuno modulateur INF a2a: MU/m 2 x 3 /semaine en SC (ROFERON A®: 26 dose 3MU, 71 dose 9MU) INF a2b: 5-10 MU x 3 semaine en SC (INTRONA ®: MU) Durée –24 semaines (AgHBe+) –48 à 72 semaines (AgHBe-) Intérêt de poursuivre le TTT 2 à 3 mois après la séroconversion pour limiter les réactivations ?

50 INF/ Hépatite chronique AgHBe+ (virus sauvage) Taux de réponse prolongée (séroconversion HBe, 24 semaines après larrêt du traitement) et ADN VHB indétectable = 20 à 40 % Wong et al. Ann Intern Med (Méta-analyse incluant 15 études randomisées contrôlées, comparant linterféron en monothérapie à un placebo total de 837 patients atteints dhépatite chronique B AgHBe+)

51 INF/ Hépatite chronique AgHBe- Taux de réponse prolongée équivalents (20 à 40 %) NB: seul facteur prédictif de réponse connu = durée de traitement –réponse 20 % pour TTT 1 an –40 % pour TTT de 2 ans

52 INF pégylé = IFN standard conjugué à du polyéthylène glycol (PEG) diminuant ainsi la clairance rénale de lIFN aboutissant à une augmentation de sa demi-vie concentration plasmatique dIFN plus stable et prolongée permettant une injection par semaine INF pégylé 2a : Dose de 180 μg/semaine en SC, 48 semaines (198 euros la dose…)

53 PegINF/ Hépatite chronique AgHBe+ Etude chez des malades asiatiques montrant une supériorité de lIFN-PEG α-2a par rapport à lIFN standard (37 % de séroconversion HBe contre 25 %) –Cooksley et al., Journal of Viral Hepatitis, 2003 Large étude contrôlée (800 malades) avec un taux de séroconversion HBe de 33 % –Lau et al, NEJM, 2005

54 PegINF/ Hépatite chronique AgHBe- Etude contrôlée randomisée récente incluant 537 malades (Marcellin, NEJM, 2004) –IFN-PEG α-2a 180 μg/semaine en monothérapie sur une durée de 48 semaines. –Résultats: 24 semaines après la fin du traitement 59 % : normalisation des transaminases 43 % : réponse virologique (définie par un ADN viral < copies/mL) 5 % en termes de négativation de lAgHBs

55 Worldwide Distribution of HBV Genotypes Genotype A Genotype B Genotype C Genotype D Genotype E Genotype F Genotype G 1 Westland, Gastroenterology 2003; 2 Chu, Gastroenterology 2003 Asia 1 Europe 1 USA 2 Mediterranean 1 42% 46% 9% 83% 14% 35% 40% 15% 22% 35% 31% 10% Afrique: D et E

56 PEG alpha 2a: Effect of HBV Genotype on HBeAg seroconversion Week 52 Genotype Cooksley G et al EASL 2005

57 Effets secondaires INF et Peg INF Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, rashs,…(40-85%) ttt syptomatique et poursuite du ttt Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère (30%) Avis spécialisé, ttt antidépresseur Dysthyroïdie TSH/ 3 mois Hématologiques: neutropénie, thrombopénie NFS x2 /mois, puis 1x/mois Ttt symptomatique: GSF INF contre-indiqué si grossesse !

58 LAMIVUDINE (3TC) (Zeffix® et Epivir® ) analogue nucléosidique qui inhibe directement lADN polymérase du VHB dabord développée comme inhibiteur de la reverse transcriptase du VIH agit à faible concentration sur le VHB

59 Avantages –administration per os –100 mg/j=1 gélule /j –excellente tolérance –effet antiviral rapide

60 Inconvénient: fréquence de la résistance liée à des mutations (dans le motif YMDD du gène de lADN polymérase) –fréquence dapparition du virus résistant augmente avec le temps: 24 % à un an, 38 % à 2 ans, 50 % à 3 ans et 67 % à 4 ans (= élévation de lADN VHB de 1 log) –FDR de mutation: CV initiale élevée –retour progressif de lactivité de lhépatite chronique rendant inutile la poursuite du traitement.

