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Traitement des hépatites B et C et des co-infections VIH Dr Sylvia Males SMIT Hôpital Bichat - Paris.

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1 Traitement des hépatites B et C et des co-infections VIH Dr Sylvia Males SMIT Hôpital Bichat - Paris

2 Traitement de lhépatite B

3 Evolution de lhépatite chronique B Réplication (ADN VHB) Activité (ALT, histologie) Réactivation Immunotolérance Fréquente si contamination tôt Durée variable Activité immunitaire Fréquente si contamination adulte Evolution de la fibrose 3ème phase Séroconversion HBe (Ac) Faible réplication Réactivations possibles

4 Evolution et marqueurs sériques des hépatites chroniques Phase 1 :tolérance Ag HBe + DNA ++++ ALAT normales Très contagieux Pas de biopsie Pas de traitement Phase 2 : clearance immune Ag HBe + Ag HBe + DNA + DNA + ALAT +++ ALAT +++ Hépatite chronique, lyse des hépatocytes TRT Phase 3 : Ag HBe – Ag HBe – Ac HBe + Ac HBe + DNA < 10 4 /ml DNA < 10 4 /ml ALAT normales ALAT normales rémission, portage inactif

5 Cas particuliers « virus variant » Mutants HBV (core ou pré-core) chez 20 à 30 % des patients Mutants HBV (core ou pré-core) chez 20 à 30 % des patients Pas dexpression de lAg HBe (= hépatites chroniques Ag HBe négatif) Pas dexpression de lAg HBe (= hépatites chroniques Ag HBe négatif) DNA élévé malgré AcHBe DNA élévé malgré AcHBe Taux faible de rémission spontanée Taux faible de rémission spontanée

6 Buts du traitement Suppression virale (ou diminution de la réplication du VHB) Suppression virale (ou diminution de la réplication du VHB) Limitation des lésions hépatiques et de la progression de la fibrose Limitation des lésions hépatiques et de la progression de la fibrose Limitation des complications (CHC), de la morbidité et de la mortalité. Limitation des complications (CHC), de la morbidité et de la mortalité.

7 Buts du traitement Diminution de lADN VHB Normalisation des transaminases Stabilisation, voire régression des lésions histologiques. Obtention dune séroconversion HBe si hépatite Ag HBe positif, et (plus rare) dune séroconversion HBs.

8 Réponse au traitement Diminution de la réplication virale (baisse de la charge virale) Diminution de la réplication virale (baisse de la charge virale) Diminution de lactivité de lhépatite, stabilisation de fibrose Diminution de lactivité de lhépatite, stabilisation de fibrose Séroconversion HBe Séroconversion HBe risque de réactivation faible risque de réactivation faible Négativation de lAgHBs après arrêt de la réplication virale Négativation de lAgHBs après arrêt de la réplication virale Disparition de lactivité de lhépatite chronique Disparition de lactivité de lhépatite chronique

9 Traitements disponibles Quatre médicaments disponibles: Interféron (INF) Interféron pégylé (Peg-INF) Lamivudine Adéfovir Bientôt dispo en France: entécavir

10 2 stratégies thérapeutiques différentes traitement de durée limitée + réponse prolongée après la fin du traitement interféron effet antiviral et effet immunomodulateur

11 traitement de longue durée + réponse maintenue analogues nucléosidiques ou nucléotidiques effet antiviral sans effet immunomodulateur 2 problèmes : le risque de développement dune résistance avec un phénomène déchappement et le risque de réactivation rapide après larrêt du traitement

12 Indications du traitement: sévérité de la maladie hépatique Ponction biopsie hépatique : PBH +++ Ponction biopsie hépatique : PBH +++ Score METAVIR: activité (A0-> A3) et fibrose (F0-> F4) Score METAVIR: activité (A0-> A3) et fibrose (F0-> F4) Traitement recommandé si >A2 et/ou F2 Traitement recommandé si >A2 et/ou F2 Transaminases: mauvaise corrélation entre transa et degré des lésions hépatiques Transaminases: mauvaise corrélation entre transa et degré des lésions hépatiques ADN VHB > IU/ml pour les patients AgHBe positif et >2000 IU/ml les patients AgHBe negatif

13 Facteurs prédictifs de réponse surtout été étudiés pour lINF meilleure réponse dans la phase de réaction immunitaire probabilité de réponse plus élevée en cas de maladie active (transaminases > 3N, score dactivité histologique A 2) avec une charge virale relativement faible (< 10 7 copies/mL) Réponse mauvaise si : infection pendant lenfance, homme, VIH+, VHD+, mutants VHB

14 Comment traiter ? Interféron standart (INF) Interféron pégylé (Peg-INF) Lamivudine Adéfovir

15 INF standard effet antiviral et immunomodulateur 5 MU une fois par jour ou 10 MU 3 fois par semaine, en sous-cutané Durée 24 semaines (hépatite chronique AgHBe+) 48 à 72 semaines (hépatite chronique AgHBe-) Certains recommandent de poursuivre le TTT 2 à 3 mois après la séroconversion pour limiter les réactivations

