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Traitement des hépatites B et C et des co-infections VIH-VHB/VHC Dr Sylvia Males SMIT Hôpital Bichat – Paris

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1 Traitement des hépatites B et C et des co-infections VIH-VHB/VHC Dr Sylvia Males SMIT Hôpital Bichat – Paris

2 I.VHB chez le mono-infecté

3 Quelques rappels…

4 2 milliards de sujets infectés 350 millions de porteurs chroniques 25% mourront de complications hépatiques morts/an 75% des cas de CHC 5-10% des transplantations hépatiques Epidémiologie

5 Prévalence de lAgHBs 8% - High 2-7% - Intermediate <2% - Low Source: CDC Distribution géographique de linfection chronique par le VHB

6 Prévalence variable Pr é valence é lev é e (>8% porteurs AgHBs) Pr é valence é lev é e (>8% porteurs AgHBs) –45% de la population mondiale –Afrique sub-saharienne, Asie du Sud-Est -> infection pendant l enfance: nouveaux n é s et enfants (transmissions verticale et horizontale) Pr é valence interm é diaire (2-7%) Pr é valence interm é diaire (2-7%) –43% de la population mondiale –Afrique du Nord, Europe Est et Sud Pr é valence faible (Ag HBs < 2 %) Pr é valence faible (Ag HBs < 2 %) –12% de la population mondiale –USA, Europe de l Ouest -> infection dans les groupes à risque, adolescents et adultes (transmission sexuelle, toxicomanie IV, professionnelle)

7 Epid é miologie de l h é patite B en France 100 à porteurs chroniques du virus 5 – 10 % de la population générale ont rencontré le virus Taux de portage chronique du virus (Portage de lAg HBs) : 0,2- 0,5 % : 8000 nouvelles contaminations par an (Réseaux sentinelles) 1000 nouveaux infectés chroniques par an 100 à 1000 décès par an liés à lhépatite B

8 Sexuelle Parentérale Perinatale HBV: Modes de Transmission

9 Endémicité et transmission du VHB EndémicitéBasseIntermédiaireElevée Prévalence de linfection chronique 0.1 – 1%2 - 7%8 - 15% Prévalence de linfection %16 – 55%40 – 90% Age à linfectionAdolescence / adulte Enfance / adolescence / adulte Naissance (Asie) Petite enfance Mode de transmission Parentéral / sexuel Périnatal* / ? / parentéral *Risque de transmission: 70% si mère AgHBe % si mère AgHBe- Prévalence de lAgHBe: 20-30% des mères en Asie, 5-10% en Afrique / Moyen Orient

10 POPULATIONS A RISQUE D INFECTION PAR LE VHB Personnel de santé Personnel de santé Nouveaux-nés de mères Ag HBs positif Nouveaux-nés de mères Ag HBs positif Toxicomanes Toxicomanes Sujets à partenaires sexuels multiples Sujets à partenaires sexuels multiples Immunodéprimés, candidats à transplantation Immunodéprimés, candidats à transplantation Entourage porteur VHB Entourage porteur VHB

11 Histoire naturelle –Incubation: 6 semaines à 6 mois –Hépatites aiguës plus fréquentes chez les adultes: Rares chez les enfants dâge 5 ans Rares chez les enfants dâge 5 ans 10% des enfants dâge > 5 ans 10% des enfants dâge > 5 ans 30% des adultes 30% des adultes Hépatite fulminante: 1 /1000 Hépatite fulminante: 1 /1000 –Evolution vers la chronicité plus fréquentes chez les sujets infectés tôt dans leur vie 90% si infection à la naissance 90% si infection à la naissance 30% si infection avant lâge de 5 ans 30% si infection avant lâge de 5 ans 2 à 10% par la suite 2 à 10% par la suite Risque: cirrhose et carcinome hépatocellulaire (RR=94 si AgHBs+) Risque: cirrhose et carcinome hépatocellulaire (RR=94 si AgHBs+)

12 Infection symptomatique Infection chronique Age à linfection Infection chronique (%) Infection symptomatique (%) Naissance 1-6 mois7-12 mois 1-4 ans Enfants - adultes Devenir des hépatites B selon lâge à linfection

13 Symptômes AgHBe anti-HBe anti-HBc IgM anti-HBc anti-HBs AgHBs Titres Semaines après exposition Hépatite B aiguë suivie de guérison

14 IgM anti-HBc anti-HBc AgHBs Aiguë (6 mois) AgHBe Chronique (Années) anti-HBe Années Progression vers lhépatite B chronique Titre Semaines après exposition

15 Formes chroniques Portage asymptomatique Ag HBs Portage asymptomatique Ag HBs –30 % des porteurs chroniques –Transa normales –Pas de réplication virale: Ag HBe-, DNA – Hépatite chronique Hépatite chronique –Persistance Ag HBs et transa > 6mois –Si Ag HBe- : mutant pré-core

