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Relations entre pharmacocinétique (PK) des antirétroviraux (ARV) et observance aux multi thérapies ARV G Peytavin CHU X Bichat-Cl Bernard.

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1 Relations entre pharmacocinétique (PK) des antirétroviraux (ARV) et observance aux multi thérapies ARV G Peytavin CHU X Bichat-Cl Bernard

2 Les determinants de lefficacité antivirale TOLERANCE RESISTANCE PHARMACOCINETIQUE INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ABSORPTION INTESTINALE SITUATIONS PARTICULIERES Grossesse, Insuffisances rénale et hépatique, compartiments profonds etc. OBSERVANCE

3 Les antirétroviraux (ARVs) Analogues NucléoSidiques de la Transcriptase Inverse (INTIs) (ZDV, 3TC, ABC, ddI, d4T, FTC, etc.) /Analogues NucléoTidiques (TDF)Analogues NucléoSidiques de la Transcriptase Inverse (INTIs) (ZDV, 3TC, ABC, ddI, d4T, FTC, etc.) /Analogues NucléoTidiques (TDF) Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTIs) (DLV, NVP, EFV, ETV, RPV)Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTIs) (DLV, NVP, EFV, ETV, RPV) Inhibiteurs de la Protéase (PIs) (RTV, SQV, IDV, NFV, APV, ATV, TPV, DRV, etc.)Inhibiteurs de la Protéase (PIs) (RTV, SQV, IDV, NFV, APV, ATV, TPV, DRV, etc.) Inhibiteurs dentrée (Enfuvirtide),Inhibiteurs dentrée (Enfuvirtide), Inhibiteurs des Co-Récepteur R5 (Maraviroc, etc.)Inhibiteurs des Co-Récepteur R5 (Maraviroc, etc.) Inhibiteurs dIntégrase ( Raltégravir, Elvitégravir)Inhibiteurs dIntégrase ( Raltégravir, Elvitégravir) ~ 6 classes thérapeutiques ~ 6 classes thérapeutiques > 20 ARVs > 20 ARVs

4 Pharmacokinetic of Antiretroviral Drugs 1 to 2 daily drug intakes depending the combinations and drugs, Wide between patients variability, Intestinal absorption MetabolismEliminationDrug-drug interaction NRTIs & NtRTIs ++Intracellular (Prodrugs) Urine+ (Intra & extra cellular) PIs++Liver +++ Bile+++ NNRTIs++Liver +++ Urine/bile+++ T20- (SC) Liver + Urine- CCR5 inhibitors +Liver ++ Bile+++ Anti- integrases ++Liver ++ (CYP450) + (UGT1A1) Bile Urine +++ +

5 Voies dactivation des analogues nucléosidiques et nucléotidiques Ph PP P Adenyl Kinase nucleotide diphosphate kinase Enzyme Cellulaire (Etape limitante) P P PPPPP Enzyme Cellulaire Cellules (PBMC) Sang INTIs Ph TDF (PMPA) Anti-VIH Enzyme Cellulaire

6 Analogues nucléosidiques ou nucléotidiques en une ou deux prises quotidiennes ? ZDVd4TABC3TCTDFddIFTC Demi-vie plasmaDemi-vie intracellulaire 24 heures 12 heures Demi-vie (heures) Deux prises/j Une prise/j

7 Inhibiteurs Non Nucl é osidiques de la Transcriptase Inverse (INNTIs) Absorption intestinale: F = 42 to 90% Liaison Protéique: 61% (NVP) à 99% (EFV) Demi-vie plasmatique = 6 to 55 heures (EFV) Métabolisme hépatique via les Cytochromes P450 (CYP 3A4, 2B6, 2C9 et 2D6) Auto-induction (NVP) et Auto-inhibition (DLV) enzymatiques, Élimination : selles et Urine

8 Pharmacocinétique de létravirine (TMC125) (2) Schöller-Gyüre M, 8 th IWCPHIVT, 2007, Abs 78

9 Pharmacocin é tique des Inhibiteurs de la Prot é ase du VIH (IPs) Absorption intestinale : F = 4 to 90 % Liaison Protéique : 60 to 99 % Demi-vie Plasma = 2 to 10 heures (sans boost par RTV) Métabolisme intestinale et hépatique via CYP 3A4, 2D6, 2C9 et 2C19 en métabolites inactifs (excepté M8) Auto induction Enzymatique (RTV, NFV, LPV, TPV) Elimination : selles et Urine

