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Manifestations et implications gynécologiques de l infection par le VIH Ph.Faucher Service de Gynécologie Obstétrique ( Pr Madelenat) Hopital Bichat-Claude.

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1 Manifestations et implications gynécologiques de l infection par le VIH Ph.Faucher Service de Gynécologie Obstétrique ( Pr Madelenat) Hopital Bichat-Claude Bernard

2 Dépistage et prévention du cancer du col utérin chez la femme infectée par le VIH

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4 Etipathogénie des dysplasies cervicales §Linfection par lHPV touche 70 à 79 % de la population féminine qui se débarasse de ce virus en 6 à 36 mois. §Cest la persistance du virus HPV liée à limmuno- dépression qui explique laugmentation de lincidence des dysplasies cervicales ( corrélation au taux de CD4++ ). §Loncogénicité de lHPV, mais aussi la présence de multiples sérotypes ainsi que limportance de la charge virale en HPV semblent déterminants. §Cependant il existe aussi probablement une interaction directe entre le virus HIV et le virus HPV: -rôle du gène tat du HIV sur lexpression génique de HPV - altération de limmunité locale ( cellules de Langerhans) - diminution des cytokines Th1 dans le sang périphérique

5 §Plus dune femme sexuellement active sur deux ont été exposées à ce virus au cours de sa vie § Les infections à papillomavirus sont très fréquentes chez la femme jeune §Le risque d'être infectée augmente pour atteindre 60%, 5 ans après le début des relations sexuelles § Il diminue ensuite et tombe de 15 à 5% après ans §Le virus HPV est détecté chez 30% des femmes de moins 30 ans

6 Prévalence de linfection par HPV en fonction de lâge sur cytologie normale daprès Jacobs, 2000

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8 Seuls certains types dHPV sont oncogènes : ce sont les HPV à haut risque

9 koïlocytes Le frottis cervico- vaginal Robbins dysplasie

10 la dysplasie en cytologie est classée selon le système international dit de BETHESDA en : L-SIL low grade squamous intra-epithelial lesion H-SIL high grade squamous intra-epithelial lesion L-SIL H-SIL Robbins

11 Classification histologique

12 Lakhani

13 CIN3 dysplasie sévère carcinome in situ désorganisation architecturale (verticalisation des noyaux) et mitoses sur toute la hauteur de lépithélium. La membrane basale nest pas dépassée.

14 dysplasie. légère modérée sévère CIN 1 CIN2 CIN3 bas grade haut Grade L-SIL H-SIL histologie cytologie

15 Netter

16 Le rapport de pathologie indique: - linfection virale (condylome plan) - le degré de dysplasie CIN létat des tranches de section chirurgicales Lakhani +

17 Histoire naturelle des CIN en dehors du VIH §Evolution des lésions de bas grade régression: 57% persistance 32% progression 11% §Evolution des lésions de haut grade CIN III: régression 32% persistance 60% progression 12% 1,7%des patientes ayant un CIN progresseront vers un cancer invasif : 1% pour les CIN 1 12% pour les CIN 3

18 Recommandations ACOG sur le dépistage du cancer du col utérin §Dépistage annuel chez les femmes de moins de 30 ans §A partir de 30 ans, dépistage tous les 2-3 ans si notion de 3 frottis consécutifs négatifs sauf si : - Antécédent de CIN 2 ou 3 traité - VIH + - Immunosuppression ( transplantation) - Exposition in utero au Distilbène

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21 Sévérité des dysplasies cervicales (Prévalence) §Dans les études nayant utilisé que la cytologie : - Lésions de bas grade: 4,6 à 24 % - Lésions de haut grade: 2,8 à 11% §Rezza et al. Eur J Epidemiol 1997;13:937 Massad et al. J Acquir Immune Defic Syndr.1999;21:33-41 Langley et al. AIDS 1996;10: Maiman et al. Gynecol Oncol 1998; §Dans les études ayant utilisé la biopsie sous contrôle colposcopique: - Lésions de bas grade : 13 à 69 % - Lésions de haut grade : 7 à 18% §Sopracordevole et al J Reprod Med 1996;41: Fink et al Gynecol Oncol 1994;55:

22 Sévérité des dysplasies cervicales ( Incidence) §Etude de Delmas et al ( AIDS 2000, 14: ) -229 f.VIH+; 21 centres dans 12 pays européens ; frottis normal au départ.Suivi cytologique tous les 6 mois +/- histologique (médiane de suivi = 2 ans) - Un CIN a été diagnostiqué chez 70 femmes (30%) : 61 lésions de bas grade / 6 lésions de haut grade/ 3 ASCUS §Etude de Ellerbrock et al (JAMA 2000feb 23;283(8):1031-7) -328f VIH+ /325 f.VIH- suivies à New York ;91 à 96 -Au bout de 30 mois de suivi 20% des f; HIV+ et 5% des f. HIV - ont développé un CIN -91 % des CIN sont de bas grade chez les f.VIH+ / 75 % f.VIH-

23 Evolution non traitée des dysplasies cervicales §Etude de Six et al ( AIDS 1998 Jun 18;12(9): ) -271 f. HIV+ et 171 f.HIV - suivies pendant 1 an (93-95) - suivi cytologique à 6 mois et à 1 an -La progression dune lésion de bas grade en une lésion de haut grade est observée chez 38,1 % des femmes VIH+ avec un taux de CD4 500 §Etude de Delmas et al ( AIDS 2000, 14: ) -115 femmes présentant initialement une lésion de bas grade ont été suivies ( médiane de suivi = 18 mois) -Taux de progression vers haut grade :8,1% -Taux de régression : 29,5% (sous estimation) -Rq: Taux de régression des femmes recevant un traitement antirétroviral = 20,5% versus 31,4 % en labsence de traitement avec p=0,30

24 Influence du Traitement Antirétroviral Heard I, Schmitz V,Costagliola D. AIDS 1998,12: §Mai- Decembre Paris §49 femmes HIV + débutant une multithérapie §2 inhibiteurs de la reverse transcriptase + 1 antiprotéase §Suivi par frottis, recherche dHPV DNA et colposcopie §Durée moyenne du suivi: 5 mois après linitiation de la multithérapie §Prevalence des CIN a diminué de 69% à 53% p<0,0001 § méthodologie statistique contestée par Hoff : p=0,038

25 Etude de Robinson et al ( Am J Obstet Gynecol 2001;184:538-43) * 57,4% des femmes VIH+ ont un CIN persistant ou récurent après traitement chirurgical versus 16,7% pour les femmes VIH- * La progression de la maladie sobserve dans 16,7% des cas pour les femmes VIH + versus 5% pour les femmes VIH - Abstention thérapeutique. Contrôle 6 mois après Les femmes VIH + ont un taux plus élevé de persistance des lésions que les femmes VIH- ( 60% versus 32% p<0.05) La maladie progresse plus fréquemment dans le groupe femmes VIH+ mais la différence nest pas significative (20% vs 8%) Traitement du CIN. Contrôle 6 mois après Le taux de récurrence est plus élevé chez les femmes VIH+ ( 52,6% versus 5,7% p<0.01) Influence du traitement antirétroviral HAART Diminution du taux de récurrence ou de persistance des lésions ( 17,6% vs 70,3%) Diminution du taux de progression des lésions ( 0% vs 24% )

26 * Etude de Minkoff et al ( AIDS 2001 Nov 9;15(16): ) Les femmes sous HAART ont une régression des lésions dans 40 % des cas et le risque de progression est réduit ( OR = 0.68) §Nouvelle série publiée en 2002 de Heard I, et al AIDS 2002,16: §Une regression a été observée dans 39,9% des cas (67/168) après une médiane de suivi de 17,7 mois §88 bas grade 34,1% de regression (30/88) 22,7% de progression en haut grade(20/88) §80 haut grade 38,8% de regression en bas grade (31/80) 7,5% de regrssion à normal (6/80) §La dysplasie est restée stable dans 48,2% des cas (81/168) §Le risque relatif de regression dun CIN des femmes sous HAART est de 1,93 comparée aux femmes non traitées par HAART §Une tendance à une plus grande augmentation des CD4 après 6 mois de HAART est observée chez les femmes dont le CIN a régréssé (p=0,057) §Problèmes de définition des dysplasies par le frottis sans preuve histologique