16 Figure 1. Acquisition and natural history of HBV.

17 Traitement de lhépatite B

18 Evolution de lhépatite chronique B Réplication (ADN VHB) Activité (ALT, histologie) Réactivation Immunotolérance Fréquente si contamination tôt Durée variable Activité immunitaire Fréquente si contamination adulte Evolution de la fibrose 3ème phase Séroconversion HBe (Ac) Faible réplication Réactivations possibles

19 Evolution et marqueurs sériques des hépatites chroniques Phase 1 :tolérance Ag HBe + DNA ++++ ALAT normales Très contagieux Pas de biopsie Pas de traitement Phase 2 : clearance immune Ag HBe + Ag HBe + DNA + DNA + ALAT +++ ALAT +++ Hépatite chronique, lyse des hépatocytes TRT Phase 3 : Ag HBe – Ag HBe – Ac HBe + Ac HBe + DNA < 10 4 /ml DNA < 10 4 /ml ALAT normales ALAT normales rémission, portage inactif

20 Cas particuliers « virus variant » Mutants HBV (core ou pré-core) chez 20 à 30 % des patients Mutants HBV (core ou pré-core) chez 20 à 30 % des patients Pas dexpression de lAg HBe (= hépatites chroniques Ag HBe négatif) Pas dexpression de lAg HBe (= hépatites chroniques Ag HBe négatif) DNA élevé malgré AcHBe DNA élevé malgré AcHBe Taux faible de rémission spontanée Taux faible de rémission spontanée

21 Pourquoi traiter?

22 Buts (théoriques) du traitement Suppression virale (arret sinon diminution de la réplication du VHB) Suppression virale (arret sinon diminution de la réplication du VHB) Limitation des lésions hépatiques et de la progression de la fibrose Limitation des lésions hépatiques et de la progression de la fibrose Limitation des complications (CHC), de la morbidité et de la mortalité. Limitation des complications (CHC), de la morbidité et de la mortalité.

23 Buts du traitement (en pratique) Diminution de lADN VHB Diminution de lADN VHB Normalisation des transaminases Normalisation des transaminases Stabilisation, voire régression des lésions histologiques Stabilisation, voire régression des lésions histologiques Obtention dune séroconversion HBe si hépatite Ag HBe positif, et (plus rare) dune séroconversion HBs. Obtention dune séroconversion HBe si hépatite Ag HBe positif, et (plus rare) dune séroconversion HBs.

24 Comment traiter?

25 Traitements disponibles – –Interféron (INF) – –Interféron pégylé (Peg-INF) – –Lamivudine – –Adéfovir – –Entécavir

26 2 stratégies thérapeutiques différentes 1. Traitement de durée limitée + réponse prolongée après la fin du traitement = interféron effet antiviral et effet immunomodulateur

27 2. Traitement de longue durée + réponse maintenue = analogues nucléosidiques ou nucléotidiques effet antiviral sans effet immunomodulateur 2 problèmes : le risque de développement dune résistance avec un phénomène déchappement et le risque de réactivation rapide après larrêt du traitement

28 Les molécules disponibles

29 1- INF standard Effet antiviral et immuno modulateur INF a2a: MU/m 2 x 3 /semaine en SC (ROFERON A®: 26 dose 3MU, 71 dose 9MU) INF a2b: 5-10 MU x 3 semaine en SC (INTRONA ®: MU) Durée – –24 semaines (AgHBe+) – –48 à 72 semaines (AgHBe-) Intérêt de poursuivre le TTT 2 à 3 mois après la séroconversion pour limiter les réactivations ?

30 INF/ Hépatite chronique AgHBe+ (virus sauvage) Taux de réponse prolongée (séroconversion HBe, 24 semaines après larrêt du traitement) et ADN VHB indetectable = 20 à 40 % Wong et al. Ann Intern Med (Méta-analyse incluant 15 études randomisées contrôlées, comparant linterféron en monothérapie à un placebo total de 837 patients atteints dhépatite chronique B AgHBe+)

31 INF/ Hépatite chronique AgHBe- Taux de réponse prolongée équivalents (20 à 40 %) NB: seul facteur prédictif de réponse connu = durée de traitement – –réponse 20 % pour TTT 1 an – –40 % pour TTT de 2 ans

32 2-INF pégylé = IFN standard conjugué à du polyéthylène glycol (PEG) diminuant ainsi la clairance rénale de lIFN aboutissant à une augmentation de sa demi-vie concentration plasmatique dIFN plus stable et prolongée permettant une injection par semaine INF pégylé 2a : INF pégylé 2a : Dose de 180 μg/semaine en SC, 48 semaines

33 PegINF/ Hépatite chronique AgHBe+ Etude chez des malades asiatiques montrant une supériorité de lIFN-PEG α-2a par rapport à lIFN standard (37 % de séroconversion HBe contre 25 %) – –Cooksley et al., Journal of Viral Hepatitis, 2003 Large étude contrôlée (800 malades) avec un taux de séroconversion HBe de 33 % – –Lau et al, NEJM, 2005