16 INF/ Hépatite chronique AgHBe+ Taux de réponse prolongée (défini par la séroconversion HBe, 24 semaines après larrêt du traitement) de 20 à 40 % Wong et al. Ann Intern Med Méta-analyse incluant 15 études randomisées contrôlées, comparant linterféron en monothérapie à un placebo total de 837 patients atteints dhépatite chronique B AgHBe+

17 INF/ Hépatite chronique AgHBe- taux de réponse prolongée équivalents (20 à 40 %) seul facteur prédictif de réponse connu = durée de traitement réponse de lordre de 20 % pour une durée de 1 an 40 % pour une durée de 2 ans

18 INF pégylé IFN standard conjugué à du polyéthylène glycol (PEG) diminuant ainsi la clairance rénale de lIFN aboutissant à une augmentation de sa demi-vie concentration plasmatique dIFN plus stable et prolongée permettant une injection par semaine INF pégylé 2a : INF pégylé 2a : Dose de 180 μg/semaine en SC, 48 semaines

19 PegINF/ Hépatite chronique AgHBe+ Etude chez des malades asiatiques montrant une supériorité de lIFN-PEG α-2a par rapport à lIFN standard (37 % de séroconversion HBe contre 25 %) (Cooksley et al., Journal of Viral Hepatitis, 2003) Large étude contrôlée (800 malades) avec un taux de séroconversion HBe de 33 % (Lau et al, NEJM, 2005)

20 PegINF/ Hépatite chronique AgHBe- étude contrôlée randomisée récente incluant 537 malades (Marcellin, NEJM, 2004) IFN-PEG α-2a 180 μg/semaine en monothérapie sur une durée de 48 semaines. Résultats: 24 semaines après la fin du traitement 59 % : normalisation des transaminases 43 % : réponse virologique (définie par un ADN viral < copies/mL) 5 % en termes de négativation de lAgHBs

21 Effets secondaires INF et Peg INF Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, rashs,… Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, rashs,… ttt syptomatique et poursuite du ttt ttt syptomatique et poursuite du ttt Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère Avis spécialisé, ttt antidépresseur, poursuite du ttt discuté Avis spécialisé, ttt antidépresseur, poursuite du ttt discuté Dysthyroïdie Dysthyroïdie TSH/ 3 mois TSH/ 3 mois Hématologiques: neutropénie, thrombopénie Hématologiques: neutropénie, thrombopénie NFS x2 /mois, puis 1x/mois NFS x2 /mois, puis 1x/mois Ttt symptomatique: GSF Ttt symptomatique: GSF INF contre-indiqué si grossesse ! INF contre-indiqué si grossesse !

22 LAMIVUDINE (Zeffix® et Epivir® ) analogue nucléosidique qui inhibe directement lADN polymérase du VHB dabord développée comme inhibiteur de la reverse transcriptase du VIH agit à faible concentration sur le VHB

23 Avantages administration per os excellente tolérance effet antiviral rapide Inconvénient: fréquence de la résistance liée à des mutations (dans le motif YMDD du gène de lADN polymérase) fréquence dapparition du virus résistant augmente avec le temps: 24 % à un an, 38 % à 2 ans, 50 % à 3 ans et 67 % à 4 ans (= élévation de lADN VHB de 1 log) retour progressif de lactivité de lhépatite chronique rendant inutile la poursuite du traitement.

24 Efficacité de la LAMIVUDINE Hépatite chronique B AgHBe+ou AgHBe- Après un an de traitement taux de séroconversion HBe de lordre de 20 % Même en labsence de séroconversion= bénéfices la majorité des patients >70% = réponse virologique avec diminution ou disparition prolongée de lADN VHB diminution de lactivité histologique chez environ la moitié des patients traités

25 ADEFOVIR (Hepsera®) analogue nucléotidique de ladénosine monophosphate, bloque la synthèse de lADN VHB PO, 10mg/jour

26 ADEFOVIR Efficace chez les patients naïfs hépatite chronique AgHBe+ 12 % de séroconversion Amélioration des transa et histologique (activité): 50% hépatite chronique AgHBe- : efficacité équivalente incidence faible de la résistance à ladéfovir nulle à 1 an de traitement, faible à 2 ans (2,5 %) et 3 ans (5,9 %), atteint 18 % à 4 ans (AgHBe-) Efficace chez les patients avec résistance à la lamivudine

27 ENTECAVIR (Baraclude®) analogue structural de la guanosine nucléoside, inhibe lADN polymérase efficacité supérieure à la lamivudine efficace chez les malades AgHBe+ et AgHBe- moins efficace si virus résistant à la lamivudine posologie PO de 0,5 mg/J pour les malades Naifs 1 mg/J pour les malades ayant développé une résistance à la lamivudine molécule bien tolérée Le risque démergence dune résistance du VHB à lentécavir ?

