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Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein Dr. Thomas Bachelot Centre Léon Bérard, Lyon Mythes ou réalités ?

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1 Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein Dr. Thomas Bachelot Centre Léon Bérard, Lyon Mythes ou réalités ?

2 Les thérapeutiques ciblées, Définition : Les "thérapeutique ciblées" sont des thérapeutiques dirigées contre des cibles moléculaires présentes et supposées jouer un rôle dans la transformation néoplasique

3 Les thérapeutiques ciblées, Définition : Les "thérapeutique ciblées" sont des thérapeutiques dirigées contre des cibles moléculaires présentes et supposées jouer un rôle dans la transformation néoplasique

4 Its a Great Time to Be Working in Oncology (D. VonHoff, 2002) Hanahan and Weinberg. Cell 100(1):57-70, 2000.

5 Membrane cellulaire Cytoplasme Matrice extra- cellulaire Cibler les récepteurs membranaires Tyrosine Kinases Exemple des récepteurs de la famille HER (1, 2, 3….) Ras Shc Grb2 SOS EGF P Ras P SOS Shc Grb2 Raf MEK KC Herceptine Cetuximab Iressa Tykerb

6 Importance des multiples voies dactivation du signal (Ligands, RTK, mTOR, Ras)

7 Importance de langiogenèse Tumorale (particulièrement Le VEGF)

8 Imatinib dans les GIST : 70% de réponse ! Thérapeutiques bien ciblées sur des anomalies moléculaires causales Thérapeutiques ciblées : Ciblées sur quoi?

9 ex: Imatinib -Sarcomes hors GIST 62001: RO:0%, MP:70% B2225: <5% de RO -Ewing: <5% de RO –Taux de réponse 0 –Stabilisations courtes Thérapeutiques ciblées : Ciblées sur quoi? Thérapeutiques mal ciblées ou sur des anomalies moléculaires dont limportance nest pas prouvée

10 Thérapeutiques ciblées : Ciblées sur quoi? Anomalie moléculaire causale –Précoce –Constante Anomalie moléculaire fréquente –Plus tardive –Inconstante –Pronostique Une cible présente –Rôle dans la transformation? RR: >50% RR: % RR: ~ 0%

11 Quelles sont les cibles moléculaire précises connues pour jouer un rôle oncogénique majeur dans le cancer du sein ? –Les récepteurs hormonaux –Le récepteur HER2 –Langiogenèse –…… Les cancers du sein sont très hétérogènes !

12 Hormonothérapie dans le cancer du sein : la première thérapeutique ciblée

13 Estimation actuarielle et DS % - Tamoxifène - Contrôle RE+ Années 73,7 % 62,7 % 85,2 % 76,1 % 13,4 % 54,9 % 68,2 % Seulement pour patientes RH+ Hormonothérapie dans le cancer du sein : la première thérapeutique ciblée

14 HR IC 95.2% p AN vs TAM – Ass. vs TAM – Temps (mois) Probabilité de survie sans récidive (%) Anastrozole Tamoxifène Association Hormonothérapie dans le cancer du sein : la première thérapeutique ciblée

15 Hormonothérapie dans le cancer du sein : Quelles leçons en tirer pour les traitements ciblés ? 1)Les thérapeutiques ciblées sont efficaces 2)La même cible peut être atteinte avec différentes molécules ayant différents mécanismes daction 3)Les résultats sont meilleurs pour les formes peu avancées 4)La mise au point dun test fiable pour identifier la cible chez les patientes est fondamentale 5)Le test sélectionne les non-répondeuses 6)Nécessité de comprendre linteraction de la cible avec dautres facteurs cellulaires Daprès G. N. Hortobagyi, Sem Oncol 31, Février 2004

16 Membrane cellulaire Deux récepteurs membranaires Tyrosine Kinases ont été particulièrement ciblés : HER1 et HER2 Shc EGF HER1 HER2 > 50% : CPNPC Colo-rectal Estomac Pancréas Ovaire Sein Prostate ORL 20% Sein Cetuximab Herceptin Iressa Tarceva Tykerb

17 Membrane cellulaire HER2 20% Sein Herceptin Tykerb Une approche moderne et efficace : Cibler HER2

18 Positivité ou négativité de HER2 Normal 0Normal 1+Anormal 2+Anormal 3+ Normal Amplification faible Amplification élevée IHC images courtesy of MJ Kornstein, MD, Medical College of Virginia