34 PegINF/ Hépatite chronique AgHBe- Etude contrôlée randomisée récente incluant 537 malades (Marcellin, NEJM, 2004) – –IFN-PEG α-2a 180 μg/semaine en monothérapie sur une durée de 48 semaines. – –Résultats: 24 semaines après la fin du traitement 59 % : normalisation des transaminases 43 % : réponse virologique (définie par un ADN viral < copies/mL) 5 % en termes de négativation de lAgHBs

35 Worldwide Distribution of HBV Genotypes Genotype A Genotype B Genotype C Genotype D Genotype E Genotype F Genotype G 1 Westland, Gastroenterology 2003; 2 Chu, Gastroenterology 2003 Asia 1 Europe 1 USA 2 Mediterranean 1 42% 46% 9% 83% 14% 35% 40% 15% 22% 35% 31% 10% Afrique: D et E

36 PEG alpha 2a: Effect HBV Genotype on HBeAg seroconversion Week 52 Genotype Cooksley G et al EASL 2005

37 Effets secondaires INF et Peg INF Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, rashs,…(40-85%) Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, rashs,…(40-85%) ttt syptomatique et poursuite du ttt ttt syptomatique et poursuite du ttt Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère (30%) Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère (30%) Avis spécialisé, ttt antidépresseur Avis spécialisé, ttt antidépresseur Dysthyroïdie Dysthyroïdie TSH/ 3 mois TSH/ 3 mois Hématologiques: neutropénie, thrombopénie Hématologiques: neutropénie, thrombopénie NFS x2 /mois, puis 1x/mois NFS x2 /mois, puis 1x/mois Ttt symptomatique: GSF Ttt symptomatique: GSF INF contre-indiqué si grossesse ! INF contre-indiqué si grossesse !

38 3. LAMIVUDINE (Zeffix® et Epivir® ) analogue nucléosidique qui inhibe directement lADN polymérase du VHB dabord développée comme inhibiteur de la reverse transcriptase du VIH agit à faible concentration sur le VHB

39 Avantages – –administration per os – –100 mg/j=1 gelule/j – –excellente tolérance – –effet antiviral rapide

40 Inconvénient: fréquence de la résistance liée à des mutations (dans le motif YMDD du gène de lADN polymérase) – –fréquence dapparition du virus résistant augmente avec le temps: 24 % à un an, 38 % à 2 ans, 50 % à 3 ans et 67 % à 4 ans (= élévation de lADN VHB de 1 log) – –FDR de mutation: CV initiale élevée – –retour progressif de lactivité de lhépatite chronique rendant inutile la poursuite du traitement.

41 Efficacité de la LAMIVUDINE Efficacité de la LAMIVUDINE Hépatite chronique B AgHBe+ou AgHBe- Après un an de traitement – –taux de séroconversion HBe de lordre de 20 % (pb des rechutes à larrêt-> ttt de durée illimitée) Même en labsence de séroconversion= bénéfices la majorité des patients >70% = réponse virologique avec diminution ou disparition prolongée de lADN VHB diminution de lactivité histologique chez environ la moitié des patients traités diminution de la fibrose

42 4. ADEFOVIR (Hepsera®) analogue nucléotidique de ladénosine monophosphate, bloque la synthèse de lADN VHB 10mg/jour per os Bonne tolérance

43 Efficace chez les patients naïfs – –hépatite chronique AgHBe+ ou – Diminution de – 4log après 48 S de ttt Séroconversion HBe dans 12% – –incidence faible de la résistance à ladéfovir nulle à 1 an de traitement, faible à 2 ans (2,5 %) et 3 ans (5,9 %), atteint 18 % à 4 ans (AgHBe-) Efficace chez les patients avec résistance à la lamivudine Attention risque de rechute à larrêt !

44 5. ENTECAVIR (Baraclude ® ) analogue structural de la guanosine nucléoside, inhibe lADN polymérase efficacité supérieure à la lamivudine efficace chez les malades AgHBe+ et AgHBe- moins efficace si virus résistant à la lamivudine posologie PO: – – 0,5 mg/J pour les malades naifs – –1 mg/J pour les malades ayant développé une résistance à la lamivudine molécule bien tolérée Risque démergence dune résistance du VHB à lentécavir ?

45 Qui traiter ?

46 Indications du traitement: sévérité de la maladie hépatique Hépatite chronique histologiquement prouvée: Ponction biopsie hépatique +++ Hépatite chronique histologiquement prouvée: Ponction biopsie hépatique +++ –Score METAVIR: activité (A0-> A3) et fibrose (F0-> F4) –Traitement recommandé si >A1 et/ou F1 Multiplication virale détectable Multiplication virale détectable – –ADN VHB > IU/ml pour les patients AgHBe positif ( UI cp) – –et >2000 IU/ml les patients AgHBe negatif Transaminases: mauvaise corrélation entre transa et degré des lésions hépatiques Transaminases: mauvaise corrélation entre transa et degré des lésions hépatiques

47 Facteurs prédictifs de réponse surtout été étudiés pour lINF meilleure réponse dans la phase de réaction immunitaire probabilité de réponse plus élevée en cas de maladie active (transaminases > 3N, score dactivité histologique A 2) avec une charge virale relativement faible (< 10 7 copies/mL) Réponse mauvaise si : infection pendant lenfance, homme, VIH+, VHD+, mutants VHB

48 En pratique: bilan de base avant de traiter

49 Diagnostic du portage chronique du VHB et de la positivité Ag HBe – –Ag HBs persistant plus de 6 mois. – –Ac IgM HBc pour distinguer une hépatite aiguë (IgM HBc positifs) dune hépatite chronique (IgM HBc négatifs). – –Ag HBe, Ac anti-HBe Évaluation de lactivité virale de linfection – –ADN du VHB Activité de lhépatite chronique – –Transaminases (ASAT, ALAT). – – PBH avec établissement du score METAVIR.

