La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Transmission sexuelle du VIH et ses cofacteurs Philippe Mayaud Reader in Infectious Diseases & Reproductive Health London School of Hygiene & Tropical.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Transmission sexuelle du VIH et ses cofacteurs Philippe Mayaud Reader in Infectious Diseases & Reproductive Health London School of Hygiene & Tropical."— Transcription de la présentation:

1 Transmission sexuelle du VIH et ses cofacteurs Philippe Mayaud Reader in Infectious Diseases & Reproductive Health London School of Hygiene & Tropical Medicine, UK

2 Plan Facteurs contribuant à la transmission sexuelle du VIH Stratégies pour la prévention de la transmission sexuelle du VIH Elargir le champ à lutilisation des antirétroviraux

3 Transmission du VIH Sexuelle dans 75% des cas aux USA (CDC, 2004) >90% dans les PED (Gouws, STI 2006; OMS, 2008) Autres –Maternelle –Intraveineuse (IDU). Injections –Transfusion et autres

4 Dynamique de la transmission sexuelle du VIH et IST: the basic reproductive rate or number (R 0 ) R 0 = c ß D Probabilite/coefficient de transmission Taux dexposition des parternaires susceptibles a leurs partenaires infectieux Duree de la periode infectieuse If R0 > 1, epidemie If R0 < 1, controle

5 Dynamique de la transmission du VIH: ( c ) Clients Low risk females MSMIDUs FSW Low risk males Adapted from: T. Brown, UNAIDS Collaborating Centre at the East-West Centre

6 Kisumu Ndola Cotonou Yaoundé Adult prevalence rate 15.0% – 36.0% 5.0% – 15.0% 1.0% – 5.0% 0.5% – 1.0% 0.1% – 0.5% 0.0% – 0.1% not available Four Cities Study AIDS 2001 Volume 15 Suppl. 4 Prevalence VIH <5% Prevalence VIH 15-30%

7 VIH Age aux premiers rapports Age au marriage Différence dage entre époux HSV-2 Absence de circoncision Résumé des facteurs influençant lépidemiologie différentielle du VIH dans la 4-cities study

8 Transmission sexuelle du VIH: Facteurs influençant la transmissibilit é (ß) Défaut dutilisation des préservatifs Types de rapports sexuels Présence dautres IST Non circoncision masculine Temps écoulé depuis linfection primaire et charge virale Types et sous-types viraux ?

9 Transmission du VIH: Facteurs biologiques Agent infectieux Hôte susceptible Inoculum (concentration) résistance héréditaire Phénotypesrésistance innée résistance acquise (immunitaire) Galvin SR & Cohen MS. Nature Rev Microbiol 2004; 2:

10 semen SI HIV (T-tropic) NSI HIV (M-tropic) lamina propria dendritic cell CD4+CCR5+DC-SIGN+ exposure at mucosal epithelium T cell CD4 CCR5 DC-SIGN migration to lymphoid organs Hand-Off of HIV-1 from dc to T cells via DC-SIGN Activation State of T cells? Source: Cohen M

11 Variations dans le risque de transmission Dépendant de: linfectiosité du patient séropositif (charge virale) la susceptibilité du partenaire séronégatif (CCR5) le type/sous-type viral? certains cofacteurs peuvent modifier ce risque++

12 Ulcères risque dinfection VIH M -> F: x F -> N: x Hayes RJ, et al. Trop Med Hyg 1995; 98:1-8.

13 Log HIV RNA cp/ml VIH Ac+VIH Ac- / p24 Ag+ (aigue) Charges Virales Plasmatiques au Malawi: Infection VIH Chronique vs. Aigue Adapted from: Pilcher CD, et al. AIDS 2004; 18: 1-8

14 HIV RNA in Semen (Log 10 copies/ml) Acute Infection 3 wks AsymptomaticInfection HIV Progression AIDS / /10,000 1/ /2000 1/100-1/1000 Risk of Transmission Reflects Genital Viral Burden 1/30-1/200 Sexual Transmission of HIV Adapted from: Cohen MS & Hoffman I. Lancet 1998; 351: 5-7

