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Paludisme pendant la grossesse. Epidémiologie Paludisme et grossesse Premières observations – Sri Lanka Wickramasuriya 1935 Epidémie très étendue (500.

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1 Paludisme pendant la grossesse

2 Epidémiologie

3 Paludisme et grossesse Premières observations – Sri Lanka Wickramasuriya 1935 Epidémie très étendue ( personnes infectées) Taux de mortalité lié au paludisme doublé chez les femmes enceintes (13,1%) par rapport aux femmes non enceintes (6,5%) Chez les femmes infectées : –8,3% davortements –24,1% de mort-nés –54,5% de prématurés

4 Paludisme et grossesse Premières observations – Afrique Noire Bruce-Chwatt (Nigeria) Série de 551 femmes enceintes 27,4% dinfections périphériques; 22,3% dinfections placentaires Aucun signe clinique de paludisme chez les mères infectées Un seul paludisme congénital asymptomatique

5 Caractéristiques de lendémie palustre Transmission importante et constante dune année à lautre Acquisition précoce dune immunité protectrice Localisation : essentiellement Afrique intertropicale Transmission faible, variable dune année à lautre Immunité non ou tardivement acquise Localisation : Asie du Sud-Est, Amérique du Sud Paludisme stable Paludisme instable

6 Principales études réalisées depuis 1931 Paludisme stablePaludisme instable

7 Conséquences du paludisme pendant la grossesse Paludisme stablePaludisme instable Mère Infection placentaire Accès fébrile ++++ Anémie sévère ++ Accès grave ou décès -+ Nouveau-né Faible poids de naissance +++ Accès clinique -+ Avortement/mort-né -++ Conséquences plus marquées chez les primigestes en zone dendémie stable

8 Anémie maternelle Définition: –Anémie « modérée » : < 10 g Hb /dl –Anémie sévère : < 7 g Hb /dl ( ou 8, selon auteurs) Fréquence : –1% à 10% danémie sévère en Afrique intertropicale (8 g/dl) Causes multifactorielles; liaison au paludisme difficile à évaluer Conséquences en santé publique : –Contribuerait à 7% à 18% des faibles poids de naissance –Et, pour certains auteurs, à 25% de la mortalité infantile?

9 Liaison anémie maternelle – infection palustre Résultats dessais de prévention du paludisme Auteur, lieu Population détude (N) Augmentation de lhématocrite (%) Diminution de la proportion danémies (OR) 1989 Greenwood Gambie Primigestes (117) 3.5 [0.7 ; 6.3] Cot Cameroun Primigestes (172) 2.0 [0.4 ; 3.6] 0.59 [0.25 ; 1.36] 1999 Shulman Kenya Primigestes (1131) [0.40 ; 0.74]

10 Infection placentaire Définition: –Présence dhématies parasitées dans le placenta –Détection sur apposition placentaire à laccouchement Fréquence : –Variable selon les zones : 10% à 34% selon intensité de la transmission (Afrique Noire) Transmission congénitale : –Fréquence très variable (entre 0% et 30% des naissances en zone dendémie) –Asymptomatique en zone dendémie stable –Paludisme clinique en zone dendémie instable Principale conséquence : diminution du poids de naissance

11 Relation infection placentaire – rang de gestation Madagascar (6 maternités; ~ 3500 accouchements) Prévalence placentaire (%) Rang de gestation Cot et al., TMIH 2003

12 Faible poids de naissance (FPN) Définition: –Poids de naissance < 2500 g –Associé à une augmentation de la morbidité et de la mortalité Fréquence : –10% à 15% des naissances en Afrique intertropicale Causes multifactorielles; 8% à 15% des FPN attribuables au paludisme Conséquences en santé publique : –Responsable de 3% à 8% de la mortalité infantile? –Soit à décès/an

13 Relation poids de naissance - rang de gestation Madagascar (6 maternités; ~ 3500 accouchements) Prévalence de FPN (%) Rang de gestation Cot et al., TMIH 2003

14 Liaison poids de naissance – infection placentaire Enquêtes observationnelles Auteur, lieu Infections placentaires Infections placentaires primigestes Diminution du poids de naiss. si infection 1956 Archibald, Nigeria14,6%20,2%170 g 1968 Jelliffe, Ouganda16,1%21,6%263 g 1983 McGregor, Gambie26,8%46,7%173 g 1987 Cot, Burkina Faso10,3%16,8%245 g 1991 Cot, Cameroun30,4%45,2%148 g