28 Et en association? Essais Peg-INF + lamivudine Essais Peg-INF + lamivudine ou adefovir + lamivudine ou adefovir + lamivudine Résultats décevants! Résultats décevants! Intérêt de la poursuite de la recherche avec nouvelles molécules ou différents schémas Intérêt de la poursuite de la recherche avec nouvelles molécules ou différents schémas

29 En pratique: bilan de base avant TTT Diagnostic du portage chronique du VHB et de la positivité Ag HBe Ag HBs persistant plus de 6 mois. Ac IgM HBc pour distinguer une hépatite aiguë (IgM HBc positifs) dune hépatite chronique (IgM HBc négatifs). Ag HBe, Ac anti-HBe Évaluation de lactivité virale de linfection ADN du VHB Activité de lhépatite chronique Transaminases (ASAT, ALAT). PBH avec établissement du score METAVIR.

30 En pratique: bilan de base avant TTT Diagnostic des co-infections Sérologies VIH, VHC (Ac anti-VHC), VHD (Ac anti-VHD). Sérologie VHA (Ac IgG anti-VHA) Autres examens biologiques et paracliniques Gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine, taux de prothrombine (TP), NFS, Alpha-foetoprotéine. Échographie abdominale.

31 En pratique: bilan de base avant TTT Recherche de comorbidités Dosage de la TSH et recherche dauto-anticorps antithyropéroxydase, dautoanticorps antinucléaires, antimuscle lisse et anti-LKM1 Créatininémie, protéinurie, clairance de la créatinine, albuminémie. Glycémie. Cholestérol total, triglycérides, HDL-cholestérol Mesure du coefficient de saturation de la transferrine pour le dépistage de l'hémochromatose.

32 En pratique: bilan de base avant TTT Recherche de contre-indications à lINF Diagnostic biologique de grossesse. ECG chez les patients de plus de 40 ans ou en cas de cardiopathie connue. Examen ophtalmologique à la recherche d'une xérophtalmie en cas de symptomatologie évocatrice. Avis psychiatrique

33 Choix du traitement Selon la Selon la forme dhépatite chronique B (AgHBe+ ou AgHBe-), lefficacité, les chances de réponse, le risque de résistance, la tolérance, le coût, le terrain.. IFN standard ou Peg INF Adéfovir ou lamivudine si contre-indication à lIFN-PEG ou en cas déchec durée du traitement par ladéfovir pas clairement établie

34 Choix du traitement En cas de séroconversion HBe, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 3 à 6 mois pour diminuer le risque de réactivation à larrêt du traitement. En labsence de séroconversion HBe dans lhépatite chronique AgHBe+ et dans lhépatite chronique AgHBe-, il est recommandé de poursuivre le traitement tant quil est efficace (absence de réactivation liée à lapparition dune résistance) puisque lon sait quen cas darrêt la réactivation est de règle.

35 *ADN VHB > IU/ml pour les patients AgHBe positif et >2000 IU/ml les patients AgHBe negatif ** Metavir IU/ml pour les patients AgHBe positif et >2000 IU/ml les patients AgHBe negatif ** Metavir UI/ml Surveillance Immunotolérance Pas de preuve de maladie active et/ou avancée** Preuve histologique de maladie active et/ou avancée*** Adéfovir ou Zeffix Histologie F < 2 Surveillance F = 2, 3 ou 4 ADN VHB Adéfovir ou Zeffix Interféron Options thérapeutiques chez les malades VHB

36 Suivi sous traitement Suivi biochimique pour les patients traités par IFN Transaminases, NFS J15, à M1 puis tous les mois. TSH tous les 3 mois. Suivi biochimique pour la lamivudine Transaminases tous les 3 mois. Suivi biochimique pour ladéfovir Transaminases, tous les 3 mois. Créatininémie tous les 3 mois Suivi virologique du patient quel que soit le statut de lAg HBe ADN du VHB tous les 3 mois.

37 Suivi sous traitement Si diminution de lADN du VHB < copies/ml chez le patient initialement Ag HBe positif : Ag HBe tous les 6 mois ; si négativation de lAg HBe, recherche dAc anti-HBe tous les 6 mois ; si Ac anti-HBe positif (séroconversion HBe), recherche Ag HBs tous les 6 mois ; si négativation de lAg HBs, recherche dAc anti-HBs tous les 6 mois si Ac anti-HBs positif (séroconversion HBs), cette séroconversion doit être contrôlée tous les 3 mois la première année

38 Suivi sous traitement Si diminution de lADN du VHB < copies/ml chez le patient Ag HBe négatif (Ac anti-HBe positif) : Ag HBs tous les 6 mois ; si négativation de lAg HBs, recherche dAc anti- HBs tous les 6 mois ; si Ac anti-HBs positif (séroconversion HBs), cette séroconversion doit être contrôlée tous les 3 mois la première année