15 Wawer M et al, JID 2005; 191:1403–9

16 Influence de la Charge Virale et des Ulcères HIV-1 transmission probability per sexual intercourse in sero- discordant couples in Rakai, Uganda (Gray RH, et al. Lancet 2001; 357: ) <1,7001,700 – 12,50012,500 – 38,500> 38,500 Without ulceration With ulceration Plasma HIV-1 load in infected partner (copies/ml) Transmission probability per coital act

17 Rôle potentiel des IST dans la transmission et la progression du VIH HIV RNA in Semen (Log 10 copies/ml) Infection Aigue 3 sem. Episode IST SIDA Cohen MS & Pilcher C. JID 2005; 191:1391-3

18 Stratégies de contrôle pour la prévention de la transmission sexuelle du VIH R 0 = c ß D Réduire lexposition (c) Réduire le risque de transmission (ß) Réduire la durée dinfectiosité (D)

19 Stratégies de contrôle pour la prévention de la transmission sexuelle du VIH Réduire lexposition (c) Modification des comportements sexuels Préservatifs Conseils et dépistage (VCT) Réduire la durée dinfectiosité (D) Réduire le risque de transmission (ß) R 0 = c ß D

20 Prévention Primaire (1) QUOI? l IEC: connaissances et attitudes sur: risque de transmission sexuelle, measures préventives, recherches des soins, sexual health, problèmes de genre, etc l Skills building, counselling l méthodes de protection: préservatifs (), microbicides POUR QUI? l ciblant les divers groupes à risque (jeunes, militaires, travailleuses du sexe, chauffeurs routiers)? l population générale l Peu devaluations rigoureuses des programmes (notamment chez les jeunes – cf Steady, Ready, Go! OMS 2006)

21 Tabourets /Seater community, Cotonou, Benin

22 Trends in incidence of HIV and other STD among HIV-1 negative FSW in Kinshasa Laga M, et al. Lancet 1994; 344: monthly HIV-1 incidence rates (per 100 women-years) Gonococcal infection Chlamydial infection Trichomoniasis Genital ulcer disease Months since start of the study STD incidence rate per 100 person- months HIV incidence rate per 100 person-years

23 Comparison of HIV incidence among sex workers before and during 2 levels of STI interventions in Abidjan (Côte dIvoire) Ghys P, et al. AIDS 2001; 15: 1421

24 Prévention Primaire (2) Campagne 100% condom use en Thailande (supportée par lamélioration de laccès et de la qualité des soins pour IST)

25 Number of male STI cases & condom use in FSW acts, Thailand ( ) Hanenberg R, et al. Lancet 1994;3 44:

26 Impact de la campagne 100% Condom Use en Thailande Celentano DD, et al. AIDS 1998;12:F29-36 Changements des comportements sexuels; augmentation du taux dutilisation des préservatifs avec les TS Augmentation des ventes de préservatifs Diminution de lincidence des IST par 10 Incidence du VIH chez les militaires: :2.5 / 100 p-a :0.5 / 100 p-a

27 Efficacité des Préservatifs In vitro – 100% (Lytle et al. STD 1990) Pas dessais randomisės! Cochrane review: 85% efficacitė parmi les couples sėrodiffėrents) (Weller & Davis, Cochrane Database Syst Rev. 2002) Efficacitė varie selon le type de partenaires et la rėgularitė dutilisation (jusquà 95%) (Foss et al. STI 2007)

28 Burkina Faso

29

30 Interventions visant les changements de comportement (1): MSM Gay Heroes project, USA (Kelly et al, 1997) Initial flagship intervention with peer education - success on reported UAI Gay Mens Task Force, Scotland (Williamson et al, 2001; Hart & Elford 2003) No impact on behavioural variables, despite increased attendance to GUM clinics; importance of context BIG Project, England (Imrie et al, 2001) despite reported changes in behaviour, higher incidence of STI in intervention group (intensive counselling)

31 Unprotected Anal Intercourse (UAI) in serial community samples of gay men (London, ) (N~2000 Each Year) Source: J. Dodds et al, %

