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Hépatites chroniques B et C: épidémiologie et traitement Dr Karine Lacombe SMIT, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, France. UPMC, Paris VI Inserm UMR-S707 Vendredi.

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1 Hépatites chroniques B et C: épidémiologie et traitement Dr Karine Lacombe SMIT, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, France. UPMC, Paris VI Inserm UMR-S707 Vendredi 13 novembre

2 Plan du cours Hépatite chronique C Épidémiologie Traitement Hépatite chronique B Épidémiologie Traitement Particularités des co-infections VIH-hépatites

3 Hépatite C chronique

4 Propriétés virologiques Classification taxonomique famille des Flaviviridae, genre Hepacivirus (seul membre connu aujourdhui) Structure des virions diamètre de 55 à 65 nm. Constituées de trois structures (ext. vers int.) enveloppe lipidique (avec 2 glycoprotéines E1 et E2) capside protéique (polymérisation de la protéine de capside C) génome viral (constitué d'une molécule d'ARN simple brin)

5 Les génotypes du VHC- définition Groupes phylogéniques résultant de lévolution darwinienne du virus au cours des âges. Ils regroupent lensemble des types et sous-types isolés dans le monde 6 principaux types numérotés de 1 à 6 Différence entres les types : 31 à 34% de la séquence nucléotidique et environ 30% de la séquence amino-acidique Une centaine de sous-types Identifiés par une lettre minuscule après le chiffre (ex : 1a…) Différence entre les sous-types : 20 à 23 % de la séquence nucléotidique

6 Génotypes: distribution mondiale Afrique de louest : types 1 et 2 Grande diversité des sous-types Existence de sous-types non retrouvés ailleurs Asie du sud-est, Indonésie : type 1 prédominant Mais nombreux sous-types du type 3 Types intermédiaires (3 à 6) également rencontrés (génotype 6a: essentiellement présent à Hong-Kong) Egypte et Afrique centrale : 4a Afrique du sud : 5a

7 Pays industrialisés : 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 3a et 4a France : type 1 (60 à 65% des contaminations) Sous-type 1a (usage de drogue IV) et 1b (transfusions sanguines) 3a : 20% des malades (usage de drogue IV) Génotypes: distribution mondiale

8 Environ 3% de la population mondiale 170 millions dindividus Prévalence mondiale de linfection par le VHC 1- Di Bisceglie AM: Hepatitis C. Lancet 1998;351: Alter MJ: Epidemiology of hepatitis C. Hepatology 1997;26:62S-65S. 3- Roudot-Thoraval F: Épidémiologie de lhépatite C. Médecine/Sciences 2002;18: Variations géographiques (gradient Nord/Sud) : - 0,5 % Pays du Nord - 1,8 % USA - 2,0 % Pays méditerranéens - 15,0 %Égypte

9

10 Séro-prévalence 0.86 % [0.66 – 1.10] de la population, soit à personnes dont 80% virémiques (ARN-VHC +). Variation selon facteurs socio-démographiques : - sexe : H=0.73% F=0.99% - précarité : CMU=2.65% - pays de naissance : M. Orient=11.28% Estimations de la prévalence de linfection par le VHC en France (InVS – CPAM 2005) Variation selon situations à risque : - UDIV : 55.48% - drogue voie nasale : 8.93% - transfusion < 1992 : 3.60% - tatouage : 2.23% - piercing : 1.66%

11 Contamination VHC (n=1000) Clairance « spontanée » (n= ) Hépatite chronique (n= ) ALAT normales (n= ) Hépatite minime (n=90-360) Hépatite modérée/sévère (n= ) 0-5% 10-30% CHC après 5 ans (n= 2-40) Complications sévères après 5 ans (n=8-100) 1- de Lédinghen V: Histoire naturelle de linfection par le virus de lhépatite C. Gastroenterol Clin Biol 2002;26:B9-B22. Histoire naturelle de linfection par le VHC Cirrhose (n=40-260) 4% par an 1-3% par an Décès par maladie hépatique après 5 ans (n= 0-40) à 5 ans 1-17%

12 Répartition par modalités de découverte des patients nouvellement pris en charge pour hépatite C en France en BEH 16-17/ ,1% 24,8% 17,6% 16,5% Fortuite (bilan de santé, don de sang, bilan pré-transfusionnel) Facteur de risque Autre circonstance de découverte Démarche diagnostique (anomalie des tests hépatiques, complication de cirrhose, bilan dun carcinome hépato- cellulaire) (dont asthénie)

13 Facteurs de contamination suspectés chez les patients nouvellement pris en charge pour hépatite C en France en 2001 : 11- BEH 16-17/2003 Facteurs de risque suspectés Femmes (n=1699) Hommes (n=2204) n (%) Transfusion avant (38.8) 502 (23.7) Utilisation de drogue voie IV340 (21.0) 1003 (47.4) Utilisation de drogue voie nasale94 (6.2) 306 (15.7) Exposition professionnelle*84 (5.5) 42 (2.1) Exposition nosocomiale**357 (22.6) 323 (15.8) Autre facteur***257 (15.7) 364 (17.1) Aucun facteur retrouvé245 (14.7) 280 (13.0) **dialyse, chirurgies, endoscopies ***acupuncture, injections diverses, piercing, conjoint VHC positif * médical et paramédical n=145

14 nb cas/ années Tests indirects (ALAT, Ag HBc) Ac anti-VHC 1 ère génération Ac anti-VHC 2 ème génération Incidence de linfection à VHC (USA), Effets dans le temps du dépistage chez les donneurs de sang 3- Alter MJ: Epidemiology of hepatitis C. Hepatology 1997 ; 26 : 62S-65S.