19 Survie des patientes selon létat de HER2 avec cancer du sein N- Ross JS. Fletcher JA. Stern Cells 1998; 16 :

20 Conséquences de lamplification de HER2 sur des cellules humaines de cancer du sein Cellules humaines de cancer du sein Transfection par le gène HER2 HER2 négative HER2 positive Synthèse dADN de 50-75% Croissance cellulaire de 30-50% Croissance en Agar de 225% Tumorigénicité chez la souris nude 220% du potentiel méta- statique chez la souris nude MCF-7

21 Anticorps monoclonal humanisé anti-HER2 in-vitro : inhibe la prolifération des lignées HER2+. in-vivo : inhibe la croissance tumorale des lignées HER2+. Trastuzumab ou Herceptin

22 111 Patientes, 1° ligne métastatique IHC 3+ RR : 35% Trastuzumab ou Herceptin Taux de réponse 10% 20% 30% 40% IHC 3+ IHC -

23 Herceptin ® : Essai "Pivot" :Chimio +/- H Chimio32%50%Chimio + H Tous Chimio30%54%Chimio + H FISH+ Chimio37%38%Chimio + H FISH- HIC 3+ (75% des pts) 89% FISH+ HIC 2+ (25% des pts) 31% FISH+ (ASCO 2001)

24 Herceptin ® : Essai "Pivot" : Chimio +/- H SSR, p<0.001

25 Herceptin ® : Essai "Pivot" : Chimio +/- H Survie, p=0.04

26 Toxicités Cardiaques (NYHA III/IV) Mauvaise surprise en phase III Taxol 4,2% AC 3% Taxol + Herceptin 8,8% Herceptin Seule 8,5% AC + Herceptin 19%

27 NSABP B-31/NCCTG N9831 Arm 1 Arm 2 Arm A Arm C = doxorubicin/cyclophosphamide (AC) 60/600 mg/m 2 q 3 wk x 4 = paclitaxel (T) 175 mg/m 2 q 3 wk x 4 = paclitaxel (T) 80 mg/m 2 /wk x 12 = trastuzumab (H) 4mg/kg LD + 2 mg/kg/wk x 51 Control: AC T Investigational: AC T+H Herceptin en situation adjuvante

28 Objectif principal : DFS 87% 85% 67% 75% NEvénements AC T AC TH % HR=0,48 (2p=3x ) AC TH AC T Years From Randomization B31/N983 1

29 AC TH 94% 91% 87% 92% AC T NDeaths AC T AC TH HR=0.67, 2P=0.015 Years From Randomization B31/N983 1 Survie Globale

30 Encore le cœur…

31 A randomized three-arm multi-centre comparison of: 1 year Herceptin ®1 year Herceptin ® 2 years Herceptin ®2 years Herceptin ® or no Herceptin ®or no Herceptin ® in women with HER-2 positive primary breast cancer who have completed adjuvant chemotherapy Martine J. Piccart-Gebhart, MD, PhD on behalf of: The Breast International Group (BIG), NON-BIG participating groups, Independent sites, F. Hoffmann – La Roche Ltd. FIRST RESULTS OF THE HERA TRIAL ASCO, Scientific Session, May 16, 2005

32 HERA : DFS

33 Phase III Trial Comparing AC-T with AC-TH and with TCH in the Adjuvant Treatment of HER2 positive Early Breast Cancer Patients: First Interim Efficacy Analysis Study sponsored by Sanofi-Aventis Support from Genentech Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Pawlicki M, Chan A, on behalf of the BCIRG 006 Investigators.

34 Disease Free Survival % Disease Free Year from randomization 77% 86% 80% 73% 84% 80%86% 93% 91% Patients Events AC->T AC->TH TCH HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P< HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P=0.0002

35 Membrane cellulaire Lapatinib ou Tykerb : Double inhibiteur de HER1 et HER2 Shc EGF HER1 HER2 Herceptin Tykerb

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39 Inflammatory BC : EGF

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41 Certains résultats sont par contre assez imprévisibles Association Herceptin + Iressa : Taux de réponse moindre quavec lherceptin seule !!! Étude ECOG1100 : 36 Patientes HER2+++ 1er ou 2e ligne Réponses : 2/36 = 5 % !!!!