61 Efficacité de la LAMIVUDINE Hépatite chronique B AgHBe+ou AgHBe- Après un an de traitement –taux de séroconversion HBe de lordre de 20 % (pb des rechutes à larrêt-> ttt de durée illimitée) Même en labsence de séroconversion= bénéfices la majorité des patients >70% = réponse virologique avec diminution ou disparition prolongée de lADN VHB diminution de lactivité histologique chez environ la moitié des patients traités diminution de la fibrose

62 ADEFOVIR (Hepsera®) analogue nucléotidique de ladénosine monophosphate, bloque la synthèse de lADN VHB 10mg/jour per os Bonne tolérance

63 Efficace chez les patients naïfs –hépatite chronique AgHBe+ ou – Après 1 an de TTT: 21% de DNA - Séroconversion HBe dans 12% –incidence de la résistance à ladéfovir nulle à 1 an de traitement, faible à 2 ans (2,5 %) et 3 ans (5,9 %), atteint 29% à 5 ans (AgHBe-) Efficace chez les patients avec résistance à la lamivudine Attention risque de rechute à larrêt !

64 ENTECAVIR (Baraclude ® ) analogue structural de la guanosine nucléoside, inhibe lADN polymérase efficacité supérieure à la lamivudine efficace chez les malades AgHBe+ et AgHBe- moins efficace si virus résistant à la lamivudine posologie PO: – 0,5 mg/J pour les malades naifs –1 mg/J pour les malades ayant développé une résistance à la lamivudine molécule bien tolérée 1.2% de resistance après 5 ans de ttt

65 TENOFOVIR (Viread ® ) AMM en 2008 dans lhépatite B 1 cp/j Efficacité à 48S (1 an) de ttt si AgHBe+ –76% : DNA neg –67% : Amélioration histologique –3% séroconversion HBs »Heathcote, J Hepatol 2008 Efficacité aussi si AgHBe- Toxicité rénale

66 En développement: 2 analogues nucléosidiques Telbivudine Chez le patient mono-infecté par le VHB, la telbivudine (600 mg/j) a une efficacité significativement supérieure à la lamivudine, notamment en termes de réponse virologique et biochimique. La telbivudine ne semble pas avoir daction anti-VIH taux de résistance à cette molécule assez élevé : 18 p. 100 de résistance chez les patients Ag HBe positifs et 7 p. 100 chez les patients Ag HBe négatifs après deuxans de traitement. Cette résistance, qui est la même que celle de la lamivudine, doit conduire à utiliser cette molécule en association avec lanalogue nucléotidique (adéfovir) qui na pas de résistance croisée. Clévudine (phase III)

67 Qui traiter ?

68 Indications du traitement: sévérité de la maladie hépatique Hépatite chronique histologiquement prouvée: Ponction biopsie hépatique +++ –Score METAVIR: activité (A0-> A3) et fibrose (F0-> F4) –Traitement recommandé si >A1 et/ou F1 Multiplication virale détectable –ADN VHB > IU/ml pour les patients AgHBe positif ( UI cp) –et >2000 IU/ml les patients AgHBe negatif Transaminases: mauvaise corrélation entre transa et degré des lésions hépatiques

69 Facteurs prédictifs de réponse surtout été étudiés pour lINF meilleure réponse dans la phase de réaction immunitaire probabilité de réponse plus élevée en cas de maladie active (transaminases > 3N, score dactivité histologique A 2) avec une charge virale relativement faible (< 10 7 copies/mL) Réponse mauvaise si : infection pendant lenfance, homme, VIH+, VHD+, mutants VHB

70 En pratique: bilan de base avant de traiter

71 Diagnostic du portage chronique du VHB et de la positivité Ag HBe –Ag HBs persistant plus de 6 mois. –Ac IgM HBc pour distinguer une hépatite aiguë (IgM HBc positifs) dune hépatite chronique (IgM HBc négatifs). –Ag HBe, Ac anti-HBe Évaluation de lactivité virale de linfection –ADN du VHB Activité de lhépatite chronique –Transaminases (ASAT, ALAT). – PBH avec établissement du score METAVIR.