15 Linfection par le VHC touche quelques 170 millions dindividus dans le monde et plus dun demi-million en France. Prédominante par le passé, la source transfusionnelle est actuellement supplantée quantitativement par la toxicomanie IV. La régression de lendémie passe à la fois par le dépistage des sujets potentiellement infectés et par des mesures de prévention en direction des populations les plus à risque de nouvelles infections, notamment les usagers de drogues. Conclusions

16 Objectifs du traitement Primaire Eradiquer le virus Secondaires Prévenir la progression vers la cirrhose Reduire lincidence du CHC Réduire le besoin dune transplantation Améliorer la survie Davis GL, et al. J Hepatol. 1995;22(suppl 1): Lindsay KL. Hepatology. 1997;26(suppl 1):71S-77S.

17 Traitements ayant une AMM dans le traitement de lhépatite C Bithérapie associant: Interferon alfa (injections sous-cutanées) Interferon alfa 2a\alfa 2b\consensus interferon alfa -1 Pegylated interferon alfa 2a\alfa 2b Ribavirine (comprimés)

18 Mécanismes daction des molécules Interféron alfa Inhibe lentrée du virus dans les cellules Inhibe la réplication virale Augmente lactivité des cellules T cytotoxiques Augmente lactivité des cellules NK Ribavirine Active contre les virus à ARN Pas dactivité antivirale en monothérapie mais diminue les ALAT Diminue le risque de rechute en fin de traitement en combinaison avec lIFN Mécanisme précis daction non connu

19 Advantages of Pegylated Interferon alfa Polyethylene glycol (peg) is bound to interferon Delays clearance of interferon Maintains higher blood levels of interferon Once-weekly injection Avoids peaks and troughs of 3-times-weekly dosing Less fatigue and malaise No drug-drug interaction with methadone , Hours pg/mL 20,000 Peg-IFN alfa-2a SC once weekly T 1/2 80 hours Peg-IFN -2b SC once weekly T 1/2 40 hours IFN TIW T 1/2 2-3 hours Pharmacokinetics

20 Recommandations de traitement Stade F2 ou complications extra-hépatiques Peg-IFN + RBV plus efficace que IFN + RBV oupeg-IFN seul Génotype 1 Peg-IFN 180µg/j ou 1,5µg/kg/s + RBV mg/j 48 semaines Génotype 2 or 3 Peg-IFN 180µg/j ou 1,5µg/kg/s + RBV mg/ mg/j 24 semaines But du traitement = RVS Définie comme: PCR HCV indétectable 24 semaines après la fin du traitement PCR HCV quantitative avec seuil de sensibilité < 50 IU/mL

21 Pawlotsky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73. Sethi A, et al. Clin Liver Dis. 2005;9: Définitions virologiques de la réponse au traitement: marqueurs précoces Non réponse Échec datteinte de lindétectabilité durant tout le suivi sous traitement RVRHCV RNA indétetable à S4 RVP (EVR) 2 log 10 baisse de lHCV RNA à S12 Null ResponseBaisse HCV RNA < 2 log 10 IU/mL à S12 Réponse viro partielle 2 log 10 baisse de lHCV RNA à S12, mais HCV RNA détectable à S24

22 Days on Treatment Schéma de réponse Nonresponder Null responder Partial responder Rapid responder Limit of detection Peg-IFN + RBV 2 log 10 decline HCV RNA (log 10 IU/mL) 84 (12 weeks)

23 Pawlotsky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73. Sethi A, et al. Clin Liver Dis. 2005;9: RFT (ETR)HCV RNA indétectable en fin de traitement Échappement virologique Baisse de l HCV RNA à des niveaux indétectables puis rebond virologique malgré la poursuite du traitement RVS (SVR) Négativité de lHCV RNA 24 semaines après la fin du traitement RechuteRFT puis rebond viral avant la RVS Définitions virologiques de la réponse au traitement: marqueurs finaux

24 Weeks HCV RNA (log 10 IU/mL) 2 log 10 decline Peg-IFN + RBV Relapse Breakthrough Schéma de rechute SVR Limit of detection ETR (G3/4)ETR (G1/2)

25 *Logistic regression analysis: P Manns MP, et al. Lancet. 2001;358: Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347: Muir AJ, et al. N Engl J Med. 2004;350: Conjeevaram HS, et al. Gastroenterology. 2006;131: Baseline Factor SVR Rates Peg-IFN alfa-2a + RBV OR Peg-IFN alfa-2b + RBV HCV RNA, % [1,2] < 2 x 10 6 copies/mL62-78 > 2 x 10 6 copies/mL42-53 Genotype, % [1,2] 2 or Genotype 1 and high viral load, %30-41 Liver histology, % [1,2] Stage Stage Age [1,2] Older age, lower SVR* Weight [1,2] Higher weight, lower SVR* Race, % [3,4] Black19-28 White52 Facteurs prédictifs de RVS