39 Co-infections VHB-VIH 1ère Conférence Européenne de consensus sur le traitement des co-infections VIH/VHC/VHB (mars 2005)

40 VIH VHB et/ou VHC Passage à la chronicité, charge virale = infectiosité Evolution plus rapide de l'hépatite (cirrhose, hépatocarcinome) Cofacteurs de gravité (stéatose, diabète, médicaments) Interactions traitement antiVHC/B et antiVIH Effets II du traitement anti VHC chez patients infectés par le VIH Prise en charge spécifique de la cirrhose (surveillance, antirétroviraux) Prévention du VHC et VHB chez les patients VIH

41 Mettre tout en œuvre pour larrêt de lintoxication alcoolique si elle existe Mettre tout en œuvre pour larrêt de lintoxication alcoolique si elle existe La toxicomanies intra-veineuse active est un critère absolue dexclusion du traitement La toxicomanies intra-veineuse active est un critère absolue dexclusion du traitement Tous les patients VIH doivent avoir un contrôle sérologique régulier vis-à-vis de VHB et VHA afin de les vacciner si les sérologies sont négatives Tous les patients VIH doivent avoir un contrôle sérologique régulier vis-à-vis de VHB et VHA afin de les vacciner si les sérologies sont négatives Les patients doivent être testés vis-à-vis du VHD Les patients doivent être testés vis-à-vis du VHD Recommandations générales

42 Vaccination VHB CD4 > 500/mm3 = meilleure réponse CD4 > 500/mm3 = meilleure réponse Contrôle sérologique 4 semaines après la vaccination Contrôle sérologique 4 semaines après la vaccination indication de vaccination indication de vaccination Sérologie négative Sérologie négative Ac anti HBs re-vaccination (BIII) Ac anti HBs re-vaccination (BIII)

43 Tous les patients Examen clinique pour rechercher des symptômes datteinte hépatique sévère Examen clinique pour rechercher des symptômes datteinte hépatique sévère Ag HBe, AcHBe, DNA VHB Ag HBe, AcHBe, DNA VHB HBV-DNA les résultats doivent être exprimés en Unités Internationales (UI/ml) et en logarithme décimal (log UI/ml) HBV-DNA les résultats doivent être exprimés en Unités Internationales (UI/ml) et en logarithme décimal (log UI/ml) PBH (stade de fibrose et activité nécrotico- inflammatoire) et échographie hépatique (cirrhose, stéatose et surveillance HCC) PBH (stade de fibrose et activité nécrotico- inflammatoire) et échographie hépatique (cirrhose, stéatose et surveillance HCC)

44 Traitement du VHB But du traitement But du traitement Clearance Ag HBs et séroconversion Ac anti-HBs (obtenue chez < 10% mono-infectés VHB) Clearance Ag HBs et séroconversion Ac anti-HBs (obtenue chez < 10% mono-infectés VHB) Suppression de la réplication virale Suppression de la réplication virale Arrêt ou ralentissement de la progression de la fibrose Arrêt ou ralentissement de la progression de la fibrose Les médicaments Les médicaments IFN-α 2a et 2b IFN-α 2a et 2b Peg IFN-α2a Peg IFN-α2a Lamivudine (Zeffix® et Epivir®) Lamivudine (Zeffix® et Epivir®) Adefovir (Hepsera®) Adefovir (Hepsera®) Tenofovir (Viread®) et emtricitabine (Emtriva®) Tenofovir (Viread®) et emtricitabine (Emtriva®) En développement : entecavir, clevudine, telbivudine … En développement : entecavir, clevudine, telbivudine …

45 Quand traiter ? Pas de traitement de lhépatite aiguë (guérison spontanée dans 90% des cas) Pas de traitement de lhépatite aiguë (guérison spontanée dans 90% des cas) Hépatite chronique Hépatite chronique Co-infecté VIH/VHB pas de critères définis Co-infecté VIH/VHB pas de critères définis Mono-infecté Mono-infecté si DNA > UI/ml pour Ag HBe + si DNA > UI/ml pour Ag HBe + si DNA > 2000 UI/ml pour Ag HBe – si DNA > 2000 UI/ml pour Ag HBe – A2 et/ou F2 A2 et/ou F2

46 Qui et comment traiter ? Pas dindication de HAART Indication de HAART

47 VHB/VIH sans indication de traitement du VIH= CD4>500/mm3 Hépatite modérée, non ou peu progresseur Hépatite modérée, non ou peu progresseur SURVEILLANCE SURVEILLANCE TRAITEMENT si TRAITEMENT si HBV-DNA > si Ag HBe + (ou 2000 si Ag HBe –) HBV-DNA > si Ag HBe + (ou 2000 si Ag HBe –) Score Metavir A 2 et/ou F 2 Score Metavir A 2 et/ou F 2 Transaminases élevées Transaminases élevées par Peg-IFNα 2a (180µg/s, 48s) Par IFN standard 5-6MU/j ou 10MU/3x/s 4 à 6 mois si AgHBe + 3-6MU/3x/s 12 mois si AgHBe - AgHBe + et ALAT élevées => meilleure réponse à lIFN