10 Concentrations moyennes plasmatiques résiduelles de RTV après administrations répétées de 600 mg x 2/j de NORVIR ® d emblée sans progression de doses Temps (jours) CI 90 = 2,1 mg/l Concentrations minimales (mg/l) Zone toxique Asthénie, Paresthésies peribuccales, Troubles digestifs, Tases, TG, Chol, 40-70% darrêt du traitement !! (Danner 1995, Gatti 1999, Genève 1998 etc.)

11 Les interactions médicamenteuses dordre métabolique Inhibition : Inhibition : diminution du métabolisme dun composé A sous leffet dun composé B élévation des ASC des concentrations plasmatiques de A, Induction : Induction : augmentation des capacités métaboliques de A sous leffet de B diminution des ASC des concentrations plasmatiques de A.

12 Les interactions médicamenteuses dordre métabolique Inhibitionenzymatique Dose dépendante, Rapidité dinstallation & de disparition, Spécificité enzymatique, Métabolites actifs (!) Auto-inhibitionInductionenzymatique Dose et temps dépendante, Délais dinstallation & de disparition, Non spécificité enzymatique, Métabolites actifs (!) Auto-induction

13 Inhibition enzymatique des cytochromes P450 Intervalle entre 2 doses quotidiennes IC 50 muté IC 50 WT Cmin Cmax Forte pression de sélection Réplication modérée Concentration plasmatique SQV, LPV,NFV M8, TPV Cmax APV, IDV,M8, ATV T1/2 IP non boosté Half-life boosting Cmax boosting Faible pression de sélection Forte réplication Forte pression de sélection Faible réplication

14 Drug Drug Interactions CYP 3A4 CYP 2C19 CYP 2C9 CYP 2D6 CYP 1A2 CYP 2E1 CYP 2A6 CYP 2B6 CYP 2C8 EnzymaticInhibition EnzymaticInduction RTV, NFV EFV, NVP APV, LPV TPV ? RTV, NFV IDV, APV SQV, DLV Modified from Fichtenbaum et al, Clin Pharmacokinet, 2002 DLV RTV, NFV LPV ? RTV DLV, EFV RTV, NFV ? EFVNVP

15 Les conséquences des interactions médicamenteuses Inhibition enzymatique EFFICACITE ANTIVIRALE INDUCTION RISQUE TOXIQUE Induction enzymatique INEFFICACITE ANTIVIRALE RESISTANCES VIRALES

16 Evaluation of Steady-State Interaction between ATV (400 mg qd) and EFV (600 mg qd) in 31 Healthy Subjects ATV+EFV ATV Cmax ATV de 59% AUCss ATV de 74 % (S. Preston et al, Poster 443-W, 9th CROI 2002, Seattle)

17 Steady-State Pharmacokinetic Interaction Study of ATV (400 mg qd) with EFV (600 mg qd) and RTV (200 mg qd) ATV ATV+EFV+RTV Cmax ATV x 2.2 AUCss ATV x 3.4 (OMara E, Poster 444-W, 9th CROI 2002, Seattle)

18 Temps (heures) NFV plasma conc. (mcg/ml) HCV-, NFV HCV-, M8 HCV+, NFVHCV+, M8 HCV+/cirrhose, NFV HCV+/cirrhose, M8 PK du NFV et M8 chez des patients co-infectés VIH-VHC avec et sans cirrhose Regazzi M, IWCPHIV Cannes 2004

19 Variabilité PK du Lopinavir pendant la grossesse Grossesse (n = 17)Postpartum (n = 8) Femmes non prégnantes Stek et al 2004

20 Variabilités inter- et intra-individuelles des Cmin denfuvirtide chez des patients infectés par le VIH Bonora S et al, XV International AIDS Conference 2004, TuPeB Nb de visites T20 Cmin (ng/mL) CV intra = 38 % CV inter = 71 % (n = 26) Cmin efficace 10 patients (38%) ont presenté au moins une fois des Cmin < 1000 ng/mL pendant le suivi Bonora S et al, XV International AIDS Conference 2004, TuPeB4635