15 Infection placentaire et susceptibilité au paludisme du nouveau-né Cameroun Suivi de 160 nouveau-nés pendant 2 ans Tanzanie Suivi de 398 nouveau-nés pendant 1 an ---- placentas infectés placentas non infectés placentas infectés ---- placentas non infectés Le Hesran et al., AJE 1997Mutabingwa et al., PLoS Medicine Months Gabon Suivi de 527 nouveau-nés pendant 30 mois ---- placentas infectés placentas non infectés Schwarz et al., Clin Infect Dis, 2008

16 Paludisme associé à la grossesse Susceptibilité à l'infection –déterminée par le degré de prémunition acquis auparavant –dépend du degré de parité et de ses interactions avec le niveau de prémunition –maximale chez la primipare Fréquence et sévérité des infections plus importantes pendant la grossesse qu'avant ou après celle-ci

17 Paludisme associé à la grossesse Forte transmission peu de signes cliniques anémie maternelle sévère petit poids de naissance mortalité néonatale/infantile primigravides Faible transmission accès cliniques fréquents anémie maternelle sévère petit poids de naissance mortalité néonatale/infantile avortement/accouchement prématuré toutes

18 Paludisme et VIH * 2005 data

19 VIH et infection palustre pendant la grossesse (ter Kuile et al, 2004)

20 VIH et infection palustre à laccouchement (ter Kuile et al, 2004)

21 VIH et paludisme placentaire (ter Kuile et al, 2004)

22 Physio-pathologie

23 Crocker, Placenta, 2004, 25:273

24 Pourquoi ? Le placenta et la circulation utéro-placentaire sont immunologiquement malaria-naïves Immuno-modulation généralisée au cours de la grossesse Immuno-modulation placentaire hormonale Augmentation de la réticulocytose Augmentation de lattractivité aux moustiques

25 Changements immunitaires au cours de la grossesse inversion de l'orientation des réponses cytokiniques de type 2 –IFN-, IL2, TNF- et TGF, et IL10 en régions endémiques IFN- associé à infection placentaire changements plus intenses au niveau du placenta, impliquant les LT plus que les monocytes

26 Pourquoi ? Le placenta et la circulation utéro-placentaire sont immunologiquement malaria-naïves Immuno-modulation généralisée au cours de la grossesse Immuno-modulation placentaire hormonale Augmentation de la réticulocytose Augmentation de lattractivité aux moustiques Les parasites associés à la grossesse sont différents des autres Aucune de ces hypothèses n'explique: La plus grande susceptibilité des primigestes La localisation des parasites dans le placenta

27 Cytoadhérence au syncytiotrophoblaste anti-ICAM CSA no additive non enceint ND femme enceinte Maubert, Par Immunol, 2000, 22:191

28 Parasites placentaires Le placenta nexprime pas les récepteurs usuels de cytoadhérence Les parasites placentaires adhèrent au CSA Les ligands sont les Antigènes Variables de Surface (VSA), dont le principal est PfEMP1, un antigène variant codé par un gène var

29 Antigènes Variables de Surface chaque parasite possède gènes var une seule copie est active à la fois, et code pour un variant particulier de PfEMP-1 PfEMP-1 est exprimé sur la membrane du globule rouge PfEMP-1 est antigénique et impliqué dans la cytoadhérance ……………

30 Immunité spécifique de souche la rencontre avec une souche procure une protection (complète) contre cette souche, mais aucune protection contre les autres le parasite infectant n'est pas reconnu au cours d'un accès clinique, mais est reconnu au décours une immunité protectrice est atteinte lorsque l'ensemble du répertoire est connu

31 Trou dans le répertoire var (adapté de Lars Hviid) Barrière physiologique Immunité acquise Paludisme gestationnel CSA

32 Les parasites placentaires Expriment une seule séquence PfEMP1 Conservation antigénique du ligand Des anticorps anti-VSA inhibent l'adhésion au CSA

33 Les Ac anti-VSA sont sexe- et parité- dépendant

34 les anticorps anti-VSA inhibent la cytoadhérence Fried, Nature 1998, 395: 851 l'inhibition de l'adhérence est: sexe- et parité-dépendant non géographiquement restreinte le récepteur d'adhésion est antigéniquement similaire dans diverses populations parasitaires

35 adhésion au CSA: facteur de risque de petit poids de naissance Tuikue Ndam, J Inf Dis, 2004, 190:2001 BW < 2500 g BW > 2500 g

36 L'antigène variant PfEMP1 Miller, Nature 2002, 415:674

37 Les protéines PfEMP1 Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1 adhésine de surface du globule rouge parasité antigène de surface accessible aux anticorps environ 60 gènes par génome une masse de 200 à 350 kDa 6 classes de DBL (Duffy Binding like domain) 3 classes de CIDR (Cystein-rich InterDomain Region) Polymorphisme, nombre variable de domaines