26 Adverse Event, %Peginterferon alfa-2a/b + Ribavirin Injection-site reaction23-75 Fatigue/asthenia65-66 Pyrexia (fever)41-46 Rigors25-48 Pain10 Nausea/vomiting14-43 Abdominal pain8-13 Diarrhea11-22 Leukopenia6-14 Anemia11-12 Neutropenia26-27 Anorexia24-32 Weight decrease10-29 Right upper quadrant pain12 Myalgia40-56 Effets secondaires fréquents ( 10% of Patients)

27 PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July Pegasys [package insert]. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; May Adverse Event, %Peginterferon alfa-2a/b + Ribavirin Arthralgia22-34 Musculoskeletal pain21 Headache43-62 Dizziness14-21 Resistance mechanism disorders12-18 Irritability/anxiety/nervousness33-47 Insomnia30-40 Depression20-31 Concentration impaired10-17 Dyspnea13-26 Cough10-23 Pharyngitis12 Alopecia28-36 Pruritus19-29 Dermatitis/rash16-24 Dry skin10-24

28 PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July Pegasys [package insert]. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; May Soza A, et al. Hepatology. 2002;36: Afdhal NH, et al. DDW Abstract 505. Effets secondaires hématologiques AnemiaNeutropeniaThrombocytopenia Definition Hemoglobin < 12 g/dL > 3 g/dL decrease in Hb Absolute neutrophil count (ANC) < 750 cells/mL Platelets < 75,000/mL Etiology Ribavirin: hemolysis Interferon: bone marrow suppression Monitor Monitor labs closely first weeks Assess severity of symptoms Monitor labs closely first weeks Assess severity of symptoms Monitor platelet counts closely during the first weeks Assess for gum bleeding, bruising, nose bleeds Dose Adjust Adjust ribavirin dose per PI Adjust interferon dose per PI Consider Pharmacologi c Intervention* Epoetin alfa 40,000 units SC weekly or darbepoetin alfa 300 µg SC every other week Granulocyte colony- stimulating factor 300 µg SC TIW Should not be given as primary therapy to prevent peginterferon alfa dose reductions Administration of oprelvekin is associated with edema in the lower extremities and cannot be recommended Phase I studies of eltrombopag show promise but optimal dose not yet determined *Off-label use, no known interactions with methadone.

29 Hépatite B chronique

30 Virus de lhépatite B - Virus à ADN - 2 types : - Virus sauvage (AgHBe+) : 35% - Virus mutant pré-C (AgHBe -) : 65%

31 400 millions de porteurs chroniques décès par an (dont 10% hépatite aiguë et 90 % cirrhose + Carcinome hépatocellulaire) Prévalence de lAgHBs 8% - Forte 2-7% - Moyenne < 2% - Faible A D B C F F A D D D D Ba C C Bj F D E A Fung et Lok. Hepatology Génotypes

32 Contamination 70% asymptomatic 30% symptomatic 1% fulminant => hepatic transplantation Cure 90-95% Chronic infection Inactive carrier 30% 5-10% 70% Chronic hepatitis Cirrhosis 20% HCC 20% (3-5%/year) Acute hepatitis HBsAg - Anti-HBs+ & HBc+ HBsAg+ Lhépatite B chronique: une maladie silencieuse

33 Tolerance phase Active phase HBe Ag anti HBe Inactive phase Cure DNA ALT HBsAg anti HBs Natural history of chronic HBV infection

34 Progression des variants HBe- ALT HBV DNA HBeAg Anti HBe Wild PreC mutant

35 Influence de la réplication virale B sur lhistoire naturelle P=0.004* Survie AgHBe - AgHBe Décompensation P=0.018* AgHBe + AgHBe - Niederau et al. N Eng J Med 1996 Chen et al. JAMA; 2006, 295: Carcinome Hépatocellulaire

36 Influence de la charge virale sur lincidence de la cirrhose: REVEAL Year of follow-up Cumulative incidence of liver cirrhosis (% subjects) Baseline HBV DNA level, copies/mL Log rank test of trend p< (n=602) 10 5 –<10 6 (n=333) 10 4 –<10 5 (n=628) 300–<10 4 (n=1,150) <300 (n=869) % 5.9% 9.8% 23.5% 36.2% Cumulative Incidence of Liver Cirrhosis All Subjects (n=3,582) Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;

37 Pourquoi dépister ? Maladie fréquente : Risque dévolution vers : Cirrhose Cancer primitif du foie Traitements : Diminuer la multiplication virale Contrôler la progression de la fibrose

38 Qui dépister ? Obligatoire : Donneurs de sang, dorganes, de tissus ou cellules Femmes enceintes Recommandé : Sujets contacts dun malade ayant une hépatite B Sujets ayant une augmentation des transaminases Sujets ayant des facteurs de risque dinfection : Transfusion sanguine Toxicomanie Exposition nosocomiale Prisonnier Migrant, zone dendémie Partenaires sexuels multiples