21 M é thodes de mesure de l observance Auto déclaration du patient, Décompte des unités de prises (gélules, comprimés, capsules etc.) Dossiers darchives des dispensations des pharmacies Dispositifs électroniques – Système de surveillance des événements liés aux médicaments Marqueurs biologiques – charge virale Mesure des taux des médicaments – surveillance des médicaments thérapeutiques

22 Méthodes de mesure de lobservance MéthodeAvantagesLimites Risque de subjectivité Évaluation du médecin Simple, économique ; nexige aucun outil structuré (entretien en consultation) Subjective, peu précise : Estimation compromise par la relation médecin patient, Connaissance des résultats immuno-virologiques defficacité antivirale Pas de subjectivité particulière Létude a montré des estimations correctes dans seulement 40 % des cas, Auto déclaration par le patient Évaluation qualitative simple et économique Auto questionnaire portant sur les 4 derniers jours de traitement Carnet dauto surveillance Subjective, peu précise : souvenir flou du patient, manque de discernement, Que conclure si absence de réponse au questionnaire ou de remplissage du carnet ? Surestime lobservance Actuellement, méthode la plus utilisée Décompte des unités de prise (gélules, Cp, capsules etc.) Simple, économique, objectif Mise au rebut de gélules, partage de gélules, heure de prise des doses inconnue, flacons nécessaires Surestime lobservance

23 Méthodes de mesure de lobservance MéthodeAvantagesLimites Risque de subjectivité Dossiers darchives de dispensation dordonnance des pharmacies ObjectiveMise au rebut de gélules, partage de gélules, heure de prise des doses inconnue ; bonne tenue des dossiers darchive, informatisation nécessaires Surestime lobservance Surveillance de concentrations plasmatiques des médicaments Objective Intéressant pour ARV à longue demi- vie (INNTIs, TDF) Exige des analyses de laboratoire, invasives, Nécessite la connaissance des horaires de prise et prélèvement, Variabilités inter- et intra- individuelles Risque de surestimation ou sous-estimation, selon le comportement juste avant le test ; variantes génétiques dans le métabolisme des médicaments Surveillance électronique des médicaments Objective ; données sur l'heure de prise des doses, surveillance sur de plus longues périodes Mise au rebut de gélules, partage de gélules, heure de prise des doses inconnue, Piluliers électroniques adaptés pour la distribution dun seul ARV et multithérapies ARV en nécessiteraient plusieurs, nuisant au confort du patient et à son observance Sous-estime l'observance ; soustraction de plusieurs doses pour une prise ultérieure

24 Charge virale plasmatique VIH < 500 cp/mL à M2 et M6 en fonction des résultats dauto questionnaires dobservance des patients Haubrich R et al AIDS 1999

25 Concentrations plasmatiques d IDV dans l é tude cas-contrôle Tril è ge 0,0 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6 IDV+ZDV+3TC GROUPE CAS GROUPE CONTROLE (n=13) Rapport des concentrations plasmatiques dIDV (mesurées/attendues ) Seuil adéquate des rapports des concentrations plasmatiques dIDV (n=8)S1(n=18) S2(n=12) IDV+ZDV GROUPE CAS IDV+ZDV GROUPE CONTROLE (n=15) Descamps D et al JAMA 2000

26 Score dobservance à M4 dans la cohorte APROCO Le score dobservance calculé sur la base des résultats dun auto questionnaire et présenté en 3 catégories est associé: - au succès virologique ( CARRIERI, JAIDS, 2001) - aux concentrations plasmatiques des IPs ( DURAN, AIDS, 2003) Bas MoyenHaut 32% 11% 6% % Cmin IPs < LOQ p<0.001 N = 642 patients p= % 69% 61% N = 808 patients % charge virale VIH < 500 cp/mL BasMoyenHaut

27 Do Migrants Overreport Adherence to HAART ? : Results From the French VESPA (ANRS-EN12) National Survey Marcellin et al, JAIDS 2006 En 2003, 2932 pts infectés par VIH, naïfs et vivant en France, 714 pts avec pVL et auto questionnaire analysable, Questions relatives aux doses prises dans les 7 derniers jours : 1. Avez-vous scrupuleusement suivi les doses prescrites? 2. Avez-vous oublié au moins une prise lors du dernier WE? 3. Prenez-vous tout votre traitement en une seule prise /jour ? 4. Avez-vous bien respecté tous les horaires de prises ?