27 Etude de Lillo et al ( J Inf Dis 2001 Sep1;184(5):547-51) §163 femmes HIV+ ; Milan §28 patientes (16,9% ) non traitées §61 patientes ( 37,5%) recevaient des inhibiteurs de la reverse transcriptase §74 patientes ( 45,6%) recevaient HAART §Suivi par cytologie, colposcopie et test HPV §Mediane de suivi : 15,4 mois §Le taux de progression des dysplasies vers un grade supérieur nest pas statistiquement significatif entre les 3 groupes p= 0,402 : - pas de traitement : 14,3% - inhibiteur de la reverse transcriptase : 8,8% - HAART : 20%

28 Etude de Schuman P et al (J Inf Dis 2003 Jul 1;188(1): Facteurs de risque de lincidence dune dysplasie -CD4 < 500, HPV + : significatif -Charge virale, Traitement antirétroviral : Non significatif Facteurs de risque de progression dune dysplasie - CD4 < 500, HPV + : significatif ; parmi les femmes VIH+ risque plus grand si CD4 < 200 -Charge virale, Traitement antirétroviral : Non significatif *Facteurs de chance de régression - La chance de régression est diminuée de 22% pour chaque augmentation de 1 log de la charge virale - Pas dinfluence du traitement antirétroviral

29 Evolution après traitement chirurgical §Maiman (1993): Taux de réccurence 39% VIH+/ 9% VIH -avec une corrélation avec le degré dimmunosuppression §Fruchter (1996): Taux de réccurence à 3 ans 62% et même de 87% en cas de deficit immunitaire sévère (CD4<200 ) §Holcomb (1999): 66 femmes divisées en 4 groupes marge-/curetage reccurence à 3 ans----->: 49% marge+/curetage > 69,2% marge+/curetage > 66,7% marge- /curetage > 50 %

30 Modalités du dépistage du cancer du col de lutérus chez les femmes VIH + §Place du typage HPV à préciser §Frottis annuel suivant deux frottis normaux à 6 mois dintervalle (recommendation CDC 1997) Rq: la sensibilité et la spécificité du frottis sont les mêmes que dans la population générale Fink et at. Gynecol Oncol 1994;55: §Il semble que la colposcopie annuelle réalisée à titre systématique napporte pas de bénéfice supplémentaire Goldie SJ et al.Ann Intern Med 1999;130:97-107

31 Conduite à tenir en cas de frottis anormal chez une femme infectée par le VIH §En cas de frottis évocateur dune lésion de haut grade colposcopie § En cas de frottis évocateur dune lésion de bas grade ou d un ASCUS - pas de place pour le typage HPV - colposcopie demblée mais pour beaucoup de femmes, elle sera normale. - frottis de contrôle dans mois mais pour la majorité des femmes il restera pathologique, indiquant la colposcopie § Rappel : Le diagnostic de lésion de bas grade sur un frottis nexclut pas la présence dune lésion de haut grade dans environ 20% des cas

32 Conduite à tenir devant la découverte dune dysplasie cervicale chez une femme VIH+ §CIN II- CIN III : Conisation, la plus économe possible et guidée par le shéma colposcopique §CIN I : Surveillance, vaporisation laser ou excision chirurgicale. Dans ce contexte, étant donné le risque élevé de récidive, on peut préconiser la surveillance, à condition que la jonction soit bien vue.

33 Condylomes acuminés vulvo- vaginaux et périanaux

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37 Molluscums

38 molluscums

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41 PREVALENCE §Etude de Conley et al ( Lancet 2002;359:108-13) : A linclusion 6% des femmes VIH+ présentaient des condylomes acuminés vulvo vaginaux et périneaux ou une néoplasie vulvaire intraépithéliale ( versus 1% femmes VIH -)