50 Diagnostic des co-infections – –Sérologies VIH, VHC, VHD – –Sérologie VHA Autres examens biologiques et paracliniques – –Gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine, taux de prothrombine (TP), NFS, Alpha-foetoprotéine. – –Échographie abdominale.

51 Recherche de comorbidités – –Dosage de la TSH et recherche dauto-anticorps antithyropéroxydase, dautoanticorps antinucléaires, antimuscle lisse et anti-LKM1 – –Créatininémie, protéinurie, clairance de la créatinine, albuminémie. – –Glycémie. – –Cholestérol total, triglycérides, HDL-cholestérol – –Mesure du coefficient de saturation de la transferrine pour le dépistage de l'hémochromatose.

52 Recherche de contre-indications à lINF – – Diagnostic biologique de grossesse. – – ECG chez les patients de plus de 40 ans ou en cas de cardiopathie connue. – – Examen ophtalmologique à la recherche d'une xérophtalmie en cas de symptomatologie évocatrice. – –Avis psychiatrique

53 Choix du traitement

54 Selon la Selon la forme dhépatite chronique B (AgHBe+ ou AgHBe-), lefficacité, les chances de réponse, le risque de résistance, la tolérance, le coût, le terrain.. IFN standard ou Peg INF – –Patient jeune, fibrose modérée, ALAT élevés, Genotype A (?) Adéfovir ou lamivudine si contre-indication à lIFN- PEG ou en cas déchec – –durée du traitement pas clairement établie

55 Proper Patient Selection Age < 60, otherwise healthy Any age adult Baseline HBV DNA < 10 9 copies/mL copies/mL Baseline HBV DNA > copies/mL copies/mL Baseline ALT at least 2-3 x ULN Baseline ALT > 5 x ULN Genotype A or B preferentially Any genotype Non-cirrhotic Cirrhosis, w/wo decompensation Chemotherapy Perrillo, Hepatology, 2006 Pegylated Interferon Nucleoside

56 Choix du traitement En cas de séroconversion HBe – –poursuivre le traitement pendant 3 à 6 mois pour diminuer le risque de réactivation à larrêt du traitement. En labsence de séroconversion HBe dans lhépatite chronique AgHBe+ et dans lhépatite chronique AgHBe- – –poursuivre le traitement tant quil est efficace (absence de réactivation liée à lapparition dune résistance) puisque lon sait quen cas darrêt la réactivation est de règle.

57 Exemple dAlgorithme IFN pegylé à M6 réponse viro oui non 3TC/ADV (âge, origine) plaquettes, TP, ASAT/ALAT, ADNVHB, écho TP, plaquettes, transa : N, ADN VHB < UI/ml TP, plaquettes, transa : aN, et/ou ADN VHB > UI/ml Surveillance Histologie ? Immunotolérant ALAT = N, F0/1 ADN VHB >10 8 Réponse Immune ALAT >2 N ADN VHB < 10 8 AgHBe + 1 an Ac HBe + 2 ans

58 Suivi sous ttt

59 Suivi biochimique pour les patients traités par IFN – –Transaminases, NFS J15, à M1 puis tous les mois. – –TSH tous les 3 mois. Suivi biochimique pour la lamivudine – –Transaminases tous les 3 mois. Suivi biochimique pour ladéfovir – –Transaminases, tous les 3 mois. – –Créatininémie tous les 3 mois Suivi virologique du patient quel que soit le statut de lAg HBe – –ADN du VHB tous les 3 mois.

60 Suivi sérologique – –Si diminution de lADN du VHB < copies/ml chez le patient initialement Ag HBe + : Ag HBe tous les 6 mois ; si négativation de lAg HBe, recherche dAc anti-HBe tous les 6 mois si Ac anti-HBe positif (séroconversion HBe), recherche Ag HBs tous les 6 mois ; si négativation de lAg HBs, recherche dAc anti-HBs tous les 6 mois si Ac anti-HBs positif (séroconversion HBs), cette séroconversion doit être contrôlée tous les 3 mois la première année

61 – –Si diminution de lADN du VHB < copies/ml chez le patient Ag HBe négatif (Ac anti-HBe positif) : Ag HBs tous les 6 mois ; si négativation de lAg HBs, recherche dAc anti-HBs tous les 6 mois ; si Ac anti-HBs positif (séroconversion HBs), cette séroconversion doit être contrôlée tous les 3 mois la première année

62 TTT de lhépatite B: lavenir

63 Nouvelles stratégies de combinaison?? Nouvelles stratégies de combinaison?? Place de lentécavir Place de lentécavir Analyses de cinétiques virales sous ttt Analyses de cinétiques virales sous ttt …. ….