39 Comment dépister ? Un test : antigène HBS

40 Comment interpréter une sérologie VHB ? HépatiteVaccinGuérison Ag HBs +-- Ac anti-HBs Ac anti-HBc + * -+ * IgM anti-HBC négatif si chronique

41 Hépatite chronique B > 5 log + - Hépatite chronique B > 5 log - + Interprétation ADN du VHB Ac anti-HBe Ag HBe Diagnostic dune hépatite chronique B *plusieurs dosages nécessaires Transaminases* (fluctuantes * ) (Virus sauvage) (Virus mutant) N (constantes * ) - + < 4 log * Portage inactif

42 Fluctuant copies/ml <10 4 copies/ml Portage inactif >10 6 copies/ml Hépatite chronique AgHBe+ Hépatite chronique AgHBe- ADN du VHB LADN VHB ne permet pas de bien discriminer les porteurs inactifs des malades atteints d hépatite chronique AgHBe négatif. Seul le suivi régulier permet d affirmer le diagnostic de porteur inactif

43 Evaluation de la fibrose Examen de référence : biopsie hépatique Examens non invasifs : évaluation en cours Marqueurs sériques Fibroscan

44 Obstacle au diagnostic de la fibrose: la PBH - Examen invasif, mal toléré par les patients - Morbidité (0,3 à 0,6%) Mortalité (0 à 0,05%) - Méthode contestée - Coûteux (500 )- Hospitalisation 6-18H Développement de marqueurs non invasifs : - Biochimiques : Fibrotest, Fibromètre, Shasta, Zeng, Apri, Hepascore, AST/ALT, Acide hyaluronique, Forns, Fib-4 - Mesure de lelastométrie : Fibroscan Etiologie hépatopathie influence les performances diagnostiques et les seuils des tests non invasifs

45 Objectifs du traitement Atteindre une suppresion durable de la réplication de lADN-VHB 1 Diminution dau moins > 1 log à 12 semaines Indetectabilité à 24 semaines Contrôler lévolution de la maladie hépatique 1 normalisation des ALAT régression de lnflammation Prevention de la cirrhose et du CHC séroconversion HBeAg et HBsAg à long terme ? AASLD guidelines, Hepatology,2007: 45: 439

46 Quels patients doivent être traités? Charge virale VHB Répéter les dosages de lAND-VHB est nécessaire ALAT Répéter les dosages est nécessaire Lésions histologiques Biopsiehépatique ou tests non invasifs Prendre en compte lhistoire médicale du patient (transmission verticale, comorbiditées..) Plusieurs paramètres doivent être pris en compte :

47 Quand traiter les patients HBeAg + ? HBV-DNAALTSTRATEGY > UI/mL a > 2 N b Follow-up at 3 months (spontaneous Hbe seroconversion) TREATMENT Biopsy Treatment if inflammatoray lesions or fibrosis < 2 N a : UI/mL = 10 5 cop/mL b : ALT N = 30 UI for male, 19 IU/l for female

48 Quand traiter les patients Hbe- Ag ? HBV-DNAALT Strategy > UI/mL a > 2NTREATMENT > 2000 UI/mL b 1 – 2 N < 2000 UI/mL b < 1 N Follow-up Evolution plus défavorable de la maladie a : UI/mL = 10 5 cop/mL ; b : 2000 IU/mL = 10 4 cop/mL Biopsy Treatment if inflammatoray lesions or fibrosis

49 ADN-VHBCirrhosisStrategy Detectable > 2000 UI/ml a Compensated Treatment Decompensat ed Treatment Transplantation Indetectable Compensated Follow-up Decompensat ed Transplantation Quand traiter les patients cirrhotiques ? a : 2000 IU/mL = 10 4 cop/mL

50 Développement des traitements antiVHB IFN 1983 Tenofovir 2008 Peg IFN 2005 Adefovir 2003 Lamivudine 1999 Entecavir 2006 Telbivudine 2007

51 % 32% Malades (%) IFN PEG alpha 2a dans lHC AgHBe+ Efficacité 6 mois après larrêt du traitement Lau et al. NEJM % ALAT N 3% Seroconv HBe ADN VHB- PCR AgHBs- 32% ADN VHB <

52 % 42% Malades (%) IFN PEG alpha 2a dans lHC AgHBe- Efficacité 6 mois après larrêt du traitement Marcellin et al. NEJM % ALAT N 4% ADN VHB < ADN VHB- PCR AgHBs-

53 Interferon Pegylé Avantages Traitement limité dans le temps : 12 mois Absence de résistance Traitement conduisant au plus haut taux de séroconversion (8-10% après 1 an de traitement) Limites Efficacité globale faible : HBV-DNA indetectable dans 30% des cas tolérance mauvaise Injections Contre-indiqué en cas de cirrhose décompensée ALAT élevée (> 5N) Genotype A et B HBV DNA bas

54 Facteurs pronostics defficacité de linterféron Peg chez les patients HBeAg+ Age < 40 ans ALAT > 5N Genotype A ou B HBV DNA bas (< copies/mL)

