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Ph.Faucher Service de Gynécologie Obstétrique ( Pr Madelenat)

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1 Manifestations et implications gynécologiques de l ’infection par le VIH
Ph.Faucher Service de Gynécologie Obstétrique ( Pr Madelenat) Hopital Bichat-Claude Bernard

2 Dépistage et prévention du cancer du col utérin chez la femme infectée par le VIH

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4 Etipathogénie des dysplasies cervicales
L’infection par l’HPV touche 70 à 79 % de la population féminine qui se débarasse de ce virus en 6 à 36 mois. C’est la persistance du virus HPV liée à l’immuno-dépression qui explique l’augmentation de l’incidence des dysplasies cervicales ( corrélation au taux de CD4++ ). L’oncogénicité de l’HPV, mais aussi la présence de multiples sérotypes ainsi que l’importance de la charge virale en HPV semblent déterminants. Cependant il existe aussi probablement une interaction directe entre le virus HIV et le virus HPV: rôle du gène tat du HIV sur l’expression génique de HPV - altération de l’immunité locale ( cellules de Langerhans) - diminution des cytokines Th1 dans le sang périphérique

5 Plus d’une femme sexuellement active sur deux ont été exposées à ce virus au cours de sa vie
Les infections à papillomavirus sont très fréquentes chez la femme jeune Le risque d'être infectée augmente pour atteindre 60%, 5 ans après le début des relations sexuelles  Il diminue ensuite et tombe de 15 à 5% après 40-45 ans Le virus HPV est détecté chez 30% des femmes de moins 30 ans

6 Prévalence de l’infection par HPV en fonction de l’âge sur cytologie normale
d’après Jacobs, 2000

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8 Seuls certains types d’HPV sont oncogènes : ce sont les HPV à haut risque

9 Le frottis cervico- vaginal
koïlocytes dysplasie Robbins

10 L-SIL low grade squamous intra-epithelial lesion
Robbins H-SIL la dysplasie en cytologie est classée selon le système international dit de BETHESDA en : L-SIL low grade squamous intra-epithelial lesion H-SIL high grade squamous intra-epithelial lesion

11 Classification histologique

12 Lakhani

13 CIN3 dysplasie sévère carcinome in situ
désorganisation architecturale (verticalisation des noyaux) et mitoses sur toute la hauteur de l’épithélium. La membrane basale n’est pas dépassée.

14 dysplasie CIN 1 CIN2 CIN3 bas grade haut Grade L-SIL H-SIL
. légère modérée sévère CIN CIN CIN3 bas grade haut Grade L-SIL H-SIL histologie cytologie

15 Netter

16 + Le rapport de pathologie indique:
l’infection virale (condylome plan) le degré de dysplasie CIN -l’état des tranches de section chirurgicales Lakhani +

17 Histoire naturelle des CIN en dehors du VIH
Evolution des lésions de bas grade régression: 57% persistance 32% progression 11% Evolution des lésions de haut grade CIN III: régression 32% persistance 60% progression 12% 1,7%des patientes ayant un CIN progresseront vers un cancer invasif : 1% pour les CIN 12% pour les CIN 3

18 Recommandations ACOG sur le dépistage du cancer du col utérin
Dépistage annuel chez les femmes de moins de 30 ans A partir de 30 ans, dépistage tous les 2-3 ans si notion de 3 frottis consécutifs négatifs sauf si : Antécédent de CIN 2 ou 3 traité VIH Immunosuppression ( transplantation) Exposition in utero au Distilbène

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21 Sévérité des dysplasies cervicales (Prévalence)
Dans les études n’ayant utilisé que la cytologie : Lésions de bas grade: 4,6 à 24 % Lésions de haut grade: 2,8 à 11% Rezza et al. Eur J Epidemiol 1997;13: Massad et al. J Acquir Immune Defic Syndr.1999;21: Langley et al. AIDS 1996;10: Maiman et al. Gynecol Oncol 1998; Dans les études ayant utilisé la biopsie sous contrôle colposcopique: Lésions de bas grade : 13 à 69 % Lésions de haut grade : 7 à 18% Sopracordevole et al J Reprod Med 1996;41: Fink et al Gynecol Oncol 1994;55:

22 Sévérité des dysplasies cervicales ( Incidence)
Etude de Delmas et al ( AIDS 2000, 14: ) f.VIH+; 21 centres dans 12 pays européens ; frottis normal au départ .Suivi cytologique tous les 6 mois +/- histologique (médiane de suivi = 2 ans) Un CIN a été diagnostiqué chez 70 femmes (30%) : lésions de bas grade / 6 lésions de haut grade/ 3 ASCUS Etude de Ellerbrock et al (JAMA 2000feb 23;283(8):1031-7) -328f VIH+ /325 f.VIH- suivies à New York ;91 à Au bout de 30 mois de suivi 20% des f; HIV+ et 5% des f. HIV - ont développé un CIN % des CIN sont de bas grade chez les f.VIH+ / 75 % f.VIH-

23 Evolution non traitée des dysplasies cervicales
Etude de Six et al ( AIDS 1998 Jun 18;12(9): ) f. HIV+ et 171 f.HIV - suivies pendant 1 an (93-95) - suivi cytologique à 6 mois et à 1 an La progression d’une lésion de bas grade en une lésion de haut grade est observée chez 38,1 % des femmes VIH+ avec un taux de CD4 < 500 mais chez aucune femme HIV- et aucune femmes HIV + avec un taux de CD4 > 500 Etude de Delmas et al ( AIDS 2000, 14: ) femmes présentant initialement une lésion de bas grade ont été suivies ( médiane de suivi = 18 mois) -Taux de progression vers haut grade :8,1% Taux de régression : 29,5% (sous estimation) Rq: Taux de régression des femmes recevant un traitement antirétroviral = 20,5% versus 31,4 % en l’absence de traitement avec p=0,30

24 49 femmes HIV + débutant une multithérapie
Influence du Traitement Antirétroviral Heard I, Schmitz V,Costagliola D. AIDS 1998,12: Mai- Decembre Paris 49 femmes HIV + débutant une multithérapie 2 inhibiteurs de la reverse transcriptase + 1 antiprotéase Suivi par frottis, recherche d’HPV DNA et colposcopie Durée moyenne du suivi: 5 mois après l’initiation de la multithérapie Prevalence des CIN a diminué de 69% à 53% p<0,0001 méthodologie statistique contestée par Hoff : p=0,038

25 Etude de Robinson et al ( Am J Obstet Gynecol 2001;184:538-43)
* 57,4% des femmes VIH+ ont un CIN persistant ou récurent après traitement chirurgical versus 16,7% pour les femmes VIH- * La progression de la maladie s’observe dans 16,7% des cas pour les femmes VIH + versus 5% pour les femmes VIH - Abstention thérapeutique . Contrôle 6 mois après Les femmes VIH + ont un taux plus élevé de persistance des lésions que les femmes VIH- ( 60% versus 32% p<0.05) La maladie progresse plus fréquemment dans le groupe femmes VIH+ mais la différence n’est pas significative (20% vs 8%) Traitement du CIN . Contrôle 6 mois après Le taux de récurrence est plus élevé chez les femmes VIH+ ( 52,6% versus 5,7% p<0.01) Influence du traitement antirétroviral HAART Diminution du taux de récurrence ou de persistance des lésions ( 17,6% vs 70,3%) Diminution du taux de progression des lésions ( 0% vs 24% )

26 * Etude de Minkoff et al ( AIDS 2001 Nov 9;15(16):2157-64)
Les femmes sous HAART ont une régression des lésions dans 40 % des cas et le risque de progression est réduit ( OR = 0.68) Nouvelle série publiée en 2002 de Heard I, et al AIDS 2002,16: Une regression a été observée dans 39,9% des cas (67/168) après une médiane de suivi de 17,7 mois 88 bas grade 34,1% de regression (30/88) 22,7% de progression en haut grade(20/88) 80 haut grade  38,8% de regression en bas grade (31/80)  7,5% de regrssion à normal (6/80) La dysplasie est restée stable dans 48,2% des cas (81/168) Le risque relatif de regression d’un CIN des femmes sous HAART est de 1,93 comparée aux femmes non traitées par HAART Une tendance à une plus grande augmentation des CD4 après 6 mois de HAART est observée chez les femmes dont le CIN a régréssé (p=0,057) Problèmes de définition des dysplasies par le frottis sans preuve histologique