64 En conclusion TTT PREVENTIF +++ TTT PREVENTIF +++ Limiter facteur aggravant: ALCOOL Limiter facteur aggravant: ALCOOL Choix de la stratégie thérapeutique en fonction de lhôte et du virus Choix de la stratégie thérapeutique en fonction de lhôte et du virus

65 II. Co-infection VHB-VIH 1ère Conférence Européenne de consensus sur le traitement des co-infections VIH/VHC/VHB (mars 2005)

66 VIH VHB et/ou VHC Passage à la chronicité, charge virale = infectiosité Evolution plus rapide de l'hépatite (cirrhose, hépatocarcinome) Cofacteurs de gravité (stéatose, diabète, médicaments) Interactions traitement antiVHC/B et antiVIH Prise en charge spécifique de la cirrhose (surveillance, antirétroviraux) Prévention du VHC et VHB chez les patients VIH

67 –Mettre tout en œuvre pour larrêt de lintoxication alcoolique si elle existe et toxicomanie intra-veineuse active –Tous les patients VIH doivent avoir un contrôle sérologique régulier vis-à-vis de VHB et VHA afin de les vacciner si les sérologies sont négatives –Les patients doivent être testés vis-à-vis du VHD –Jamais de ttt ARV sans sérologies VHC/VHB (inverse valable) Recommandations générales

68 Vaccination VHB CD4 > 500/mm3 = meilleure réponse CD4 > 500/mm3 = meilleure réponse Contrôle sérologique 4 semaines après la vaccination Contrôle sérologique 4 semaines après la vaccination indication de vaccination indication de vaccination –Sérologie négative –Ac anti HBs re-vaccination

69 Pour tous les patients Examen clinique pour rechercher des symptômes datteinte hépatique sévère Examen clinique pour rechercher des symptômes datteinte hépatique sévère Ag HBe, AcHBe, DNA VHB Ag HBe, AcHBe, DNA VHB PBH (stade de fibrose et activité nécrotico- inflammatoire) et échographie hépatique (cirrhose, stéatose et surveillance HCC) PBH (stade de fibrose et activité nécrotico- inflammatoire) et échographie hépatique (cirrhose, stéatose et surveillance HCC)

70 Traitement du VHB But du traitement But du traitement –Clearance Ag HBs et séroconversion Ac anti-HBs (obtenue chez < 10% mono-infectés VHB) –Suppression de la réplication virale –Arrêt ou ralentissement de la progression de la fibrose Les médicaments Les médicaments –IFN-α 2a et 2b –Peg IFN-α2a –Lamivudine=3TC (Zeffix® et Epivir®) –Adefovir (Hepsera®) –Tenofovir (Viread®) et emtricitabine (Emtriva®) –En développement : entecavir, clevudine, telbivudine …

71 Qui et comment traiter ? Pas dindication de HAART Indication de HAART

72 1 ère situation: VHB/VIH sans indication de traitement du VIH= CD4>500/mm3

73 Hépatite modérée, non ou peu progresseur Hépatite modérée, non ou peu progresseur –SURVEILLANCE TRAITEMENT si TRAITEMENT si –HBV-DNA > UI si Ag HBe + (ou 2000 si Ag HBe –) –Score Metavir A 2 et/ou F 2 –Transaminases élevées par Peg-IFNα 2a (180µg/s, 48s) Par IFN standard 5-6MU/j ou 10MU/3x/s 4 à 6 mois si AgHBe + 3-6MU/j 3x/s 12 mois si AgHBe - AgHBe + et ALAT élevées => meilleure réponse à lIFN

74 Pas dindication immédiate au traitement VIH Surveillance évaluation hépatique F<2 et A<2 F>1 et/ ou A>1 INF/ Peg IFN / Adefovir ADN VHB bas ADN VHB élevé > (2000) UI transa/3mois ADN VHB

75 2 ème situation: HBV/HIV avec indication de traitement du VIH = CD4< 350/mm3

76 Débuter précocement une HAART incluant ténofovir et lamivudine (3TC)/emtricitabine (FTC): interêt du TRUVADA Débuter précocement une HAART incluant ténofovir et lamivudine (3TC)/emtricitabine (FTC): interêt du TRUVADA Eviter dutiliser seules les drogues ayant une activité anti-VIH (risque de résistance) Eviter dutiliser seules les drogues ayant une activité anti-VIH (risque de résistance) Si HBV résistant à la lamivudine introduire le ténofovir Si HBV résistant à la lamivudine introduire le ténofovir Ne pas arrêter les antiviraux efficaces sur le VHB = risque dhépatite fatale Ne pas arrêter les antiviraux efficaces sur le VHB = risque dhépatite fatale

77 indication immédiate au traitement anti-VIH pas teno/3Tc/FTc si possible sensb 3TC R à 3TC inclure tenofovir et 3Tc ou FTc ADN VHB bas ADN VHB élevé ajouter tenofovir cirrhose transa/3mois ADNVHB

78 Réponse au ttt Séroconversion Ac HBe Séroconversion Ac HBe Normalisation des transaminases Normalisation des transaminases Suppression de lADN VHB Suppression de lADN VHB

79 Peut on arrêter le traitement ? Si ttt mixte VIH/VHB Si ttt mixte VIH/VHB Interruption de TTT non recommandée !! Interruption de TTT non recommandée !!