55 Lamivudine Analogue nucléosidique Dosage: 100 mg/d Avantages Effet antiviral rapide excellent profile de tolérance Coût modeste du traitement Limites incidence élevée de résistance Réactivation virale Rate of genotypic resistance in naive HBeAg + patients Éviter la monotherapie Pas de 1 ère intention

56 Lamivudine dans lHC AgHBe+ Séroconversion HBe Séroconversion AgHBe (%) 22% 29% 40% 48% ans

57 Adefovir dipivoxil Analogue Nucleotide Dosage: 10 mg/d Avantages Absence de résistance croisée avec la lamivudine Limites Modeste décroissance de l HBV DNA Emergence de résistance

58 Adefovir dans lHC AgHBe+ Efficacité virologique et biochimique* à 3 ans *Estimation Kaplan Meier 29% 63% 48% 80% 38% 70% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% ADN VHB<1000 cp/mlNormalisation ALAT Malades (%) 1 an2 ans3 ans Marcellin et al. EASL % 33% 46% Séroconversion e

59 65% 70% 67% 69% Hadziyannis et al. AASLD ADN <1000 copies/mLNormalisation des ALAT Malades (%) 4 ans5 ans Efficacité virologique et biochimique à 5 ans Adefovir dans lHC AgHBe- Efficacité virologique et biochimique à 5 ans

60 Malades (%) Résistance génotypique à ladéfovir ans 3% 29% 18% 11% 0% Hadziyannis et al. AASLD 2005

61 M é dicaments r é cemment commercialis é s ou en cours d é valuation Entecavir Tenofovir (AMM pour VIH) Emtricitabine (AMM pour VIH) Telbivudine Combinaisons : Interféron pegylé + analogue Deux analogues

62 Entecavir Analogue nucléosidique 0,5 mg/d chez patients naifs - 1 mg/d patients LAMr Avantages Activité antivirale importante à un 1 an : 67% d HBV DNA indétectable pour les patients HBeAg + 90% dHBV DNA indétectable pour les patients HBeAg - Très faible taux de resistance (<1% à 4 ans) Excellente tolérance Limites Barrière génétique basse chez les patients avec LAM resistance Eviter dutiliser en cas de HIV infection if patient non traité par HAART

63 Telbivudine Analogue Nucleosidique Dosage: 10 mg/d Avantages Efficacité supérieure à celle de la lamivudine Limites Moins efficace que entecavir et tenofovir Résistance croisée avec lamivudine Emergence rapide de resistance tolérance ? Globe study : % of patients with indectectable HBV DNA at 2 years

64 Ténofovir Analogue nucléotidique Commercialisation en 2002 pour le VIH Essais thérapeutiques chez le patient mono-infecté VHB présenté en 2007 Probablement le plus puissant des traitements anti-VHB Besoin devaluer à long terme la tolérance rénale et osseuse.

65 patients HBeAg + : efficacité des traitements à un an % of patients with indectectable HBV DNA : < 300 cop/ml*/ < 400 cop/ml**

66 patients HBeAg - : efficacité des traitements à un an

67 Patients HBe+ Ag : seroconversion Hbe après deux ans de traitement

68 DEUX STRATEGIES THERAPEUTIQUES INTERFERON ANALOGUES Durée limitée Durée indéfinie Tolérance médiocre Tolérance bonne Négativation AgHBsPlus rare Pas de résistanceRésistance RÉPONSE PROLONGÉE RÉPONSE MAINTENUE

69 INTERFERON Réplication (ADN VHB) Activité (ALAT histologie) IFN Réponse prolongée

70 ANALOGUES Réplication (ADN VHB) Activité (ALAT histologie) Analogue nucléos(t)idique Résistance Échappement Réponse maintenue

71 QUI TRAITER ? - ADN VHB > copies/mL ( UI/ml) - Fibrose hépatique significative (F 2) - ALAT augmentées: faible efficacité si < 2N - Et selon lage, la probabilité de réponse, les risques... EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; Sup 1

72 COMMENT TRAITER ? -En première intention (traitement court et possibilité de réponse prolongée): Interferon - En cas de non réponse à l interféron ou de contre-indication: analogues EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; Sup 1 (INF PEG)

73 Résumé AgHBs + ADN VHB> et transaminases élevées Ponction Biopsie A2 ou F2 Surveillance Traitement Interferon Analogue EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; Sup 1

74 Comment commencer le traitement ? Monotherapie puis addition ! Combinaison seulement !

75 Strategie « add-on » : monotherapie initiale puis addition si nécessaire + B A Follow-up every 3 months Month6 time HBV-DNA Month3 300 cop/ml

76 Strategie de combinaison Pas davantage en terme de décroissance virale Décroissance de résistance % de résistance à lamivudine Sung, J Hepatol, 2003

77 Lamivudine treatment wild-type HBV (n=221) Time after randomisation (months) % patients with disease progression Placebo (n=215) 5% 21% Leffet antiviral sur la progression de la maladie est réduit si émergence de mutations Lamivudine treatment lamivudine-resistant HBV (n=209, 49%) 13% Kaplein-Meier estimates of time to disease progression in Asians with CHB Liaw Y-F, et al. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):40-7.