38 PfEMP-1 Liaison avec les knobs/ Séquestration facilitée CD36/ Récepteur Endothélial majeur ICAM-1

39 TM ATS TM ATS TM ATS PfEMP3 KAHRP PfEMP3 RIFIN CLAG CSA Thrombomodulin Hyaluronic acid CD36 ICAM-1 Fc receptor Heparan sulfate PECAM-1 Parasitized erythrocyte Host cell SURFIN ? CR1 UPP Tuikue Ndam & Deloron, J Biomed Biotechn, 2007

40 Smith, Mol Biochem Parasitol 2000, 110:293

41 Var2CSA est sur-exprimé dans les parasites adhérant au CSA Salanti, Mol Microbiol, 2003, 49:179

42 Var2CSA est sur-exprimé dans les parasites placentaires Tuikue Ndam, J Inf Dis, 2005, 192:331

43 Expression de Var2CSA et adhésion au CSA sont liés Var2CSA Tuikue Ndam, J Inf Dis, 2005, 192:331

44 VAR2CSA est impliqué dans le paludisme de la femme enceinte Salanti, J Exp Med, 2004, 192:331

45 Questions Comment peut-il y avoir infection placentaire sans parasite dans le sang périphérique? Pourquoi les parasites se localisent-ils dans les espaces intervilleux? Des anticorps anti-adhésion seront-ils efficaces? VAR2CSA est-il la cible vaccinale? Pourquoi une susceptibilité à P. vivax? Combien de récepteurs placentaires?

46 Traitement et prévention

47 Recommandations OMS pour contrôler le paludisme pendant la grossesse 1.Traitement préventif intermittent (TPI) 2.Utilisation de moustiquaires imprégnées d'insecticide (MII) 3.Prise en charge du paludisme à loccasion des visites prénatales (éducation sanitaire)

48 1.Traitement préventif intermittent (TPI) Prévenir et contrôler efficacement le paludisme pendant la grossesse Hypothèse : toute femme enceinte dans une zone endémique à forte transmission palustre est infectée par le paludisme Recommande que chaque femme enceinte reçoive au moins 2 doses de traitement d'un antipaludéen efficace La sulfadoxine-pyriméthamine (SP) est actuellement considérée comme le médicament le plus efficace pour le TPI

49 Le TPI avec la sulfadoxine-pyriméthamine (SP) Chaque comprimé de SP contient : –500 mg de sulfadoxine, –25 mg de pyriméthamine Une dose unique = 3 comprimés pris en même temps, de préférence sous l'observation directe du soignant (DOT) Fansidar ® est la marque la plus commune Falcidin ®, Laridox ®, Maladox ®, Orodar ® La SP est plus efficace que la chloroquine car augmentation de la chloroquinorésistance

50 Effet du traitement préventif intermittent avec la SP (Kenya 1998) Prise en charge des cas Traitement à la SP à deux doses Traitement à la SP mensuel p N=472N=432N=431 Hb moyenne9,910,210,4< 0,05 Parasitémie maternelle 27%9%7%0,004 Parasitémie placentaire 27%12%9%< 0,001 FPN14%8% 0,01 Source : Steketee 2001.

51 Conception Naissance Semaines de gestation 16 Vitesse de la croissance fœtale Source : OMS Dernier mois

52 ConceptionNaissance Semaines de gestation 16 Vitesse de la croissance fœtale Apparition des mouvements actifs du fœtus Source : OMS Dernier mois

53 Conception Naissance Semaines de gestation 16 Justification de la programmation des doses de SP Apparition des mouvements actifs du fœtus Source : OMS Dernier mois Traitement Vitesse de la croissance fœtale Traitement

54 Problèmes clés concernant la programmation des doses Eviter la SP les 16 premières semaines de grossesse correspondant à la période de développement initial du fœtus Préférable déliminer les parasites du placenta pendant la période de croissance fœtale maximale Le TPI permet à la mère de lutter contre l'anémie en éliminant la parasitémie périphérique

55 Étapes pour fournir le TPI avec la SP Déterminer si les mouvements actifs du fœtus sont apparus Demander s'il y a eu des antécédents d'éruptions cutanées graves (srtt si co- infection HIV) Demander si la femme a utilisé de la SP au cours du mois précédent Donner 3 comprimés de SP Traitement par observation directe = DOT objectiver la prise du trt

56 Etapes pour fournir le TPI avec la SP Enregistrer la SP dans la fiche prénatale et le dossier clinique Dire à la patiente de revenir pour sa prochaine visite programmée ou plus tôt si elle se sent mal Demander si elle a eu des effets secondaires avec la dose précédente La 2 nde dose doit être dispensée à au moins 4 semaines dintervalle