32 New Diagnoses of Selected STIs in Men Who Have Sex With Men England & Wales: 1995 to 2001

33 Interventions visant les changements de comportement (2): Adolescents Meta-analysis 26 RCTs (DiCenso et al. BMJ 2002): –No increased delays in sexual initiation; no impact on contraception; 1 trial showing impact on undesired pregnancy Mema kwa Vijana (MkV), Tanzania (Ross et al. AIDS 2007) RIPPLE, England (Stephenson et al. 2007) –Large school-based RCTs; teacher-led + peer-led curricula –Impact on knowledge and on reported changes in behaviour (?linked to knowledge and social desirability) –Little or no impact on biological outcomes (HIV, STI, pregnancy) Conclusions: –More attention should be given to development of interventions (from theory) –Importance of rigorous evaluations to include biological outcomes –Importance of including process evaluation to understand failures (and successes?) –Review of effective interventions (Steady, Ready, Go! WHO 2007)

34 Stratégies de contrôle pour la prévention de la transmission sexuelle du VIH Réduire lexposition (c) Réduire la durée de linfectiosité (D) Traitement des IST et infections intercurrentes augmentant la CV Réduire le risque de transmission (ß) Traitement des IST Circoncision masculine Microbicides vaginaux & méthodes barrières Antirétroviraux (Vaccins) R 0 = c ß D

35 IST et VIH: Hypothèses de leffet cofacteur 1.Les IST accroissent la transmission du VIH 2.Le contrôle des IST réduit la transmission du VIH

36 Le VIH accroît la sévérité et la durée de certaines IST Certaines IST facilitent la transmission du VIH en accroissant linfectiosité des personnes VIH-positives et/ou la susceptibilité des personnes VIH-négatives IST et VIH: Epidemiological synergy ISTVIH

37 Effet du VIH sur la presentation clinique de lherpès génital Pas de VIH VIH+ SIDA Courtesy: P. Mayaud

38 Est-ce que les IST accroissent la transmission du VIH? Fleming DT & Wasserheit JN. Sex Transm Inf 1999; 75: Preuves épidemiologiques –Etudes transversales –Etudes prospectives/longitudinales (séroconversion) 2. Preuves biologiques (plausibilité) 3. Etudes dintervention (essais randomisés) –au niveau individual (=efficacité) –au niveau communautaire (=efficience)

39 Prospective seroconversion studies: Risk factors for HIV seroconversion in 285 male STI patients in Nairobi, Kenya Cameron DW, et al. Lancet 1989; ii:

40 Plausibilité Biologique: Ulcérations Génitales (UG) Parmi les VIH -, UG accroissent la susceptibilité: –brêches de la muqueuse –Recrutement et activation des cellules cibles pour le VIH (ex. CD4+, mDC, CD4) (HD, HSV) –co-infection dans les mêmes cellules (ex. HSV) –transactivation du VIH (par gènes LTR ou tat) (HSV) –rôle des co-récepteurs et chimiokines circulantes (mucosal synergy ) (Rebbapragada A, AIDS 2007) Parmi les VIH +, UG accroissent linfectiosité: –virions VIH sont détectés dans les UG (Kreiss JK, JID 1989; Plummer FA, JID 1990) –TTT ou guérison des UG entrainent une du portage génital de VIH (Schacker T, JAMA1998) Ulcères peuvent saigner !

41

42 Biological evidence: STIs increase HIV shedding

43 Association between presence of STI and cervico-vaginal HIV-1 shedding in 609 FSWs in Abidjan, Ivory Coast Ghys P, et al. AIDS 1997; 11: F85-93

44 Intervention studies: Median concentration of HIV-1 RNA in semen among 135 men with and without urethritis in Malawi Cohen MS, et al. Lancet 1997; 349: treatment x 10 4 copies/ml

45 Est-ce que le contrôle des IST marche? 3 essais communautaires randomisés en Afrique de lEst l Mwanza, Tanzanie 1991–95 12 communautés (~ p) (Grosskurth H et al. Lancet 1995; 346: 530-6) l Rakai, Ouganda communautés (~ p) (Wawer M et al. Lancet 1999; 353:525-35) l Masaka, Ouganda communautés, 3 bras (~ p) (Kamali A et al. Lancet. 2003; 361:645-52)