42 INCIDENCE Etude de Conley et al ( Lancet 2002;359:108-13) suivi pendant 48 mois CD4 bas ATCD de toxicomanie

43 Les infections cervico-vaginales

44 Gonocoque et Chlamydiae Trachomatis §La fréquence de linfection par le gonocoque semble identique chez les femmes VIH+ - Cu-Uvin S, Clinical Infectious Diseases 1999 ;29 : Minkoff HLAm J Obstet gynecol 1999 ;180 : Helgott A, Am J Obstet Gynecol 2000 ;183 : §La fréquence de l infection par Chlamydiae Trachomatis semble diminuée - Helgott AAm J Obstet Gynecol 2000 ;183 : :4,4% versus 12,5% - Minkoff HL, Am J Obstet gynecol 1999 ;180 :824-36: OR = 0,28 - Cu-Uvin S, Clinical Infectious Diseases 1999 ;29 : § Etude de Minkoff et Cu-Uvin: Le nombre de partenaires dans lannée est la variable déterminante; les femmes VIH+ sont plus sujettes à utiliser le préservatif et à avoir moins de partenaires. Il existe une diminution de la prise de risque sexuel avec lavancée dans la maladie. Lutilisation de cocaïne ( crack) ressort comme un facteur déterminant (plus fréquent chez les femmes VIH- dans l étude de Cu-Uvin)

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47 Trichomoniase §Les études sont discordantes: - Pas de différence dans létude de Cu-Uvin (Clinical Infectious Diseases 1999 ;29 : ) et Minkoff HL (Am J Obstet gynecol 1999 ;180 :824-36) mais parmi les femmes VIH+ l incidence est plus forte si CD4>500 - Fréquence plus élevée pour Helgott A (Am J Obstet Gynecol 2000 ;183 :347-55) :9,5% versus 7,4% §Comme pour chlamydiae et gonocoque, l influence des facteurs comportementaux ( non pris en compte dans l étude de Helgott) semble majeure pour cette infection §La présentation clinique et le traitement sont identiques

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49 Candidose §Plusieurs études ont montré une augmentation de la fréquence de la candidose vulvovaginale avec un risque multiplié par 2 à 3 - Spinillo A, Genitourin Med 1994 ; 70 : Minkoff HL, Am J Obstet gynecol 1999 ;180 : Helgott A, Am J Obstet Gynecol 2000 ;183 : §La candidose est d autant plus fréquente que l immunodépression est marquée -> Etude de Duerr et al (J Infect dis 1995 ;172 :235-8) Les f. VIH+ avec un taux de CD4 500 ont un taux identique à de lui des femmes VIH- --> Etude de Shifrin et al (Inf Dis Obstet Gynecol 2000;8:176): R X 6,8 §Influence du traitement antibiotique en cas d immuno dépression ( traitement des inf.opp, prophylaxie)

50 Candidose §La candidose vulvo-vaginale survient avec une plus grande incidence, persiste plus longtemps, mais nest pas plus sévère chez les femmes VIH+ Duerr A Obstet Gynecol Mar;101(3): §Le traitement est identique §Un traitement local prolongé ( 7-14 jours) ou un traitement systémique sont réservés aux complications ou aux reccurences

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52 Les lésions ulcératives

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55 Herpès § Cest la cause la plus fréquente dulcérations génitales dorigine infectieuse §Sa prévalence augmente paralèlement à celle du VIH §Linfection par HSV augmente le risque dacquérir le VIH §Linfection par le VIH modifie lhistoire naturelle du HSV

56 Wald A,Link K J Inf Diseases 2002;185:45-52

57 McClelland RS Contribution of HIV-1 infection to acquisition of sexually transmitted disease: a 10- year prospective study. J Infect Dis Feb 1;191(3):333-8

58 Traitement § Traitement des poussées : Aviclovir ( 200mg x 5 / j)ou Valaciclovir ( 2cp/j) pendant 5 jours §Si de nouvelles lésions se developpent sous traitement par aciclovir,on peut augmenter la dose jusquà 800mgx 5/j et prolonger le traitement pendant 7 jours. §En cas de reccurences > 6 / an, un traitment au long cours par valaciclovir ( 1cp/j) peut être proposé

59 §Lincidence de la syphilis diminue dans les pays développés mais reste stable dans les pays en développement §La syphilis est associée à un risque X 2.5 dacquérir le VIH Les manifestations cliniques sont identiques, bien quen présence dune infection VIH le chancre et autres lésions ulcératives soient moins fréquentes Hutchingson et al. Altered clinical presentation of early syphilis with human immunodeficiency virus infection. Ann Intern Med 1994; 121: 94–100. §Cest la lésion primaire qui est principalement associée avec le risque dacquérir le VIH §Attention aux faux positifs et faux négatifs de la sérologie syphilitique