42 HER2 comme cible thérapeutique dans le cancer du sein : Quelles leçons en tirer ? 1)Les thérapeutiques ciblées sont efficaces 2)La même cible peut être atteinte avec différentes molécules ayant différents mécanismes daction 3)Les résultats sont meilleurs pour les formes peu avancées 4)La mise au point dun test fiable pour identifier la cible chez les patientes est fondamentale 5)Le test sélectionne les non-répondeuses 6)Nécessité de comprendre linteraction de la cible avec dautres facteurs cellulaires Daprès G. N. Hortobagyi, Sem Oncol 31, Février 2004

43 HER2 comme cible thérapeutique dans le cancer du sein : Quelles leçons en tirer ? 7)Tous les testes ne sont pas égaux 8)Les modèles pré-cliniques doivent être interprété avec suspicion 9)Soyez prudent envers une thérapeutique « non toxique » Daprès G. N. Hortobagyi, Sem Oncol 31, Février 2004

44 Membrane cellulaire Le ciblage de langio-genèse Shc VEGF Bevacizumab/Avastin® VEGF-Trap Sutent PTK-ZK ZD6474 Le récepteur du VEGF et son ligand sont les cibles favorites Cellule endothéliale

45 Capecitabine + bevacizumab Capecitabine RANDOMIZERANDOMIZE Phase III Trial of Capecitabine vs. Capecitabine + Bevacizumab Eligibility –Prior anthracycline and taxane (and trastuzumab if HER2+) Miller. JCO. 2005; 792:23. – ECOG PS 0-1 – No CNS involvement – <2 prior chemo for MBC N=462 RR 19.8% RR 9.1% P.001

46 Phase III Trial of Capecitabine vs. Capecitabine + Bevacizumab Pas de différence en SSP ni en survie Miller. JCO. 2005; 792:23.

47 Avastin ® – 2 études à St Antonio 05 Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3 ECOG E 2100 Paclitaxel vs paclitaxel + Bevacizumab Phase III Burstein Chimio Métronomic + Avastin. Phase II randomisée Paclitaxel + Bevacizumab Paclitaxel Ctx Mtx Cyclophosphamide 50 mg/J PO continu Méthotrexate 2,5 mg PO BID J1,J2 hebdo Ctx Mtx + bevacizumab Cyclophosphamide 50 mg/J PO continu Méthotrexate 2,5 mg PO BID J1,J2 hebdo Bevacizumab 10 mg/kg IV q 14 days Option de cross-over si progression Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4 1 ère ligne métastatique Si HER2 + si 1 ère ligne par Herceptin Taxanes adjuvant si délai > 1an 1 ligne métastatique Traitement par Herceptin si HER2 + Critères d'inclusion 680 pts 55 pts

48 Taux de réponse ECOG E 2100Burstein Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4 Tous les patients 13,8 29, ,7 Paclitaxel P<0, Taux de réponse P<0,0001 Pac + Bev Maladie mesurable CM CM + Bev

49 Survie sans progression Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4 ECOG E 2100Burstein 0 0,2 0,4 0,8 1 PFS 0, Mois HR = 0,51 (0,43-0,62) p<0,0001 Px + Bev 11,4 mois Px 6,11 mois 0 0,25 0,75 1 Ctx Mtx 0, Mois Ctx Mtx + Bevacizumab

50 0 0,2 0,4 0,8 1 0, Mois HR = 0,84 (0,64-1,05) Log Rank test p=0,12 28,4 mois Paclitaxel Pac + Bev 25,2 mois 36 Survie ECOG E 2100Burstein Survie globale 275 événements rapportés Pas de cross-over autorisé 8 pts 1 RP 5 SD 2 PD Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4 Après cross-over

51 ECOG E 2100 Burstein Toxicité Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4 Paclitaxel (n=332) Pacli + Bev. (n=350) CM seule (n=21) CM + Bev (n=34) Gr 3Gr 4Gr 3Gr 4Gr 3Gr 4Gr 3Gr 4 Hypertension 2015< Thromboses Saignements 002<10000 Neuropathies Fatigues 4< Leuco/neutropénie NR

52 Nécessité de débuter plus tôt ? Hypothèse : Efficacité plus grande en adjuvant ? VEGF bFGF TGF -1 VEGF bFGF TGF -1 PlGF VEGF bFGF TGF -1 PlGF PD-ECGF Pleiotrophin VEGF bFGF TGF -1 PlGF PD-ECGF Breast cancer growth