46 Intervention Characteristics Mwanza – Syndromic STI management Rakai – Mass STI treatment at 10-monthly intervals Masaka Arm A – Information, education & communication (IEC) Masaka Arm B – IEC plus syndromic STI management

47 Design (community randomised trial=CRT) Sélection de 6 paires (=12) villages dans la Région de Mwanza, N-O Tanzanie Appariement sur la situation géographique et la prévalence du VIH Randomisation intervention immédiate vs. différée de 2 ans Recrutement 1000 personnes dans chaque village (cluster sampling) Suivi de 2 ans pour incidence VIH, et prévalence et incidence IST

48 HIV incidence over 2 years in intervention and control communities in the Mwanza trial Grosskurth H et al, Lancet 1995; 346: % reduction of HIV

49 Conclusions de lessai de Mwanza Lamélioration de la PEC des IST a réduit lincidence du VIH de 38% (Grosskurth H, Lancet 1995) Effet non dû aux changements de comportement Effet probablement dû à la réduction de la durée des infections bactériennes symptomatiques (Mayaud P, AIDS 1997) Intervention hautement coût-efficace: –$250 par infection VIH prévenue –$11 per DALY (ex. vaccination, IMCI, bednets) (Gilson L, Lancet 1997)

50 Summary – Significant Reductions Rakai Msk A Msk BMwanza HIV Inc % Syphilis Inc.48%(38%) High Titre Syph Prev. 20%42%29% NG Prev.72% Male urethritis TV Prev. (F)41% (49%) HSV-2 Inc.35%

51 Interprétation En Ouganda: Maturité de lépidemie du VIH Moins de comportements à risque Prévalence plus faible des IST guérrissables Plus grande proportion dulcères HSV-2 La plupart des nouvelles infections VIH acquises de partenaires réguliers ( rôle des IST; rôle de la charge virale VIH) Contrôle des IST: impact variable selon le contexte Que proposer pour le contrôle de lherpès?

52 Role de lherpes genital (HSV-2) dans la transmission du VIH Etudes observationnelles : 25-75% des nouvelles infections par VIH liees a HSV-2 ( del Mar Pujades, AIDS 2002) Meta-analyse detudes de seroconversion indique risque accru par 2 a 3 chez femmes et hommes (Freeman, AIDS 2006) Elevation des charges virales plasmatiques et dans secretions genitales chez patients co-infectes Plausibilite biologique

53 Muco-cutaneous barrier HIV-1 acquisition Infection of susceptible cells CD4 Macrophage iDC (HIV-1 capture) mDC receptor expression DC-SIGN (dendritic cells) CCR5 (TCD4+, macrophages) Recruitment of cells Muco-cutaneous lesions HSV reactivation Bacterial vaginosis Impact of HSV reactivations on HIV-1 acquisition Van de Perre P, et al. Lancet Infect Dis 2008; 8:490-7

54 Infection of susceptible cells HIV-1 replication CD4 Macrophage iDC (HIV-1 capture) mDC receptor expression DC-SIGN (dendritic cells) CCR5 (TCD4+, macrophages) Recruitement of cells Immune activation Transactivation of HIV-1 LTR HSV reactivation Bacterial vaginosis Immune deficiency Transmiss.& disease progression Impact of HSV reactivation on HIV-1 replication, transmission and disease progression Van de Perre P, et al. Lancet Infect Dis 2008; 8:490-7

55 Contrôle de lherpès génital pour la prévention de la transmission du VIH Series dessais randomises en Afrique, Amerique Latine et USA Approches: Traitement episodique (5j) ou suppressif (3m a 2 ans) Populations: hommes/femmes; VIH+/VIH- Questions de recherche: –Traitement épisodique et infectiosité du VIH –Traitement suppressif et susceptibilité au VIH –Traitement suppressif et infectiosité du VIH –Traitement suppressif et transmission du VIH

56 45% 76% 59% 74% 64% 45% 76% 59% 74% 64% 45% 65% 50% 58%71% 60% 4% Weiss H, et al. ISSTDR London 2009

57 Effet de lacyclovir sur la guérison des ulcères (et sur le portage génital en HSV-2 et VIH) Une semaine plus tard Courtesy: P. Mayaud