72 Diagnostic des co-infections –Sérologies VIH, VHC, VHD –Sérologie VHA Autres examens biologiques et paracliniques –Gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine, taux de prothrombine (TP), NFS, Alpha-foetoprotéine. –Échographie abdominale.

73 Recherche de comorbidités –Dosage de la TSH et recherche dauto-anticorps antithyropéroxydase, dautoanticorps antinucléaires, antimuscle lisse et anti-LKM1 –Créatininémie, protéinurie, clairance de la créatinine, albuminémie. –Glycémie. –Cholestérol total, triglycérides, HDL-cholestérol –Mesure du coefficient de saturation de la transferrine pour le dépistage de l'hémochromatose.

74 Recherche de contre-indications à lINF – Diagnostic biologique de grossesse. – ECG chez les patients de plus de 40 ans ou en cas de cardiopathie connue. – Examen ophtalmologique à la recherche d'une xérophtalmie en cas de symptomatologie évocatrice. –Avis psychiatrique

75 Quel traitement choisir ?

76 Choix du traitement Selon la forme dhépatite chronique B (AgHBe+ ou AgHBe-), lefficacité, les chances de réponse, le risque de résistance, la tolérance, le coût, le terrain.. Patient jeune, fibrose modérée, ALAT élevés, Genotype A –IFN standard ou Peg INF

77 Autres situations: Adéfovir/ Tenofovir et/ou lamivudine/entécavir –Schéma et durée du traitement pas clairement établis…. –Intérêt des associations ++++ –En fonction des médicaments disponibles…et du ttt antérieur (attention aux mutations !) Lamivudine (Zeffix ou Epivir) seul Adefovir seul (Entecavir seul) Lamivudine + Adefovir (Hepsera) Lamivudine + Tenofovir Entecavir + Tenofovir

78 Proper Patient Selection Age < 60, otherwise healthyAny age adult Baseline HBV DNA < 10 9 copies/mL Baseline HBV DNA > copies/mL Baseline ALT at least 2-3 x ULNBaseline ALT > 5 x ULN Genotype A or B preferentiallyAny genotype Non-cirrhoticCirrhosis, w/wo decompensation Chemotherapy Perrillo, Hepatology, 2006 Pegylated Interferon Nucleoside

79 Choix du traitement En cas de séroconversion HBe –poursuivre le traitement pendant 3 à 6 mois pour diminuer le risque de réactivation à larrêt du traitement. En labsence de séroconversion HBe dans lhépatite chronique AgHBe+ et dans lhépatite chronique AgHBe- –poursuivre le traitement tant quil est efficace (absence de réactivation liée à lapparition dune résistance) puisque lon sait quen cas darrêt la réactivation est de règle.

80 Exemple dAlgorithme IFN pegylé à M6 réponse viro oui non 3TC/ADV (âge, origine) plaquettes, TP, ASAT/ALAT, ADNVHB, écho TP, plaquettes, transa : N, ADN VHB < UI/ml TP, plaquettes, transa : aN, et/ou ADN VHB > UI/ml Surveillance Histologie ? Immunotolérant ALAT = N, F0/1 ADN VHB >10 8 Réponse Immune ALAT >2 N ADN VHB < 10 8 AgHBe + 1 an Ac HBe + 2 ans (Dr Gervais, Hépatologue Hop. Bichat)

81 Gestion de léchec Surveiller DNA / 3 à 6 mois sous ttt Mutations génotypiques corrélées au rebond viral sous ttt ( du DNA de 1 log à plus de 2 mesures) FR de résistance: monothérapie, durée de ttt