48 Traitement anti-VHB Pas dindication immédiate au traitement VIH Surveillance évaluation hépatique F<2 et A<2 F>1 et/ ou A>1 INF/ Peg IFN / Adefovir ADN VHB bas ADN VHB élevé transa/3mois ADN VHB

49 HBV/HIV avec indication de traitement du VIH = CD4< 500/mm3 Débuter précocement une HAART incluant ténofovir et lamivudine (3TC)/emtricitabine (FTC) Débuter précocement une HAART incluant ténofovir et lamivudine (3TC)/emtricitabine (FTC) Eviter dutiliser seules les drogues ayant une activité anti-VIH (risque de résistance) Eviter dutiliser seules les drogues ayant une activité anti-VIH (risque de résistance) Si HBV résistant à la lamivudine introduire le ténofovir Si HBV résistant à la lamivudine introduire le ténofovir Patient cirrhotique : attention au risque de réactivation dune hépatite B sévère durant la reconstitution immune si CD4 < 200/mm3 Patient cirrhotique : attention au risque de réactivation dune hépatite B sévère durant la reconstitution immune si CD4 < 200/mm3 Ne pas arrêter les antiviraux efficaces sur le VHB = risque dhépatite fatale Ne pas arrêter les antiviraux efficaces sur le VHB = risque dhépatite fatale

50 Traitement anti-VHB indication immédiate au traitement anti-VIH pas teno/3Tc/FTc si possible sensb 3TC R à 3TC inclure tenofovir et 3Tc ou FTc ADN VHB bas ADN VHB élevé ajouter tenofovir cirrhose transa/3mois ADNVHB

51 Réponse au ttt Séroconversion Ac HBe Séroconversion Ac HBe Normalisation des transaminases Normalisation des transaminases Suppression de lADN VHB Suppression de lADN VHB

52 Peut on arrêter le traitement ? Si ttt mixte VIH/VHB Si ttt mixte VIH/VHB Interruption de TTT non recommandée !! Interruption de TTT non recommandée !!

53 Prévention Alcool, dépister le VHD Informations transmission sexuelle, partage petit matériel, dépistage annuel VHC ? Vaccination VHB

54 Traitement de lhépatite C

55 Buts du traitement Eradiquer le virus. Eradiquer le virus. Limiter les lésions hépatiques. Limiter les lésions hépatiques. Limiter les complications, la morbidité et la mortalité. Limiter les complications, la morbidité et la mortalité.

56 Critère defficacité du ttt Plusieurs types de réponse au traitement antiviral Plusieurs types de réponse au traitement antiviral réponse biochimique (normalisation de lactivité des transaminases) réponse biochimique (normalisation de lactivité des transaminases) réponse histologique (diminution des scores histologiques) réponse histologique (diminution des scores histologiques) réponse virologique réponse virologique critère principal de jugement de lefficacité du traitement = réponse virologique prolongée (RVP) critère principal de jugement de lefficacité du traitement = réponse virologique prolongée (RVP) absence de détection de lARN du VHC dans le sérum par PCR qualitative 6 mois après la fin du traitement absence de détection de lARN du VHC dans le sérum par PCR qualitative 6 mois après la fin du traitement Une RVP est considérée comme un critère de guérison de linfection chronique. Une RVP est considérée comme un critère de guérison de linfection chronique. associée à long terme à une amélioration clinique, à la stabilisation ou lamélioration des lésions histologiques, et à un taux de rechute très faible associée à long terme à une amélioration clinique, à la stabilisation ou lamélioration des lésions histologiques, et à un taux de rechute très faible

57 Traitement: Historique 1990: INF α standard :antiviral et immunomodulateur 1990: INF α standard :antiviral et immunomodulateur monothérapie pendant 12 mois monothérapie pendant 12 mois RVP 15 à 20 % RVP 15 à 20 % 1996: la ribavirine, analogue nucléosidique de la guanosine et antiviral à large spectre, en association avec linterféron. 1996: la ribavirine, analogue nucléosidique de la guanosine et antiviral à large spectre, en association avec linterféron. RVP 35 à 45 % RVP 35 à 45 % 2000: Peg-INF: 2000: Peg-INF: le peginterféron α (Peg-IFN α)-2b (Peg-Intron, Schering- Plough) le peginterféron α (Peg-IFN α)-2b (Peg-Intron, Schering- Plough) le Peg-IFN α-2a (PEGASYS, Roche). le Peg-IFN α-2a (PEGASYS, Roche). linterféron pégylé (Peg-INF) en monothérapie sest révélé deux fois plus efficace que lINF standard linterféron pégylé (Peg-INF) en monothérapie sest révélé deux fois plus efficace que lINF standard Actuellement recommandé : Actuellement recommandé : association Peg-INF et ribavirine association Peg-INF et ribavirine RVP 50 à 60% RVP 50 à 60%