78 Meilleurs choix initiaux Si monotherapie : Entecavir 0.5 mg/d Tenofovir 300 mg/d Combinaison en cas de maladie sévère Entecavir + Tenofovir Lamivudine 100 mg/d + Adefovir 10 mg/d Chez les patients HBeAg+, si bons facteurs de réponse : Pegylated IFN pour 12 mois

79 Particularités des co-infections VIH - hépatites chroniques Pourquoi traiter tôt ? Outils de diagnostic et de suivi Avancées thérapeutiques Nouveaux challenges

80 Pourquoi traiter tôt ?

81 Pourquoi traiter tôt ? (1) VIH et morbi-mortalité hépatique Ère post cART Incidence / Mortalité Evts SIDA 1 mortalité hépatique 2,3 MTF / CHC 5,6 1 Palella FJ, JAIDS Konopnicki D, AIDS Lewden C, JAIDS Nikolopoulos G, CID Thio CL, Lancet Salmon-Ceron D, J Hepatol Sulkowski MS, et al. JAMA VHB: patients vivant en Europe 36% excès de risque décès / VHB (OR=1.36 [1.12 – 1.64] 4 Risque accru dhépatotoxocité / co-infections à linstauration des ARVs 7

82 Co-infections multiples Modes de contamination communs VIH, VHB, VHC et VHD 29.9% VIH-VHB-VHC dans Eurosida 1 7.8% of VIH-VHB-VHD et VIH-VHB-VHC-VHD dans Cohorte VIH- VHB Paris-Lyon 2 réplications VHC et VHD sans effet des traitements sur le VHD 3 progression de la fibrose et risque majeur de MTF 4,5 1Konopnicki D, AIDS Lacombe K, AIDS Boyd A, J Viral Hepat lacombe K, AIDS Sheng WH, CID Pourquoi traiter tôt ? (2)

83 Démarche diagnostique et de suivi

84 Diagnostic et suivi (1) Fréquence du screening périodique Au moment du diagnostic VIH puis tous les ans / 3 ans (+ si IST) 1 Tester pour VHD (si VHB) et VHA (voire VHE ?!) Si sérologie VHA et VHB négatives, vacciner +++ Si anticorps antiHBc isolés Rechercher lhépatite B occulte, voire la co-infection VHC 3,4 Quantifier la charge virale VHB, voire VHC 1 Rapport Yéni Piroth L, JHepatol Perez-Rodriguez MK, World J Gastroenterol 2009

85 Diagnostic et suivi (2) Évaluation initiale Clinique: examen clinique et recherche de comorbidités (syndrome métabolique, alcool, drogues, hépatites virales multiples) Biologique: tests bio standards, autres causes dhépatites chroniques : sérologies des hépatites virales (VHC, VHB, VHD, VHA, VHE?) Virologique: quantification virale appropriée Évaluation de la fibrose hépatique: Biopsie hépatique: encore important 1 Tests biochimiques: intéressants Elastométrie: oui mais pas seule dans la co-infection VIH- VHC, pas évaluée dans la co-infection VIH-VHB. Attention aux conditions de lecture. 1 Don CR, Hepatol 2009.

86 Diagnostic et suivi (3) Suivi et prévention des maladies terminales du foie 1 : Examen + doppler US + FP Cirrhose: tous les 3 mois Pré-cirrhotique: tous les 6 mois Autres: tous les ans Si suspicion de nodules hépatiques Doppler US / Sonoview / TDM / IRM 2 1 AASLD guidelines ZechCJ, Dig Dis 2009.

87 Avancées thérapeutiques: co-infection VIH-VHB

88 IFN 1983 Ténofovir 2002 Peg IFN 2005 Adéfovir 2003 Lamivudine 1999 Entecavir 2006 Telbivudine 2007

89 « Take home message » #1: IFN et PegIFN HIV-/IFN+ HIV+/IFN- HIV+/IFN+ HIV-/IFN- A-B, A-C, A-D: p<0,05 B-C, B-D, C-D: NS 1 Di Martino V, Gastroenterol Ingiliz M, Antivir Ther Johnson M, HIV Clin Trials Peg-IFN + ADV 2 : 17 patients traités ADV + PegIFN 2a pour 48s (pilote) pas de séroconversion HBe or HBs 100% rechute réplication à la fin du traitement effet sur ALAT/ASAT pendant le traitement seulement PegIFN + TDF 3 : 10 patients traités par TDF seul ou PegIFN 2a seul pendant 24s, puis ajout TDF (essai randomisé) Pas de différence dans les taux de séroconversion ou niveau HBV-DNA à S48 1 Y a-t-il encore une place pour le PegIFN dans le contexte VIH-VHB? Co-infection VIH-VHB (1)

90 « Take home message » #2: Lamivudine 1 Benhamou Y, Hepatol > 90% des patients VIH-VHB traités par Lamivudine = échappement virologique à 4 ans CEPENDANT : 3TC efficace en prévention des réactivations VHB si Ac antiHBc isolés en cas de traitement immunosupresseur + PTME-VHB en situation précaire Co-infection VIH-VHB (2)