80 Prévention Alcool, dépister le VHD Informations transmission sexuelle, partage petit matériel, dépistage annuel VHC ? Vaccination VHB

81 Traitement de lhépatite C chez le mono-infecté

82 Buts du traitement Eradiquer le virus. Eradiquer le virus. Limiter les lésions hépatiques. Limiter les lésions hépatiques. Limiter les complications, la morbidité et la mortalité. Limiter les complications, la morbidité et la mortalité.

83 Critère defficacité du ttt Plusieurs types de réponse au traitement antiviral Plusieurs types de réponse au traitement antiviral –réponse biochimique (normalisation de lactivité des transaminases) –réponse histologique (diminution des scores histologiques) –réponse virologique critère principal de jugement de lefficacité du traitement = réponse virologique prolongée (RVP) critère principal de jugement de lefficacité du traitement = réponse virologique prolongée (RVP) –absence de détection de lARN du VHC dans le sérum par PCR qualitative 6 mois après la fin du traitement Une RVP est considérée comme un critère de guérison de linfection chronique. Une RVP est considérée comme un critère de guérison de linfection chronique. –associée à long terme à une amélioration clinique, à la stabilisation ou lamélioration des lésions histologiques, et à un taux de rechute très faible

84 Traitement: Historique 1990: INF α standard :antiviral et immunomodulateur 1990: INF α standard :antiviral et immunomodulateur –monothérapie pendant 12 mois –RVP 15 à 20 % 1996: la ribavirine, analogue nucléosidique de la guanosine et antiviral à large spectre, en association avec linterféron. 1996: la ribavirine, analogue nucléosidique de la guanosine et antiviral à large spectre, en association avec linterféron. –RVP 35 à 45 % 2000: Peg-INF: 2000: Peg-INF: le peginterféron α (Peg-IFN α)-2b (Peg-Intron, Schering- Plough) le peginterféron α (Peg-IFN α)-2b (Peg-Intron, Schering- Plough) le Peg-IFN α-2a (PEGASYS, Roche). le Peg-IFN α-2a (PEGASYS, Roche). linterféron pégylé (Peg-INF) en monothérapie sest révélé deux fois plus efficace que lINF standard linterféron pégylé (Peg-INF) en monothérapie sest révélé deux fois plus efficace que lINF standard Actuellement recommandé : Actuellement recommandé : –association Peg-INF et ribavirine – RVP 50 à 60%

85 Efficacité des différents schémas thérapeutiques dans le traitement de lhépatite C chronique Proportion des patients présentant une RVP en fonction du génotype. Daprès Poynard, Lancet 2003

86 Facteurs influençant la réponse au traitement facteurs liés au virus facteurs liés au virus –génotype viral 2 et 3 SVR 80% pour les génotypes 2 et 3 SVR 80% pour les génotypes 2 et 3 SVR 40% génotype 1 SVR 40% génotype 1 SVR 60 genotype 4 SVR 60 genotype 4 –virémie initiale basse facteurs liés au patient facteurs liés au patient –âge inférieur à 40 ans –sexe féminin –absence dobésité facteurs liés à la maladie facteurs liés à la maladie –une valeur élevée des transaminases (> 3N) –absence de fibrose ou de cirrhose –absence de fibrose ou de cirrhose Meilleure réponse au traitement

87 Comment traiter ? Génotype 1 et 4 : 48 semaines Génotype 2 et 3 : 24 semaines MAIS si VIH 48 semaines (voire 72)

88 Qui traiter ? Indications du ttt reposent sur: Indications du ttt reposent sur: –Lésions histologiques –Facteurs individuels: comorbidités, manif° extra-hépatiques… –Virologiques -> bénéfice / risque du ttt

89 Hépatite chronique modérée ou sévère: F>1 – –TTT CI si cirrhose décompensée Femme avant procréation Manifestations extrahépatiques (vascularites) du VHC Rechute ou non-réponse après monothérapie INF Qui traiter ?