58 Efficacité des différents schémas thérapeutiques dans le traitement de lhépatite C chronique Proportion des patients présentant une RVP en fonction du génotype. Daprès Poynard, Lancet 2003

59 Facteurs influençant la réponse au traitement facteurs liés au virus facteurs liés au virus génotype viral 2 et 3 génotype viral 2 et 3 SVR 80% pour les génotypes 2 et 3 SVR 80% pour les génotypes 2 et 3 SVR 40% génotype 1 SVR 40% génotype 1 SVR 60 genotype 4 SVR 60 genotype 4 virémie initiale basse virémie initiale basse facteurs liés au patient facteurs liés au patient âge inférieur à 40 ans âge inférieur à 40 ans sexe féminin sexe féminin absence dobésité absence dobésité facteurs liés à la maladie facteurs liés à la maladie une valeur élevée des transaminases (> 3N) une valeur élevée des transaminases (> 3N) absence de fibrose ou de cirrhose absence de fibrose ou de cirrhose Meilleure réponse au traitement

60 Comment traiter ? Génotype 1 et 4 : 48 semaines Génotype 2 et 3 : 24 semaines MAIS si VIH 48 semaines

61 Qui traiter ? Indications du ttt reposent sur: Indications du ttt reposent sur: Lésions histologiques Lésions histologiques Facteurs individuels: comorbidités, manif° extra-hépatiques… Facteurs individuels: comorbidités, manif° extra-hépatiques… Virologiques Virologiques -> bénéfice / risque du ttt

62 Hépatite chronique modérée ou sévère: F>1 TTT CI si cirrhose décompensée Femme avant procréation Manifestations extrahépatiques (vascularites) du VHC Rechute ou non-réponse après monothérapie INF Qui traiter ?

63 Cas particuliers Consommation chronique dalcool Consommation chronique dalcool Diminution de lefficacité, de la tolérance et de lobservance Diminution de lefficacité, de la tolérance et de lobservance Arrêt de lalcool 6 mois avant début ttt Arrêt de lalcool 6 mois avant début ttt

64 Cas particuliers Patients toxicomanes :Patients toxicomanes : –Toxicomanes substitués : Ne pas différer le traitementNe pas différer le traitement Soutien psychologique et socialSoutien psychologique et social –Toxicomanes actifs : au cas par cas Patients avec des troubles psychiatriques :Patients avec des troubles psychiatriques : –IFN-a peut révéler ou aggraver une dépression –Différer le traitement anti-VHC si dépression –En cas de troubles psychiatriques légers Ne pas différer le traitement, proposer soutien psychiatrique Patients toxicomanes :Patients toxicomanes : –Toxicomanes substitués : Ne pas différer le traitementNe pas différer le traitement Soutien psychologique et socialSoutien psychologique et social –Toxicomanes actifs : au cas par cas Patients avec des troubles psychiatriques :Patients avec des troubles psychiatriques : –IFN-a peut révéler ou aggraver une dépression –Différer le traitement anti-VHC si dépression –En cas de troubles psychiatriques légers Ne pas différer le traitement, proposer soutien psychiatrique

65 Bilan pré-thérapeutique Enquête clinique: ATCD, contexte social, psy, addictions, grossesse… Enquête clinique: ATCD, contexte social, psy, addictions, grossesse… Recherche comorbidités: VIH, VHB, TSH… Recherche comorbidités: VIH, VHB, TSH… Bilan bio: BHC, NFS Bilan bio: BHC, NFS Génotype viral (stratégie thérapeutique) Génotype viral (stratégie thérapeutique) Charge virale initiale si G1 Charge virale initiale si G1 PBH sauf si pas dindication au TTT (cirrhose décompensée, transa N..) ou génotype 2 ou 3 PBH sauf si pas dindication au TTT (cirrhose décompensée, transa N..) ou génotype 2 ou 3

66 Comment traiter ? PegIFN -2a (180 g/sem) + ribavirine (800mg/j 85kg) PegIFN -2b (1,5 g/kg/sem)+ ribavirine

67 Génotype 1: 48 semaines Faire ARN VHC quantitatif à S12 Si diminution de 2 log ou CV=0 Poursuite du TTT, si objectif du TTT est léradication virale Sinon: forte pba déchec virologique! Poursuite si objectif= histologique Génotype 2 et 3 : 24 semaines Génotype 4: 48 semaines Ci-infection VIH: 48 semaines Durée du traitement ?