58 Burkina Faso: VACV among HAART-naive women Proportion of women with detectable genital HIV-1 RNA Baseline phaseTreatment phase Nagot N, et al. New Engl J Med 2007; 356:

59 Résultats des essais HSV-VIH Traitement épisodique améliore la guérison des ulceres et le portage lésionnel, mais peu au niveau génital (Mayaud P, JID 2009; Paz-Bailey G, JID 2009; Phiri S, submitted) Traitement suppressif ne prévient pas lacquisition du VIH (Watson-Jones D, NEJM 2008; Celum C, Lancet 2008) Traitement suppressif réduit linfectiosité des patients... (Nagot N, NEJM 2007; Zuckerman R, JID 2008 et JID 2009; Baeten J, JID 2008; Dunne E, JAIDS 2008; Delany S, AIDS 2009) Mais ce nest pas suffisant pour empecher la transmission (Celum C, INEJM in press) Traitement suppressif réduit la CV (-0.33 log en moyenne) et la progression de la maladie (-17%) –role comme thérapie adjointe? –Recherche nécessaire avant de songer a changer les guidelines !

60 HSV-2-HIV: biological coda lymphocytes infiltrate genital mucosa H&E stain of normal epithelium, HSV lesion, and CD8 and HSV-2 in a lesion Zhu et al., J Exp Med 2007; 204: Zhu et al., Nature Reviews 2009

61 Stratégies de contrôle pour la prévention de la transmission sexuelle du VIH Réduire la durée de linfectiosité (D) Traitement des IST Promotion de la recherche des soins Dépistage des IST R 0 = c ß D

62 Stratégies de contrôle pour la prévention de la transmission sexuelle du VIH Réduire lexposition (c) Réduire la durée dexposition (D) Réduire le risque de transmission (ß) Traitement des IST Circoncision masculine Microbicides vaginaux & méthodes barrières Antirétroviraux (Vaccins) R 0 = c ß D

63 Circoncision masculine: Potentiel pour la prévention du VIH l Données biologiques –Cellules de Langerhans dans le prépuce –Kératinisation des surfaces (résistance) l Données épidemiologiques – prévalence VIH chez les hommes circoncis l Méta analyse Weiss et al, AIDS 2000;14:2361 –38 études (Africaines++): Circoncision risque du VIH de ~50% General population

64 Circoncision masculine: Essais cliniques SponsorPopulation dessai et endpoint NResultats ANRS 1265 Incidence du VIH chez les hommes séronegatifs (Orange Farm, South Africa) 3,27460% réduction Auvert, PLoS Med 2005; 2:1-11 NIAID/NIH & CIHR Incidence du VIH chez les hommes séronegatifs (Kisumu, Kenya) 2,78453% réduction Bailey, Lancet 2007;369: NIAID/NIHIncidence du VIH chez les hommes séronegatifs (Rakai, Uganda) 4,99651% réduction Gray, Lancet 2007;369: NIAID/NIHIncidence du VIH chez les femmes (partenaires dhommes séro+ et séro-) (Rakai, Uganda) 4,000Abandonné

65 Estimation du nombre de cas dinfection par le VIH dans la region du Kwa Zulu-Natal en 2007 Newell ML, Barninghausen T. Lancet 2007; 369: nouveaux cas d infections par VIH prévenus en 2007 (pour pop. ~2.5 million hommes non circoncis)

66 Circoncision masculine : Défis l Passage à léchelle! (IEC, formation, supervision, coûts) – l même efficience? l Sécurité et aspects éthiques l Acceptabilité culturelle & religieuse l Age de la circoncision?

67 Microbicides vaginaux l Echecs: Produits 1 ère génération l Nonoxynol-9 (COL-1492) (van Damme L, Lancet 2001) Cellulose sulfate/CONRAD/FHI (van Damme L, NEJM 2008) l Espoirs: nouvelles formulations (gels, anneaux) et nouveaux produits l Acid buffer (Buffer Gel), inhibiteurs dentrée (Pro2000, Carraguard), surfactants (SAVVY) – (mais abandon des essais Carraguard, SAVVY et un bras de Pro2000…) l Pro-2000 : 1er essai avec succes (-30%, ns) en RSA (CROI 2009) l A base dARV (Tenofovir, Truvada®) +++ l Problèmes: éthique, conduite des essais, coût,… l Lobbying international… ne pas relâcher les efforts!