90 Cas particuliers Consommation chronique dalcool Consommation chronique dalcool –Diminution de lefficacité, de la tolérance et de lobservance –Arrêt de lalcool 6 mois avant début ttt

91 Cas particuliers Patients toxicomanes :Patients toxicomanes : –Toxicomanes substitués : Ne pas différer le traitementNe pas différer le traitement Soutien psychologique et socialSoutien psychologique et social –Toxicomanes actifs : au cas par cas Patients avec des troubles psychiatriques :Patients avec des troubles psychiatriques : –IFN-a peut révéler ou aggraver une dépression –Différer le traitement anti-VHC si dépression –En cas de troubles psychiatriques légers Ne pas différer le traitement, proposer soutien psychiatrique Patients toxicomanes :Patients toxicomanes : –Toxicomanes substitués : Ne pas différer le traitementNe pas différer le traitement Soutien psychologique et socialSoutien psychologique et social –Toxicomanes actifs : au cas par cas Patients avec des troubles psychiatriques :Patients avec des troubles psychiatriques : –IFN-a peut révéler ou aggraver une dépression –Différer le traitement anti-VHC si dépression –En cas de troubles psychiatriques légers Ne pas différer le traitement, proposer soutien psychiatrique

92 Bilan pré-thérapeutique Enquête clinique: ATCD, contexte social, psy, addictions, grossesse… Enquête clinique: ATCD, contexte social, psy, addictions, grossesse… Recherche comorbidités: VIH, VHB, TSH… Recherche comorbidités: VIH, VHB, TSH… Bilan bio: BHC, NFS Bilan bio: BHC, NFS Génotype viral (stratégie thérapeutique) Génotype viral (stratégie thérapeutique) Charge virale initiale si G1 Charge virale initiale si G1 PBH sauf si pas dindication au TTT (cirrhose décompensée, transa N..) ou génotype 2 ou 3 PBH sauf si pas dindication au TTT (cirrhose décompensée, transa N..) ou génotype 2 ou 3

93 Comment traiter ? PegIFN -2a (180 g/sem) + ribavirine (800mg/j 85kg) PegIFN -2b (1,5 g/kg/sem)+ ribavirine

94 Génotype 1: 48 semaines – –Faire ARN VHC quantitatif à S12 – –Si diminution de 2 log ou CV=0 ->Poursuite du TTT, si objectif du TTT est léradication virale – –Sinon: forte pba déchec viro! Poursuite si objectif= histologique Génotype 2 et 3 : 24 semaines Génotype 4: 48 semaines Durée du traitement ?

95 Autres schémas thérapeutiques Monothérapie PEG INF Monothérapie PEG INF –Si CI ribavirine (thalassémie) –TTT dentretien en cas de NR virologique BUT= ralentissement de la fibrose BUT= ralentissement de la fibrose Durée en fonction de la réponse bioch et de la tolérance Durée en fonction de la réponse bioch et de la tolérance

96 HCV= 20% des indications de transplantations hépatiques en France HCV= 20% des indications de transplantations hépatiques en France Indiquée si cirrhose décompensée ou CHC Indiquée si cirrhose décompensée ou CHC Réinfection du greffon dans la majorité des cas Réinfection du greffon dans la majorité des cas Modalités du ttt antiviral post-transplantation en cours dévaluation Modalités du ttt antiviral post-transplantation en cours dévaluation Transplantation h é patique

97 Mesures daccompagnement Alcool: abstention Alcool: abstention Lutte contre lobésité Lutte contre lobésité Arrêt du tabac Arrêt du tabac Vaccin VHB Vaccin VHB

98 Surveillance du ttt: efficacité Suivi biochimique: transaminases Suivi biochimique: transaminases –Normalisation ou diminution –1 fois/mois pdt ttt puis 1fois/ 2mois dans les 6 mois après ttt Suivi virologique: ARN VHC Suivi virologique: ARN VHC –A la fin du TTT –Et 6 mois après la fin du TTT (RVP= guérison) –A S12 dans G1 (prédiction RVP)

99 Surveillance du ttt: tolérance Effets secondaires INF Effets secondaires INF –Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, rashs, … ttt syptomatique et poursuite du ttt ttt syptomatique et poursuite du ttt –Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère Avis spécialisé, ttt antidépresseur, poursuite du ttt discuté Avis spécialisé, ttt antidépresseur, poursuite du ttt discuté –Dysthyroïdie: TSH/ 3 mois TSH/ 3 mois –Hématologiques: neutropénie, thrombopénie NFS x2 /mois, puis 1x/mois NFS x2 /mois, puis 1x/mois Ttt symptomatique: GSF Ttt symptomatique: GSF –INF contre-indiqué si grossesse !