68 Autres schémas thérapeutiques Monothérapie PEG INF Monothérapie PEG INF Si CI ribavirine (thalassémie) Si CI ribavirine (thalassémie) TTT dentretien en cas de NR virologique TTT dentretien en cas de NR virologique BUT= ralentissement de la fibrose BUT= ralentissement de la fibrose Durée en fonction de la réponse bioch et de la tolérance Durée en fonction de la réponse bioch et de la tolérance

69 HCV= 20% des indications de transplantations hépatiques en France HCV= 20% des indications de transplantations hépatiques en France Indiquée si cirrhose décompensée ou CHC Indiquée si cirrhose décompensée ou CHC Réinfection du greffon dans la majorité des cas Réinfection du greffon dans la majorité des cas Modalités du ttt antiviral post-transplantation en cours dévaluation Modalités du ttt antiviral post-transplantation en cours dévaluation Transplantation h é patique

70 Mesures daccompagnement Alcool: abstention Alcool: abstention Lutte contre lobésité Lutte contre lobésité Arrêt du tabac Arrêt du tabac Vaccin VHB Vaccin VHB

71 Surveillance du ttt: efficacité Suivi biochimique: transaminases Suivi biochimique: transaminases Normalisation ou diminution Normalisation ou diminution 1 fois/mois pdt ttt puis 1fois/ 2mois dans les 6 mois après ttt 1 fois/mois pdt ttt puis 1fois/ 2mois dans les 6 mois après ttt Suivi virologique: ARN VHC Suivi virologique: ARN VHC A la fin du TTT A la fin du TTT Et 6 mois après la fin du TTT (RVP= guérison) Et 6 mois après la fin du TTT (RVP= guérison) A S12 dans G1 (prédiction RVP) A S12 dans G1 (prédiction RVP)

72 Surveillance du ttt: tolérance Effets secondaires INF Effets secondaires INF Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, rashs, … Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, rashs, … ttt syptomatique et poursuite du ttt ttt syptomatique et poursuite du ttt Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère Avis spécialisé, ttt antidépresseur, poursuite du ttt discuté Avis spécialisé, ttt antidépresseur, poursuite du ttt discuté Dysthyroïdie: Dysthyroïdie: TSH/ 3 mois TSH/ 3 mois Hématologiques: neutropénie, thrombopénie Hématologiques: neutropénie, thrombopénie NFS x2 /mois, puis 1x/mois NFS x2 /mois, puis 1x/mois Ttt symptomatique: GSF Ttt symptomatique: GSF INF contre-indiqué si grossesse ! INF contre-indiqué si grossesse !

73 Surveillance du ttt: tolérance Effets secondaires ribavirine Effets secondaires ribavirine Anémie hémolytique Anémie hémolytique Diminution de la posologie Diminution de la posologie TTT symptomatique: EPO TTT symptomatique: EPO Autres ES: prurit, toux, sécheresse cutanée… Autres ES: prurit, toux, sécheresse cutanée… Contre-indiquée si grossesse ! Contre-indiquée si grossesse ! BHCG /mois BHCG /mois Poursuite CO 4 mois apres fin ttt (femme) et 7 mois (homme) Poursuite CO 4 mois apres fin ttt (femme) et 7 mois (homme)

74 Conférence de consensus 1-2 mars Traiter après M3 - Peg IFN pour mono infectés - +/- ribavirine pour coinfectés VIH-VHC ? - Durée du traitement ? Vogel et al. J Viral Hepatitis 2005; 12 : pts VIH traités 8 à 25S après pic dALAT - 4 PegIFN seul, 2 IFN seul, 5 PegIFN+ Ribavirine - Durée de Traitement: 11 à 48 semaines - Réponse complète prolongée: 10/11 Hépatite aigue C : traitement

75 Traitement de lhépatite C chez les patients co-infectés par le VIH

76 Généralités Modes de transmission communs Modes de transmission communs Prévalence de la co-infection élevée Prévalence de la co-infection élevée En Europe: 40% des VIH + sont co- infectés par le VHC En Europe: 40% des VIH + sont co- infectés par le VHC Si Ac VHC- : pas dhépatite C, sauf : Si Ac VHC- : pas dhépatite C, sauf : Hépatite C aigüe Hépatite C aigüe Déficit immunitaire -> faire PCR Déficit immunitaire -> faire PCR

77 Effet du VIH sur le VHC Aggravation du pronostic de linfection VHC par le VIH Aggravation du pronostic de linfection VHC par le VIH Progression de la fibrose plus rapide Progression de la fibrose plus rapide Taux de cirrhose x 2 à 5 Taux de cirrhose x 2 à 5 Délai dapparition de la cirrhose inférieur de moitié (7à 14 ans) Délai dapparition de la cirrhose inférieur de moitié (7à 14 ans) CD4<200/mm 3 : facteur de progression rapide CD4<200/mm 3 : facteur de progression rapide Cofacteurs daggravation Cofacteurs daggravation Déficit immunitaire, Charge virale élevée Déficit immunitaire, Charge virale élevée Surconsommation dalcool Surconsommation dalcool