27 Etude de Lillo et al ( J Inf Dis 2001 Sep1;184(5):547-51)
163 femmes HIV+ ; Milan 28 patientes (16,9% ) non traitées 61 patientes ( 37,5%) recevaient des inhibiteurs de la reverse transcriptase 74 patientes ( 45,6%) recevaient HAART Suivi par cytologie, colposcopie et test HPV Mediane de suivi : 15,4 mois Le taux de progression des dysplasies vers un grade supérieur n’est pas statistiquement significatif entre les 3 groupes p= 0,402 : pas de traitement : 14,3% inhibiteur de la reverse transcriptase : 8,8% HAART : 20%

28 Etude de Schuman P et al (J Inf Dis 2003 Jul 1;188(1):128-36
Facteurs de risque de l’incidence d’une dysplasie CD4 < 500 , HPV + : significatif Charge virale, Traitement antirétroviral : Non significatif Facteurs de risque de progression d’une dysplasie - CD4 < 500 , HPV + : significatif ; parmi les femmes VIH+ risque plus grand si CD4 < 200 *Facteurs de chance de régression - La chance de régression est diminuée de 22% pour chaque augmentation de 1 log de la charge virale - Pas d’influence du traitement antirétroviral

29 Evolution après traitement chirurgical
Maiman (1993): Taux de réccurence % VIH+/ 9% VIH -avec une corrélation avec le degré d’immunosuppression Fruchter (1996): Taux de réccurence à 3 ans % et même de 87% en cas de deficit immunitaire sévère (CD4<200 ) Holcomb (1999): 66 femmes divisées en 4 groupes marge-/curetage reccurence à 3 ans----->: 49% marge+/curetage > 69,2% marge+/curetage > 66,7% marge- /curetage > 50 %

30 Modalités du dépistage du cancer du col de l’utérus chez les femmes VIH +
Place du typage HPV à préciser Frottis annuel suivant deux frottis normaux à 6 mois d’intervalle (recommendation CDC 1997) Rq: la sensibilité et la spécificité du frottis sont les mêmes que dans la population générale Fink et at. Gynecol Oncol 1994;55: Il semble que la colposcopie annuelle réalisée à titre systématique n’apporte pas de bénéfice supplémentaire Goldie SJ et al.Ann Intern Med 1999;130:97-107

31 En cas de frottis évocateur d’une lésion de haut grade colposcopie
Conduite à tenir en cas de frottis anormal chez une femme infectée par le VIH En cas de frottis évocateur d’une lésion de haut grade colposcopie En cas de frottis évocateur d’une lésion de bas grade ou d’ un ASCUS pas de place pour le typage HPV colposcopie d’emblée mais pour beaucoup de femmes, elle sera normale frottis de contrôle dans mois mais pour la majorité des femmes il restera pathologique, indiquant la colposcopie Rappel : Le diagnostic de lésion de bas grade sur un frottis n’exclut pas la présence d’une lésion de haut grade dans environ 20% des cas

32 Conduite à tenir devant la découverte d’une dysplasie cervicale chez une femme VIH+
CIN II- CIN III : Conisation , la plus économe possible et guidée par le shéma colposcopique CIN I : Surveillance, vaporisation laser ou excision chirurgicale. Dans ce contexte, étant donné le risque élevé de récidive , on peut préconiser la surveillance , à condition que la jonction soit bien vue.

33 Condylomes acuminés vulvo-vaginaux et périanaux

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37 Molluscums

38 molluscums

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41 PREVALENCE Etude de Conley et al ( Lancet 2002;359:108-13) : A l’inclusion 6% des femmes VIH+ présentaient des condylomes acuminés vulvo vaginaux et périneaux ou une néoplasie vulvaire intraépithéliale ( versus 1% femmes VIH -)