82 Gestion de léchec

83

84 En conclusion TTT PREVENTIF +++ Limiter facteur aggravant: ALCOOL Choix de la stratégie thérapeutique en fonction de lhôte et du virus Consensus de traitement nécessaire

85 II. Co-infection VHB-VIH 1ère Conférence Européenne de consensus sur le traitement des co-infections VIH/VHC/VHB (mars 2005)

86 VIH VHB et/ou VHC Passage à la chronicité, charge virale = infectiosité Evolution plus rapide de l'hépatite (cirrhose, hépatocarcinome) Cofacteurs de gravité (stéatose, diabète, médicaments) Interactions traitement antiVHC/B et antiVIH Prise en charge spécifique de la cirrhose (surveillance, antirétroviraux) Prévention du VHC et VHB chez les patients VIH

87 –Mettre tout en œuvre pour larrêt de lintoxication alcoolique si elle existe et toxicomanie intra-veineuse active –Tous les patients VIH doivent avoir un contrôle sérologique régulier vis-à-vis de VHB et VHA afin de les vacciner si les sérologies sont négatives –Les patients doivent être testés vis-à-vis du VHD –Jamais de ttt ARV sans sérologies VHC/VHB (inverse valable) Recommandations générales

88 Vaccination VHB CD4 > 500/mm3 = meilleure réponse Contrôle sérologique 4 semaines après la vaccination indication de vaccination –Sérologie négative –Ac anti HBs re-vaccination

89 Pour tous les patients Examen clinique pour rechercher des symptômes datteinte hépatique sévère Ag HBe, AcHBe, DNA VHB PBH (stade de fibrose et activité nécrotico- inflammatoire) et échographie hépatique (cirrhose, stéatose et surveillance HCC)

90 Traitement du VHB But du traitement –Clearance Ag HBs et séroconversion Ac anti-HBs (obtenue chez < 10% mono-infectés VHB) –Suppression de la réplication virale –Arrêt ou ralentissement de la progression de la fibrose Les médicaments –IFN-α 2a et 2b –Peg IFN-α2a –Lamivudine=3TC (Zeffix® et Epivir®) –Adefovir (Hepsera®) –Tenofovir (Viread®) et emtricitabine (Emtriva®) –En développement : clevudine, telbivudine … –Entecavir (Baraclude) -> non recommandé chez le co-infecté Attention! Aussi actifs sur le VIH

91 Qui et comment traiter ? Pas dindication de HAART Indication de HAART

92 1 ère situation: VHB/VIH sans indication de traitement du VIH= CD4>500/mm3

93 Hépatite modérée, non ou peu progresseur –SURVEILLANCE TRAITEMENT si –HBV-DNA > UI si Ag HBe + (ou 2000 si Ag HBe –) –Score Metavir A 2 et/ou F 2 –Transaminases élevées par Peg-IFNα 2a (180µg/s, 48s) +++ Par IFN standard 5-6MU/j ou 10MU/3x/s 4 à 6 mois si AgHBe + 3-6MU/j 3x/s 12 mois si AgHBe - AgHBe + et ALAT élevées => meilleure réponse à lIFN

94 Stratégie si pas dindication au TARV

95 2 ème situation: HBV/HIV avec indication de traitement du VIH = CD4< 350/mm3

96 Débuter précocement une HAART incluant ténofovir et lamivudine (3TC)/emtricitabine (FTC): interêt du TRUVADA Eviter dutiliser seules les drogues ayant une activité anti-VIH (risque de résistance) Si HBV résistant à la lamivudine introduire le ténofovir Ne pas arrêter les antiviraux efficaces sur le VHB = risque dhépatite fatale

97 Stratégie si double indication VIH-VHB

98 Réponse au ttt Séroconversion Ac HBe Normalisation des transaminases Suppression de lADN VHB

99 Peut on arrêter le traitement ? Si ttt mixte VIH/VHB Interruption de TTT non recommandée !!

100 Prévention Alcool, dépister le VHD Informations transmission sexuelle, partage petit matériel, dépistage annuel VHC ? Vaccination VHB


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