28 Observance par décompte des pilules, % Groupe INNTI, %Groupe IP, % 94–100~90~65 74–93~60 54–73~75~30 0–53~30~12 Suppression de la charge virale et l observance : comparaison INNTI et IP apr è s 9 mois de traitements *Après 9,1 mois de suivi en moyenne, la plupart des patients sous traitement INNTI présentaient une charge virale inférieure à 400 copies/ml, même avec une faible observance de lordre de 54 %, tandis quun pourcentage nettement inférieur de personnes sous traitement IP présentait des charges virales aussi faibles en présence dune observance médiocre. Source : D. Bangsberg, S. Weiser, D. Guzman, and E. Riley % Adherence Is Not Necessary for Viral Suppression to Less than 400 Copies/mL in the Majority of Individuals on NNRTI Regimens. Travail présenté lors de la 12ème conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes, 22–25 février, Boston.

29 Risque démergence de résistances virales selon la classe thérapeutique dARV utilisée et le score dadhérence consécutive Bangsberg DR et al JAC 2004

30 Évolution des pourcentage de patients observants dans un schéma QD vs BID (système de pilulier électronique) Vrijens B, Poster 1.3 6th IWCPHT Quebec 2005

31 Simulation de lévolution des concentrations plasmatiques à la suite dun oubli dune prise : QD vs BID Vrijens B, Poster 1.3 6th IWCPHT Quebec 2005

32 Mais… attention à lutilisation de composés à demi- vies longues !! Temps (heures) Concentration Plasmatique Dernière Prise Jour 1Semaine 2 Zone de réplication potentielle MONOTHERAPIE IC 50 muté IC 50 WT

33 Observance du traitement antirétroviral : risque déchec virologique moindre avec les IP boostés si lobservance est < 95 % Cohorte HOMER, patients (période 1996–2003) Patients avec CV confirmée < 500 c/ml sous leur 1ère ligne de traitement Suivi médian 29 mois, Observance calculée sur délivrances pharmacie Echec virologique défini par CV confirmée c/ml Corrélation échec virologique et observance < 95 % selon le type de combinaison ARV Gross R. CROI 2006; Abs. 533 § Ajustement sur sexe, âge, toxicomanie, taux de CD4, stade SIDA, expérience du clinicien, IP non boosté (n = 752) INNTI (n = 631) IP boosté (n = 251) Hazard ratio ajusté § (IC 95%) Hazard ratio échec virologique si observance < 95 % 00,511,522,53 1,77 (1,41-2,24 ) 1,47 (1,01-2,14 ) 1,05 (0,46-2,42 )

34 Dosage plasmatique dindinavir à partir de papiers buvard Mise au point et validation analytique du dosage plasmatique dIDV sur des papiers buvard : –limite de quantification = 100 ng/ml (pour un dépôt de 50 µl de plasma) –variabilités inter- et intra-jour, linéarité, rendement dextraction, stabilité jusquà 70°C (1 heure) satisfaisants Application à la mesure des C min dIDV chez 35 patients (étude Nogoma, Mali) –analyse de 5 dépôts de 50 µl de plasma sur papiers buvard/patient –conservés 2 mois à température ambiante à Bamako –comparés à des plasma congelés à -20°C –rendement = 89 % À S48, 96 % des C min IDV > 150 ng/ml avec IDV/r 400/100 mg BID Conclusion : La technique du plasma déposé sur papiers buvard permet le TDM de lIDV en Afrique ainsi que le stockage, la conservation et le transport à moindre coût et en toute sécurité C min IDV plasma (ng/ml) C min IDV buvard (ng/ml) R 2 = 0,9976 (n = 35 paires) p < 0,001 Corrélation entre C min dIDV sur papiers buvard et sur échantillons plasma Boukobza S, IAS 2005, Abs. WeFo0305

35 IDV levels in hair from HIV-infected patients receiving HAART : correlation with the biological response and emergence of IDV-resistant mutants Lancet (1998) p<0,0001 Non Répondeurs (n=11) Répondeurs (n=19) 17,85 g/g 8,02 g/g Concentration capillaire moyenne dindinavir ( g/g) mesurée dans les deux premiers cm