42 INCIDENCE Etude de Conley et al ( Lancet 2002;359:108-13) CD4 bas ATCD de toxicomanie suivi pendant 48 mois

43 Les infections cervico-vaginales

44 Gonocoque et Chlamydiae Trachomatis
La fréquence de l’infection par le gonocoque semble identique chez les femmes VIH Cu-Uvin S, Clinical Infectious Diseases 1999 ;29 : Minkoff HLAm J Obstet gynecol 1999 ;180 : Helgott A, Am J Obstet Gynecol 2000 ;183 :347-55 La fréquence de l ’infection par Chlamydiae Trachomatis semble diminuée Helgott AAm J Obstet Gynecol 2000 ;183 : :4,4% versus 12,5% Minkoff HL, Am J Obstet gynecol 1999 ;180 :824-36: OR = 0, Cu-Uvin S, Clinical Infectious Diseases 1999 ;29 : Etude de Minkoff et Cu-Uvin: Le nombre de partenaires dans l’année est la variable déterminante; les femmes VIH+ sont plus sujettes à utiliser le préservatif et à avoir moins de partenaires. Il existe une diminution de la prise de risque sexuel avec l’avancée dans la maladie. L’utilisation de cocaïne ( crack) ressort comme un facteur déterminant (plus fréquent chez les femmes VIH- dans l ’étude de Cu-Uvin)

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47 Trichomoniase Les études sont discordantes: Pas de différence dans l’étude de Cu-Uvin (Clinical Infectious Diseases 1999 ;29 : ) et Minkoff HL (Am J Obstet gynecol 1999 ;180 :824-36) mais parmi les femmes VIH+ l ’incidence est plus forte si CD4> Fréquence plus élevée pour Helgott A (Am J Obstet Gynecol 2000 ;183 :347-55) :9,5% versus 7,4% Comme pour chlamydiae et gonocoque , l ’influence des facteurs comportementaux ( non pris en compte dans l ’étude de Helgott) semble majeure pour cette infection La présentation clinique et le traitement sont identiques

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49 Candidose Plusieurs études ont montré une augmentation de la fréquence de la candidose vulvovaginale avec un risque multiplié par 2 à Spinillo A, Genitourin Med 1994 ; 70 : Minkoff HL, Am J Obstet gynecol 1999 ;180 : Helgott A, Am J Obstet Gynecol 2000 ;183 :347-55 La candidose est d ’autant plus fréquente que l ’immunodépression est marquée > Etude de Duerr et al (J Infect dis 1995 ;172 :235-8) Les f. VIH+ avec un taux de CD4 < 200 ont un risque multiplié par 3 d’avoir une vulvovaginite à Candida comparée aux f. VIH+ immuno-compétentes, et multiplié par 4 par rapport aux femmes VIH – Les femmes VIH+ avec un taux de CD4 > 500 ont un taux identique à de lui des femmes VIH > Etude de Shifrin et al (Inf Dis Obstet Gynecol 2000;8:176): R X 6,8 Influence du traitement antibiotique en cas d ’immuno dépression ( traitement des inf.opp , prophylaxie)

50 Candidose La candidose vulvo-vaginale survient avec une plus grande incidence, persiste plus longtemps , mais n’est pas plus sévère chez les femmes VIH Duerr A Obstet Gynecol Mar;101(3):548-56 Le traitement est identique Un traitement local prolongé ( 7-14 jours) ou un traitement systémique sont réservés aux complications ou aux reccurences

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52 Les lésions ulcératives

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55 Herpès C’est la cause la plus fréquente d’ulcérations génitales d’origine infectieuse Sa prévalence augmente paralèlement à celle du VIH L’infection par HSV augmente le risque d’acquérir le VIH L’infection par le VIH modifie l’histoire naturelle du HSV

56 Wald A,Link K J Inf Diseases 2002;185:45-52

57 McClelland RS Contribution of HIV-1 infection to acquisition of sexually transmitted disease: a 10-year prospective study. J Infect Dis Feb 1;191(3):333-8

58 Traitement Traitement des poussées : Aviclovir ( 200mg x 5 / j)ou Valaciclovir ( 2cp/j) pendant 5 jours Si de nouvelles lésions se developpent sous traitement par aciclovir,on peut augmenter la dose jusqu’à 800mgx 5/j et prolonger le traitement pendant 7 jours. En cas de reccurences > 6 / an , un traitment au long cours par valaciclovir ( 1cp/j) peut être proposé

59 L’incidence de la syphilis diminue dans les pays développés mais reste stable dans les pays en développement La syphilis est associée à un risque X 2.5 d’acquérir le VIH Les manifestations cliniques sont identiques , bien qu’en présence d’une infection VIH le chancre et autres lésions ulcératives soient moins fréquentes Hutchingson et al. Altered clinical presentation of early syphilis with human immunodeficiency virus infection. Ann Intern Med 1994; 121: 94–100. C’est la lésion primaire qui est principalement associée avec le risque d’acquérir le VIH Attention aux faux positifs et faux négatifs de la sérologie syphilitique