91 «Take home message» #3: Adéfovir 1 Benhamou Y, J Hepatol Peters M, Hepatol Lacombe K,et al. Antivir Ther Lacombe K, et al. AIDS 2006 HBV DNA (< 2.6 log 10 copies/ml)8/35 HBeAg negative3/33* HBe seroconversion 2/33* 1 Co-infection VIH-VHB (3) TDF, n=56 ADV, n=29 Sélection de souches ADV-R 4

92 «Take home message» #4: Entécavir 1 Sasdeusz J, AIDS McMahon MA, NEJM 2007 Selection of M184V following ETV tx 1, ART naïve Total Median time to M184V 148 days 98 days % with M184V 3/7 3/5 6/12 ART experienced Risk factorp value Total duration on ETV0.05 Magnitude of HBV-DNA reduction on ETV 0.04 HIV-RNA pre-ETV therapy0.87 HBV-DNA pre-ETV therapy0.69 Nadir CD4+ count0.20 Univariate analysis for selection of M184V Co-infection VIH-VHB (4)

93 «Take home message» #5: Telbivudine 1 Low E, AIDS 2009 Baisse modérée de la réplication du VIH sous LdT sans acquisition de résistance VIH chez ce patient Co-infection VIH-VHB (5)

94 «Take home message » #6: Ténofovir Cohorte VIH-VHB Paris / Lyon 1 : 165 patients sous TDF (±3TC/FTC, 80% LAM-R) 98% <2000 UI/ml 0 non répondeur, 2 rechuteurs, 4 blippers Resistance ? 1 Lacombe K, CROI Lewin R, Hepatol 2009 P=0.045 TDF/TDF+3TC vs. 3TC N = BL 24 weeks TDF3TCTDF/3TC - TDF/3TC > 3TC seul mais pas au TDF seul chez patients naïfs - pas de bénéfice à continuer le 3TC chez les patients virémiques - pas de différence entre ajouter ou switcher vers le TDF Essai clinique (21 patients) Co-infection VIH-VHB (6)

95 VIH-VHB: Recommandations de traitement (1) Indication à un traitement VIH HBV-DNA 2000IU/mLHBV-DNA < 2000IU/mLcirrhosis Patient without HBV Associated 3TC resistance Patient with HBV Associated 3TC resistance cART incluant 3TC / FTC et TDF Substituer les NUCs by TDF or ajouter TDF ou ETC cART au choix (incluant TDF + 3TC/FTC ?) cART incluant 3TC / FTC et TDF et insérer dans le circuit TH si décompensation EACS guidelines 2008

96 VIH-VHB: Recommandations de traitement (2) Pas dindication à un traitement VIH EACS guidelines 2008

97 Avancées thérapeutiques: co-infection VIH-VHC

98 Comment améliorer la réponse au traitement (1) ? En agissant sur VIH et immunité All patients (n=242) HCV genotype 1 (n=150) HCV genotypes 2-3 (n=78) Min – Q1 Q1 – Med Med – Q3 Q3 – Max Opravil et al. J Acquir Immuno Defic Syndr 2008;47:36–49 taux CD4 inclusion = taux de RVS (essai clinique APRICOT)

99 En agissant sur dose RBV et durée traitement Comment améliorer la réponse au traitement (2) ? PRESCO = mg (n=94) indétectable (<50 IU/mL) Reduction HCV RNA (% patients) APRICOT = 800mg (n=176) >2 log >1 log PRESCO, Analyse per protocole, S S.72 S.24 S48 S /19 2 HCV GT 1/4 (n=237)HCV GT 2/3 (n=152) RVS (% patients) 24/45 64/96 46/56 Nunez et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972–82

100 En agissant sur le régime ARV associé Interaction RBV-DDI avec risque dacidose lactique Interaction RBV-ABC avec baisse des concentrations intracellulaires de RBV et moins bonne réponse Comment améliorer la réponse au traitement (3) ? p=0.08 n= Rechutes (% patients) RBV >2.2 µg/mL p=0.44 RBV <2.2 µg/mL avec ABC sans ABC Barreiro P et al. AASLD Abstract 342 Rechute selon ABC et [RBV] Sans ABC ABC S4S12S24S36S48S60S72 Patients non répondeurs (%) Laufer et al. Antiviral Ther 2008;13:953–957 Non réponse selon ABC (RBV > &3,2mg/kg/j)

101 *chez les patients avec charge virale initiale faible et fibrose peu évoluée HCV-RNA négatif S4 S12 S24 S48S72 G2/3 G1/4 Stop G2/3 G1/4 24 semaines de traitement* 48 semaines de traitement 72 semaines de traitement HCV-RNA positif HCV-RNA négatif HCV-RNA positif Baisse >2 log HCV-RNA Baisse <2 log HCV-RNA EACS guidelines 2008 VIH-VHC: Recommandations de traitement