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61 Particularités de la contraception

62 Efficacité des différentes méthodes de contraception Daprès Kubba A, Guillebaud J et al. Contraception. Lancet Vol 356 Dec 2,2000

63 La contraception hormonale en temps que facteur de risque de transmission du VIH Effet des pilules oestro-progestatives sur la susceptibilité à l'infection chez les femmes séronégatives pour le VIH et sur l'infectivité des partenaires des femmes séropositives. - facteur favorisant le risque :ectopies cervicales qui augmentent la susceptibilité de l'épithélium glandulaire à l'infection, facilitent les décharges virales provenant du réservoir cervical - facteurs diminuant le risque :baisse du flux des règles, modification du pH vaginal et augmentation de la viscosité des glaires cervicales Au total, les pilules oestro-progestatives n'ont pas été retrouvées comme facteur de risque de contamination par le VIH dans les études épidémiologiques.

64 Effets indésirables des EP Modifications métaboliques Diminution de la tolérance aux hydrates de carbone Hyperlipidémies (TG et/ou CT) Incidents rares mais graves HTA Accidents vasculaires artériels (âge + tabac) Accidents thrombo-emboliques veineux

65 Les pilules oestro-progestatives interactions médicamenteuses §Le taux plasmatique d'éthinyl-oestradiol est diminué par la prise de nelfinavir, ritonavir, lopinavir et névirapine. Diminution de lefficacité contraceptive ? §L'augmentation du taux d'éthinyl-oestradiol plasmatique sous éfavirenz et sous indinavir peut exposer les femmes à un risque thrombo-embolique – autres traitements –(tuberculose, épilepsie..)

66 Intéractions médicamenteuses

67 Les pilules oestro-progestatives Les intéractions doivent être évitées. La femme doit être informée des risques potentiels. Le choix de la pilule et de son dosage dethinyl- oestradiol tiendra compte des interactions, et des autres facteurs de risque (âge + tabac). La co-infection par le VHC nest pas une contre- indication à la prise doestro-progestatifs dans le respect de leurs contre-indications.

68 Les Progestatifs Voie dadministation orale, intramusculaire (dépoprodasone), intra-utérine (stérilet Mirena), ou implant (Implanon). Les effets secondaires troubles des règles, Aggravation d un état dépressif, Acné, seborrhée, augmentation de la pilosité, Prise de poids, Troubles veineux Diminution de la tolérance au glucose, Modification de la libido

69 La contraception par stérilet § Les femmes VIH+ ne semblent pas être un groupe à risque plus élevé dinfection génitale haute par rapport aux femmes VIH - ( Bukussi E et al. Effects of human immunodeficiency virus infection on microbial origins of pelvic inflammatory disease and on efficacy of ambulatory oral therapy Am J Obstet Gynecol 1999;181:1374 ) §Les complications liées à la pose d un stérilet ne semblent pas plus fréquentes chez les femmes VIH+ -> Etude de Sinei SK et al : complications of use of intrauterine devices among HIV-1 infected women. Lancet 1998 Apr 25; 351(9111): Kenya ; 493 f.VIH+ / 156 f.VIH - - Fréquence globale des complications: 7,6 % VIH+ / 7,9% VIH - - Fréquence des complications infectieuses: 1,4% VIH+ / 0,2 % VIH- - Après analyse mltivariée: OR des complications globales = 0,8 et OR des complications infectieuses =1 CI: 0,5-2,3 §La présence dun stérilet ne semble pas augmenter la présence dHIV-DNA dans les sécrétions vaginales (Richardson et al. Effect of intrauterine device use on cervical shedding of HIV-1 DNA. AIDS 1999 Oct 22;13(15):2091 )

70 Les autres méthodes §Le préservatif féminin - efficacité contraceptive moyenne :5%f-a si utilisation parfaite - utilisation peu répandue: 6% des femmes VIH+ disent lutiliser autant voire plus que le préservatif masculin ( étude de Kalichman Int J STD AIDS 2000 Dec;11(12):798 ) §La contraception progestative -microprogestatifs -Dépomedroxyprogestérone injectable -implants contraceptifs : ATTENTION

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