78 Co-infection VHC - VIH Sévérité accrue des lésions, évolution plus fréquente et rapide vers la cirrhose Chez les co-infectés, non immunodéprimés, traitement du VHC est souhaitable Chez les co-infectés, non immunodéprimés, traitement du VHC est souhaitable Chez les patients traités, le traitement anti-VHC mêmes bases histologiques que celles retenues pour les mono-infectés VHC Chez les patients traités, le traitement anti-VHC mêmes bases histologiques que celles retenues pour les mono-infectés VHC Chez les immunodéprimés: ttt du VIH prioritaire (ID=>diminution de la réponse viro et de la tolérance) Chez les immunodéprimés: ttt du VIH prioritaire (ID=>diminution de la réponse viro et de la tolérance) Traitement anti-VHC doit être envisagé chez tous patients co-infectés VIH-VHC (lorsque bénéfice > risque) Traitement anti-VHC doit être envisagé chez tous patients co-infectés VIH-VHC (lorsque bénéfice > risque)

79 Co-infection VHC-VIH Quand traiter lhépatite chronique ? Quand traiter lhépatite chronique ? Si le traitement pour le VIH nest pas nécessaire Si le traitement pour le VIH nest pas nécessaire le traitement anti VHC est recommandé le traitement anti VHC est recommandé Si taux de CD4 < 200/mm 3 Si taux de CD4 < 200/mm 3 débuter ARV avant dinitier un traitement anti-VHC débuter ARV avant dinitier un traitement anti-VHC Comment traiter ? Comment traiter ? Traitement de choix : Peg-IFN + RBV Traitement de choix : Peg-IFN + RBV Durée de traitement quelque soit le génotype Durée de traitement quelque soit le génotype 48 semaines 48 semaines

80 Facteurs prédictifs de RVP chez les co-infectés Génotype 2-3 Génotype 2-3 CV HCV basse (< UI/mL) CV HCV basse (< UI/mL) Absence de cirrhose Absence de cirrhose Age< 40 ans Age< 40 ans ALAT >3 N ALAT >3 N

81 Comment traiter ? Traitement de choix : Peg-IFN + RBV Traitement de choix : Peg-IFN + RBV Doses : Doses : Peg-IFN-alfa 2a = 180 µg/ semaine, ou Peg-IFN-alfa 2b = 1,5 µg/kg/ semaine Peg-IFN-alfa 2a = 180 µg/ semaine, ou Peg-IFN-alfa 2b = 1,5 µg/kg/ semaine RBV : RBV : G 1 et 4 avec ARN VHC élevé : mg/j G 1 et 4 avec ARN VHC élevé : mg/j Pour tous les autres génotypes : 800 mg/jour Pour tous les autres génotypes : 800 mg/jour Durée de traitement quelque soit le génotype Durée de traitement quelque soit le génotype 48 semaines 48 semaines

82 Gestion des effets indésirables Lobservance du traitement anti-VHC améliore la RVP Des efforts doivent être faits pour : Des efforts doivent être faits pour : Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV Gérer les effets indésirables Gérer les effets indésirables Paracétamol (+/- AINS) pour syndrôme pseudo-grippal Paracétamol (+/- AINS) pour syndrôme pseudo-grippal EPO pour anémie sévère EPO pour anémie sévère Facteurs de croissance pour neutropénies sévères Facteurs de croissance pour neutropénies sévères Antidépresseurs en cas de dépression Antidépresseurs en cas de dépression Hormones thyroïdiennes de substitution en cas dhypothyroïdie Hormones thyroïdiennes de substitution en cas dhypothyroïdie Bétabloquants pour symptômes dhyperthyroïdie Bétabloquants pour symptômes dhyperthyroïdie

83 Attention à la prescription du TTT ARV Antirétroviraux - Cirrhose child C : pas INNTI, ABC, IP/r - Cirrhose child B : prudence - Suivi "rapproché" des fonctions hépatiques - Dosage pharmacologiques Avant traitement anti VHC - proscrire ddI, d4T: acidoses lactiques - éviter AZT: anémie, neutropénie

84 Evaluation de lefficacité du TTT S12 : réponse virologique précoce ? ARN VHC Pas de réduction dau moins 2 log10 de la charge virale C Stop TTT (VPN 99 à 100 %) réduction dau moins 2 log de la charge virale ou PCR - : Poursuite du traitement

85 Monitoring pendant le traitement M1M2M3M4M5M6M7M8M9M10M11M12 NFS plaqS1, S2, S4 XXXXXXXXXXX CD4XXXXXXXXXXXX TSHXXXX ARN VHCXXXXX Suivi de la réponse virologique ARN VHC : S0 quantitatif S0 quantitatif S12 quantitatif S12 quantitatif Diminution > 2 log S24 qualitatif Pour RVP : ARN VHC qualitatif 24 semaines après larrêt du traitement


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