102 CatégoriesInterventions recommandées Traitements antérieurs sub- optimaux: Interferon (monothérapie ou + ribavirine) Doses faibles de ribavirine Durée de traitement courte Re-traiter avec Peg-IFN et ribavirine à dose adaptée au poids Toxicité et mauvaise observanceRetraiter en maximisant le support (psychiatrique, observance, facteurs de croissance) Échec virologiqueEssai dintensification (ETOC ?) Attendre les nouvelles molécules

103 Nouveaux challenges

104 Co-infection VIH-VHB: 1- Variabilité génétique 4 gènes (C, S, Pol, X) avec superposition des cadres de lecture Mutations sur le gène Pol sélectionnées par lexposition aux nucléos(t)ides (3TC, FTC, ADV, ETV, LdT) Mutations sur le gène S peuvent être sélectionnées en même temps, et donc associées aux mutations du gène Pol Or, mutations du gène S baisse de lantigénicité HBs 1 et échappement vaccinal 2 Lee WM.N Engl J Med Torresi J, J clinc virol Kamili S, Hepatol 2009 Impact de santé publique de lémergence de ces mutants chez les patients traités à long terme comme les patients infectés par le VIH ?

105 S Gene Mutations (1) S gene mutations P120T/S, G145R/K/A described as conferring vaccine failure 1,2 Associated with Pol mutations in position 128, 153, 181, 191 % M12M36 Incidence S gene mutations (positions 120, 145) = 2.1% py Figure. Incidence of S Gene Mutations over Follow-up S120, S145 n = Carman, et al. Lancet Tian J, et al. J clin Microbiol 2007.

106 S Gene Mutations (2) E164D + I195M (associated with triple Pol mutations): recently described as responsible for infection in vaccinated chimpanzees 1 Prevalence at baseline: 18.8% Incidence: 1.8 py Mutations at position 164, 195, 196 conferring a decrease in HBsAg antigenicity 2 Prevalence at baseline: W196L = 7.1%, E164D = 19.3%, I195M = 56.9% Incidence: W196L = 1.5% py, E164D = 1.9% py, I195M = 7.5% py 1 Kamili, et al. Hepatol Torresi, et al S164, S195, S196

107 Co-infection VIH-VHB: 2- Nouveaux marqueurs defficacité Rare séroconversion HBe ou HBs sous nucléos(t)ides malgré HBV-DNA<12UI/mL autres marqueurs prédictifs de séroconversion? cccDNA: très corrélé à la clearance HBs clearance sous ADV (mono-VHB), mais mesuré dans le foie… 1 quantification HBsAg : bon marqueur de la clearance HBs sous PegIFN (mono-VHB) 2,3 Quantification HBe: encore débattue Un travail rétrospectif sur 36 patients sous TDF 5 Décroissance HBs lente et inconstante (3 baisses rapides perte HBs) Besoin dévaluation dans le contexte VIH 1 Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterol 2004; 2 Brunetto MR, et al. Hepatol 2009; 3 Moucari R, et al. Hepatol ; 5Thibault V. et al, CROI 2009

108 Co-infection VIH-VHC: 3- Hépatite C aigue (1): épidémiologie ? Europe: 951 cas – UK 3,4 552 – Allemagne – France 6,7 117 – Pays Bas 8 81 – Suisse 9 23 – Italie Australie: cas USA: 1,2 54 cas

109 Co-infection VIH-VHC: 3- Hépatite C aigue (2): traitement ? Mieux si S48? Patients avec RVR/RVS (%) Génotype RVR RVS RibavirineDurée de traitement 16 p=0.499* p=0.067* p=0.042* 48 semaines (n=9) 24 semaines (n=27)48 semaines (n=9) 24 semaines (n=27) PegIFN seul (n=15) PegIFN + RBV (n=21) G 2 ou 3 (n=7)G ou 3 (n=7)G 1 ou 4 (n=27) Ribavirine nécessaire? Vogel et al. Antivir Ther 2006;11:1097–1101

110 Co-infection VIH-VHC: 4- Nouvelles molécules Télaprévir ? Bocéprévir ?

111 Co-infection VIH-hépatites: 5- Accès à la transplantation / thérapeutiques innovantes CHC = a harbinger of an emerging problem for persons living with hepatic co-infection in regions with access to potent ARV regimen dixit M. Sulkowski (J Hepatol 2009) Très bon pronostic si VHB : 100% de survie à 3 ans 1 Besoin +++ dévaluer les traitements innovants (sorafénib – interactions ARV ?, probablement non, sauf NFV - RAL) quand TH impossible 2 1 Tatteo M, AIDS Deeken JF, Curr Opin Oncol 2009

112 Co-infection VIH-hépatites: 5- Challenges pour les pays à ressources limitées Accès au screening VHB-VHC fait partie des recommandations OMS, mais en pratique peu fait (coût ?) Accès à la vaccination (VHB) coût du vaccin et efficacité faible car immunodépression souvent profonde Accès aux traitements VHB TDF recommandé (OMS 2008) mais pas accessible en 1 ère ligne dans de nombreux pays VHC illusoire hors essais… Accès à la PTME-hépatites VHB Ig anti VHB trop chère, évaluation TDF + 3TC ++ (3TC efficace) Accès au traitement maladies terminales du foie impossible = prévention +++


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