36 non-répondeurs 0-2 cm 2-4 cm 4-6 cm 6-8 cm répondeurs Scalp Concentration d Indinavir Capillaire moyenne g/g) Extrémité distale IDV levels in hair(Suite)

37 Suivi du capillogramme et de la charge virale dans un cas de faible observance Mois de trithérapie Jour 0

38 Évolution des profils pharmacocinétiques des Inhibiteurs de la protéase du VIH Aujourdhui 0 1 Avant-hier 10 Hier Concentration plasmatique Temps (24h) Amélioration de: Structure chimique, Formulation galénique, Profil pharmacocinétique

39 Diminution de la variabilité interindividuelle PK du LPV avec la nouvelle formulation galénique sèche de LPV/r MELTREX ® 142 sujets sains : PK du RTV et LPV sur 36 h après une dose unique chez tous les patients et pour 23 dentre eux après doses répétées A jeun (n = 62), avec un petit-déjeuner (PDJ) standard ( kCal % lipides ; n = 59) et riche en graisses (1 000 kCal + 50 % lipides ; n = 20) 0 A jeun ASC médiane (µg/ml) PDJ standard PDJ riche en graisses Hanna G, IAS 2005, Abs. WeOa0206 Comprimés MELTREX ® Capsules KALETRA ®

40 ATRIPLA ® : un seul comprimé réunissant TDF+FTC+EFV en une prise unique /j Mathias A., IAC 2006, Abs. TUPE0098 TRUVADA ® SUSTIVA ® ATRIPLA ® +=

41 Paramètres PK% RMG (IC 90 %) C max 91,5 (84,6-98,8) ASC 0-t 99.3 (91,0-108) ASC (93,2-108) Paramètres PK% RMG (IC 90 %) C max 88,8 (84,0-93,9) ASC 0-t 98,0 (94,9-101) ASC 0- 98,0 (94,9-101) Paramètres PK% RMG (IC 90 %) C max 99,9 (93,4-107) ASC 0-t 95,7 (90,5-101) ASC 0- 95,2 (88,9-102) Concentration de TFV non mesurable au delà de H72 Test = molécule au sein de la combinaison triple Mathias A., IAC 2006, Abs. TUPE0098 ATRIPLA ® : un seul comprimé réunissant TDF+FTC+EFV en une prise unique /j

42 Avantages « Performance galénique » confort du patient : 1 comprimé en 1 prise/j observance du traitement Évite interactions IP + TDF « pardonnance » de EFV : –virologique : en associant 3 composés à longues t 1/2 –PK : en associant TDF et FTC à EFV pour leur diffusion dans les compartiments profonds Inconvénients Forme fixe –ajustements de doses respectifs impossibles dans les : interactions médicamenteuses insuffisances hépato- cellulaire et/ou rénale effets indésirables –CI dans la grossesse –TDF recommandé avec aliments et EFV sans ATRIPLA ® : un seul comprimé réunissant TDF+FTC+EFV en une prise unique /j

43 Comparaison des différentes formulations galéniques fixes dINTIs ± INNTIs Combivir ® Trizivir ® Kivexa ® Truvada ® Triomune ® * ATRIPLA ® ARVZDV+3TCZDV+3TC+ABC3TC+ABCFTC+TDFd4T+3TC+NVPTDF+FTC+EFV Forme galénique Cp Cp bicoucheCp Dosages unitaires mg mg mg mg20/30/ mg mg N prises/jbid bid ou qdqdbidqd Activité antivirale VIH-1, VIH-2, VHB VIH-1, VHB ÉliminationRénaleRénale + Hépatique (ADH) RénaleRénale + Hépatique Autres formulations Non Interactions PK d4T, FTC, RBVd4T, FTC, RBV, alcool FTC, alcool3TC, ddIZDV, FTC, IP, autres via CYP 450 ddI, 3TC, IP, autres via CYP 450 CI absolues et EIG Troubles hémato HSR, Troubles hémato HSRFanconiHSR, hépatotoxicité Grossesse, Fanconi *Triomune ® non disponible en France ; HSR : Hypersensibilité ADH : alcool deshydrogénase


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