68 Barrières cervicales : diaphragmes SponsorPopulation dessaiNResultats Gates/UCSFFemmes seroneg à Durban, Johannesburg & Harare MIRA vaginal diaphragm with Replens 5,000 (90% Pas superieur au bras placebo Méthode controllée par les femmes Sans danger, efficace et acceptable en contraception Couvre le col, donc risque infection par VIH & IST Etudes observationnelles: gonorrhée (Rosenberg Z, 2000)

69 Utilisation des antiretroviraux Potentiel pour la prévention du VIH l Proof-of-concept (PMTCT/PTME) l PEP (post- exposure [professional] prophylaxis) l nPEP (non prof. post-exposure prophylaxis) l PrEP (pre-exposure prophylaxis) l AHI (acute HIV infection) l ART (antiretroviral therapy)

70 PrEP: Espoirs & Challenges l Candidats: Tenofovir & Truvada® –Bien tolérés dans le traitement du SIDA –Une prise quotidienne –Donnees experimentales animales l Essais africains (Tenofovir): 900 femmes, pas effets ind é sirables, mais inconclusif: 2 vs. 6 seroconversions! l Challenges: l Implications des infections sous TTT et résistance l Niveau de compliance requis? l Monitoring des effets secondaires (toxicité hépatique, co-infection) l Acceptabilité du TTT au long cours chez des gens en bonne santé? l Danger des abus ( & condom migration) l Danger des mauvais essais!

71 Rôle de ART sur la transmission sexuelle du VIH Réduction CV plasmatique et génitale () => infectiosité Etude de modellisation prevoit une interruption de la transmission si couverture+++ (WiHO, Lancet 2008) Moins de séroconversions chez des couples sérodifférents: études observationelles aux USA, en Suisse, Italie en Ouganda, au Rwanda, mais pas de dessais comparatifs...

72 Mais... Toujours 3 a 4 nouvelles infections pour une mise sous traitement Couverture des ARV en Afrique de ~30% Challenges du scaling up (human resources, finances, technical) Stigma persiste autour des personnes prenant les ARV (Roura, TMIH 2009) Pour le maximum defficacite il faudrait traiter tres tot (au stade AHI – projet CHAVI)

73 SQV (ND) IDV (200%) PI RTV (20%) ATV (30%) LPV (30%) APV (50%) NNRTI EFV (0,6%) DLV (20%) NVP (80%) ddI (100%) ZDV (200%) ABC (150%) 3TC (400%) TDF (400%) FTC (600%) d4T (4%) ABC (40%) NRTI 0 % 200 % 400 % 600 % Dumond et al, AIDS 2007 Legend : * ND : not determined Compartmentalisation of antiretroviral drugs: Diffusion into the female genital tract % AUC genital tract/plasma

74 Nagot N, et al. STI 2008; 84: Proportion of women with ongoing cervical shedding while on HAART (n=39) in Burkina Faso

75 Interventions pour la prévention de la transmission (sexuelle) du VIH Réduire les comportements à risque Traiter les IST VCT Infecté Infection récente Non infecté Barrières Circoncision Microbicides Vaccins PREP/PEP Traitement ARV Traitement IO PTME Adapted from Cates W, Jr

76 Know more on HIV/SRH/STI research at LSHTM DFID-funded Research Programmes (newsletters, policy briefs, annual aids report, publications) –http://www.lshtm.ac.uk/dfid/aids/http://www.lshtm.ac.uk/dfid/aids/ –http://www.evidence4action.org/http://www.evidence4action.org/ –http://www.realising-rights.org/index.htmhttp://www.realising-rights.org/index.htm


Télécharger ppt "Transmission sexuelle du VIH et ses cofacteurs Philippe Mayaud Reader in Infectious Diseases & Reproductive Health London School of Hygiene & Tropical."

Présentations similaires


Annonces Google