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61 Particularités de la contraception

62 Efficacité des différentes méthodes de contraception
D’après Kubba A, Guillebaud J et al. Contraception. Lancet Vol 356 Dec 2,2000

63 La contraception hormonale en temps que facteur de risque de transmission du VIH
Effet des pilules oestro-progestatives sur la susceptibilité à l'infection chez les femmes séronégatives pour le VIH et sur l'infectivité des partenaires des femmes séropositives. facteur favorisant le risque :ectopies cervicales qui augmentent la susceptibilité de l'épithélium glandulaire à l'infection, facilitent les décharges virales provenant du réservoir cervical facteurs diminuant le risque :baisse du flux des règles, modification du pH vaginal et augmentation de la viscosité des glaires cervicales Au total, les pilules oestro-progestatives n'ont pas été retrouvées comme facteur de risque de contamination par le VIH dans les études épidémiologiques.

64 Effets indésirables des EP
Modifications métaboliques Diminution de la tolérance aux hydrates de carbone Hyperlipidémies (TG et/ou CT) Incidents rares mais graves HTA Accidents vasculaires artériels (âge + tabac) Accidents thrombo-emboliques veineux

65 Les pilules oestro-progestatives
interactions médicamenteuses Le taux plasmatique d'éthinyl-oestradiol est diminué par la prise de nelfinavir, ritonavir, lopinavir et névirapine. Diminution de l’efficacité contraceptive ? L'augmentation du taux d'éthinyl-oestradiol plasmatique sous éfavirenz et sous indinavir peut exposer les femmes à un risque thrombo-embolique autres traitements (tuberculose, épilepsie..)

66 Intéractions médicamenteuses

67 Les pilules oestro-progestatives
Les intéractions doivent être évitées. La femme doit être informée des risques potentiels. Le choix de la pilule et de son dosage d’ethinyl- oestradiol tiendra compte des interactions, et des autres facteurs de risque (âge + tabac). La co-infection par le VHC n’est pas une contre- indication à la prise d’oestro-progestatifs dans le respect de leurs contre-indications.

68 Les Progestatifs Voie d’administation orale, intramusculaire (dépoprodasone), intra-utérine (stérilet Mirena), ou implant (Implanon). Les effets secondaires troubles des règles, Aggravation d ’un état dépressif, Acné, seborrhée, augmentation de la pilosité, Prise de poids, Troubles veineux Diminution de la tolérance au glucose, Modification de la libido

69 La contraception par stérilet
Les femmes VIH+ ne semblent pas être un groupe à risque plus élevé d’infection génitale haute par rapport aux femmes VIH - ( Bukussi E et al. Effects of human immunodeficiency virus infection on microbial origins of pelvic inflammatory disease and on efficacy of ambulatory oral therapy Am J Obstet Gynecol 1999;181:1374 ) Les complications liées à la pose d ’un stérilet ne semblent pas plus fréquentes chez les femmes VIH > Etude de Sinei SK et al : complications of use of intrauterine devices among HIV-1 infected women. Lancet 1998 Apr 25; 351(9111): Kenya ; 493 f.VIH+ / 156 f.VIH Fréquence globale des complications: 7,6 % VIH+ / 7,9% VIH Fréquence des complications infectieuses: 1,4% VIH+ / 0,2 % VIH Après analyse mltivariée: OR des complications globales = 0,8 et OR des complications infectieuses =1 CI: 0,5-2,3 La présence d’un stérilet ne semble pas augmenter la présence d’HIV-DNA dans les sécrétions vaginales (Richardson et al. Effect of intrauterine device use on cervical shedding of HIV-1 DNA. AIDS 1999 Oct 22;13(15):2091 )

70 Les autres méthodes Le préservatif féminin efficacité contraceptive moyenne :5%f-a si utilisation parfaite utilisation peu répandue: 6% des femmes VIH+ disent l’utiliser autant voire plus que le préservatif masculin ( étude de Kalichman Int J STD AIDS 2000 Dec;11(12):798 ) La contraception progestative -microprogestatifs Dépomedroxyprogestérone injectable -implants contraceptifs : ATTENTION

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