53 VEGF comme thérapeutique ciblée : Quelles leçons en tirer ? Le Bevacizumab à été développé comme une drogue « classique » de chimiothérapie Les patientes nont pas été sélectionnées : ce nest pas ciblé ! On ne peut pas développer une molécule de manière satisfaisante si il nexiste pas de test de sensibilité (ou de non sensibilité) facilement utilisable en pratique clinique

54 Autres thérapeutiques dites « ciblées » essayées sans ciblage dans le cancer du sein : Iressa : HER1 KI : RP = 7% CCI-779 : mTOR inhibiteur : RP = 12% Glivec : PDGF KI : RP = 0% Ro : PKC KI : RP = 6% Bevacizumab : VEGF mAB : RP = 7 %

55 Et si toutes les thérapeutiques étaient « ciblées » ? Les antimitotiques classiques agissent nécessairement sur un processus cellulaire défini Ils deviendront donc « ciblés » quand on saura identifier de manière prospective les malades pour lesquels ce processus est important

56 Et si toutes les thérapeutiques étaient « ciblées » ? Intérêt de lépirubicine en fonction de lamplification de HER2 HER2- HER2+

57 Et si toutes les thérapeutiques étaient « ciblées » ? Patientes N+ traitées en adjuvant par 3 doses différentes de CAF HER2- HER2+

58 Et si toutes les thérapeutiques étaient « ciblées » ? BCIRG06 : analyse de la co-amplification HER2/TOPO analyses sur 3222 patientes HER2 Core région TOPO II région N=2120 Pas de co-amplification TOPO II Co-amplification 1285 ptes (60 % ) 91 ptes (4 % ) 744 ptes (35 % ) 17 q q q 21.2 Normal AmplificationDélétion

59 Et si toutes les thérapeutiques étaient « ciblées » ? 1,0 % Indemnes de maladie 0,8 0,6 0, Mois PatientesEvénementsTraitement AC T AC TH TCH Logrank p=0,001 AC TH AC T TCH Pas de Co-amplification Topo II : Survie sans maladie par bras

60 Et si toutes les thérapeutiques étaient « ciblées » ? 1,0 % Indemnes de maladie 0,8 0,6 0, Mois AC TH AC T TCH D. Slamon et al., SABCS 2005, abst. 1 PatientesEvénementsTraitement AC T AC TH TCH Logrank p=0,24 Co-amplification Topo II : survie sans maladie par bras

61 Émergence dune nouvelle cible : PARP La Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) à un rôle majeur dans la réparation des cassures simple brin de lADN BRCA1 et BRCA2 sont impliqués dans la réparation de lADN par recombinaison homologue BRCA1 ou BRCA2 mutés entraînent une instabilité génétique prédisposant au cancer Lassociation dune anomalie de la recombinaison homologue (BRCA) et de la réparation des cassures simple brin (PARP) est létale pour la cellule

62 Émergence dune nouvelle cible : PARP Sans Anti-PARP Avec Anti-PARP Recombinaison Homologue Activation de la recombinaison homologue en cas dinhibition de PARP Mort Cellulaire

63 Émergence dune nouvelle cible : PARP

64 Phase 1 PARP inhibiteur KU (AstraZeneca) 44 patients traités (17M; 27F) 11 BRCA+ et 2 probables Traitement jusquà 600mg bid Neurotox grade 3 résolutif chez 1 patient Plusieurs réponses partielles chez des patientes porteuses de mutation BRCA (ASCO 07) Phase II proposée De Bono J. et al. TAT 2007 Abs O704

65 Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein Ciblées sur quoi ? Sur une anomalie importante Ciblées pour qui ? Pour les patientes dont la tumeur en dépend

66 Il est indispensable =>Doptimiser la sélection biologique des patientes =>De développer des associations rationnelles basées sur des hypothèses biologiques =>De développer de meilleures drogues Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein =>Daméliorer les modèles précliniques =>De réaliser des études de transfert

67 Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein Ce nest plus lanatomie qui définit une maladie mais sa biologie

68 Les thérapeutiques ciblées ont déjà une place primordiale dans la prise en charge des tumeurs mammaires Cette approche thérapeutique devrait porter lessentiel des progrès dans les années à venir Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein


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