57 Prévention du paludisme chez les femmes VIH+ 2 stratégies de prévention possibles (OMS ) cotrimoxazole TPIp-SP (CMX)

58 Prévention de la femme VIH+ / TPIp (1) OMS 2004 : au moins 3 doses de SP –3 doses pour avoir le même effet protecteur que 2 doses chez les femmes VIH- (Parise et al. 1998) Bénéfice de 3 doses et plus ? –Confirmé sur infection placentaire (Filler et al. 2006) –Non confirmé sur PPN, anémie et infection placentaire. Bénéfice suggéré chez les primigestes (Hamer et al. 2007) Administration « mensuelle » de la SP : suggérée pour des raisons de simplicité

59 Prévention de la femme VIH+ / TPIp (2) Discussion des recommandations de lOMS –Association avec dautres moyens de prévention (MI) –Tolérance Pas plus deffets indésirables sous SP mensuelle (mais peu détudes et effectifs faibles) Risque de réaction cutanée sévère sous SP augmenté chez les sujets VIH+ –Applicabilité

60 Prévention de la femme VIH+ / CMX (1) En cas de prophylaxie par CMX –TPIp-SP non recommandé : risque accru de réactions cutanées sévères (OMS 2006) Indication du CMX –Stade OMS 3 ou 4, CD4<200/mm 3 (<350, 500/mm 3, ou toutes les femmes) –Prise quotidienne, pendant toute la grossesse CMX comme prophylaxie anti-palustre –Efficacité démontrée chez enfants et adultes VIH+ (Thera et al. 2005)

61 Prévention de la femme VIH+ / CMX (2) Mais –Efficacité du CMX chez la femme enceinte vis-à-vis du paludisme et de ses conséquences ? –Tératogénicité ? –Impact délétère sur issue de la grossesse (Forna et al. 2006) ? –Possible majoration de lanémie maternelle –Sélection des parasites résistants au CMX et à la SP Pas de baisse defficacité de SP chez sujets sous CMX (Thera et al. 2005)

62 En cas de co-infection VIH-paludisme Si prophylaxie CMX non recommandée –TPIp-SP recommandé –Nombre de doses ? A déterminer en terme defficacité, tolérance et applicabilité Si prophylaxie CMX recommandée –TPIp-SP non recommandé –CMX donné à visée anti-palustre –Quelle efficacité et quelle tolérance chez la femme enceinte ?

63 2. Utilisation de moustiquaires imprégnées d'insecticide (MII) Réduisent la transmission en empêchant physiquement les moustiques de se poser sur les personnes qui dorment Repoussent les moustiques venant en contact avec la moustiquaire et les tuent Tuent d'autres insectes (cafards, poux, tiques…) Devraient être fournies aux femmes enceintes le plus tôt possible au cours de la grossesse jusquen post- partum

64 MII : Impact sur la croissance fœtale et la durée de la gestation G<3G<3G>4G>4G<3G<3G>4G>4G<3G<3G>4G>4 contrôle moustiquaires % PrématuréRCIU 1 Prématuré ou RCIU Source : ter Kuile et al Grossesse Pourcentage 1 RCIU: Retard de croissance intra-utérin

65 3. Prise en charge des cas : Efficacité des médicaments Le médicament de choix dépend du profil géographique, de la pharmacorésistance et des disponibilités locales : –La quinine est le médicament de choix (1 er trimestre, forme grave+++, résistance SP) –La SP est souvent le choix suivant (éviter si possible au 1 er trimestre) –Dérivés de lartémisinine ou amodiaquine

66 Traitement des patients symptomatiques Paludisme non compliqué –Fournir le médicament de premier choix approuvé pour l'utilisation pendant la grossesse –Traiter la fièvre avec des analgésiques –Diagnostiquer et traiter l'anémie –Fournir des liquides Paludisme compliqué –Peser la patiente –Administrer la quinine si poss en IV –Traiter la fièvre (analgésiques, épongeage à l'eau tiède) –Réhydrater selon les besoins –Dépister lanémie grave, lhypoglycémie, linsuffisance rénale grave et traiter selon le cas –Orienter pour prise en charge du paludisme grave

67 Médicaments CI pendant la grossesse Tétracycline –Cause des anomalies au niveau du développement musculaire et de la croissance osseuse, le développement dentaire, le cristallin/la cornée Doxycycline –Le risque de coloration des dents de lait –Passage dans le lait maternel Primaquine –Dépistage du déficit en glucose 6 phosphatase- déhydrogénase (G6PD) indispensable Halofantrine –Pas d'études concluantes chez les femmes enceintes


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