100 Surveillance du ttt: tolérance Effets secondaires ribavirine Effets secondaires ribavirine –Anémie hémolytique Diminution de la posologie Diminution de la posologie TTT symptomatique: EPO TTT symptomatique: EPO –Autres ES: prurit, toux, sécheresse cutanée… –Contre-indiquée si grossesse ! BHCG /mois BHCG /mois Poursuite CO 4 mois apres fin ttt (femme) et 7 mois (homme) Poursuite CO 4 mois apres fin ttt (femme) et 7 mois (homme)

101 Conférence de consensus 1-2 mars Traiter après M3 - Peg IFN pour mono infectés - + ribavirine pour coinfectés VIH-VHC - Durée du traitement ? 24 semaines? Hépatite aigue C : traitement

102 Traitement de lhépatite C chez les patients co-infectés par le VIH

103 Généralités Modes de transmission communs Modes de transmission communs Prévalence de la co-infection élevée Prévalence de la co-infection élevée En Europe: 40% des VIH + sont co- infectés par le VHC En Europe: 40% des VIH + sont co- infectés par le VHC Si Ac VHC- : pas dhépatite C, sauf : Si Ac VHC- : pas dhépatite C, sauf : –Hépatite C aigüe –Déficit immunitaire -> faire PCR

104 Effet du VIH sur le VHC Aggravation du pronostic de linfection VHC par le VIH Aggravation du pronostic de linfection VHC par le VIH Progression de la fibrose plus rapide Progression de la fibrose plus rapide Taux de cirrhose x 2 à 5 Taux de cirrhose x 2 à 5 Délai dapparition de la cirrhose inférieur de moitié (7à 14 ans) Délai dapparition de la cirrhose inférieur de moitié (7à 14 ans) CD4<200/mm 3 : facteur de progression rapide CD4<200/mm 3 : facteur de progression rapide Cofacteurs daggravation Cofacteurs daggravation Déficit immunitaire, Charge virale élevée Déficit immunitaire, Charge virale élevée Surconsommation dalcool Surconsommation dalcool

105 Traiter dabord le VIH ou lhépatite C ? –Chez les co-infectés, non immunodéprimés, traitement du VHC est souhaitable –Chez les patients traités, le traitement anti-VHC mêmes bases histologiques que celles retenues pour les mono-infectés VHC –Chez les immunodéprimés: ttt du VIH prioritaire (ID=>diminution de la réponse viro et de la tolérance) –Traitement anti-VHC doit être envisagé chez tous patients co-infectés VIH-VHC (lorsque bénéfice > risque) –Si pas dindication au ttt VIH ni VHC: évaluation de la fibrose / 3 ans

106 Quand traiter lhépatite chronique ? Quand traiter lhépatite chronique ? –Si le traitement pour le VIH nest pas nécessaire le traitement anti VHC est recommandé le traitement anti VHC est recommandé –Si taux de CD4 < 200/mm 3 débuter ARV avant dinitier un traitement anti-VHC débuter ARV avant dinitier un traitement anti-VHC

107 Facteurs prédictifs de RVP chez les co-infectés Génotype 2-3 Génotype 2-3 CV HCV basse (< UI/mL) CV HCV basse (< UI/mL) Absence de cirrhose Absence de cirrhose Age< 40 ans Age< 40 ans ALAT >3 N ALAT >3 N

108 Comment traiter ? Traitement de choix : Peg-IFN + RBV Traitement de choix : Peg-IFN + RBV Doses : Doses : –Peg-IFN-alfa 2a = 180 µg/ semaine, ou Peg-IFN-alfa 2b = 1,5 µg/kg/ semaine –RBV : G 1 et 4 avec ARN VHC élevé : mg/j G 1 et 4 avec ARN VHC élevé : mg/j Pour tous les autres génotypes : 800 mg/jour Pour tous les autres génotypes : 800 mg/jour Durée de traitement quelque soit le génotype Durée de traitement quelque soit le génotype –48 semaines

109 Gestion des effets indésirables Lobservance du traitement anti-VHC améliore la RVP Des efforts doivent être faits pour : Des efforts doivent être faits pour : –Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV –Gérer les effets indésirables Paracétamol (+/- AINS) pour syndrôme pseudo-grippal Paracétamol (+/- AINS) pour syndrôme pseudo-grippal EPO pour anémie sévère EPO pour anémie sévère Facteurs de croissance pour neutropénies sévères Facteurs de croissance pour neutropénies sévères Antidépresseurs en cas de dépression Antidépresseurs en cas de dépression Hormones thyroïdiennes de substitution en cas dhypothyroïdie Hormones thyroïdiennes de substitution en cas dhypothyroïdie Bétabloquants pour symptômes dhyperthyroïdie Bétabloquants pour symptômes dhyperthyroïdie

110 Attention à la prescription du TTT ARV Antirétroviraux - Cirrhose child C : pas INNTI, ABC, IP/r - Cirrhose child B : prudence - Suivi "rapproché" des fonctions hépatiques - Dosage pharmacologiques Avant traitement anti VHC - proscrire ddI, d4T: acidoses lactiques - éviter AZT: anémie, neutropénie

111 Algorithme ttt VHC/VIH S4S12S24S48S72 ARN VHC - ARN VHC + Geno 2/3 Geno 1/4TTT 48S TTT 24S ? Si CV initiale basse, fibrose minime >2 log <2 log STOP ARN VHC - Geno 2/3 ARN VHC + Geno 1/4 TTT 48S TTT 72S STOP

112 Monitoring pendant le traitement M1M2M3M4M5M6M7M8M9M10M11M12 NFS plaqS1, S2, S4 XXXXXXXXXXX CD4XXXXXXXXXXXX TSHXXXX ARN VHCXXXXX


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