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Risques liés aux expositions médicamenteuses pendant la grossesse et lallaitement T. Vial Centre de Pharmacovigilance HEH.

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1 Risques liés aux expositions médicamenteuses pendant la grossesse et lallaitement T. Vial Centre de Pharmacovigilance HEH

2 Objectifs Changer de message Mieux vaut ne pas prescrire en cas de grossesse ou dallaitement Dindividualiser le traitement et de discuter une alternative Dassurer une surveillance clinique et/ou biologique parfois nécessaire De sassurer que la mère a compris déventuelles incertitudes liées au traitement Dêtre convaincu quune expérience personnelle est toujours utile pour la collectivité Daccepter un suivi systématique pour engranger des données Une prescription au cours de la grossesse ou la poursuite de lallaitement est le plus souvent possible si celle-ci est justifiée mais ceci nécessite

3 Données du problème Expositions médicamenteuses Expositions médicamenteuses accidentelles en début de grossesse accidentelles en début de grossesse traitement de pathologies maternelles chroniques traitement de pathologies maternelles chroniques traitement de pathologies gravidiques traitement de pathologies gravidiques risques de lautomédication (10-20% des traitements) risques de lautomédication (10-20% des traitements) Pauvreté relative des données humaines Pauvreté relative des données humaines Rareté des essais cliniques Rareté des essais cliniques Problèmes médico-légaux potentiels Problèmes médico-légaux potentiels

4 Situations pratiques Une patiente enceinte signale un traitement Une patiente enceinte signale un traitement évaluation de risque, intérêt dun diagnostic prénatal évaluation de risque, intérêt dun diagnostic prénatal poursuite ou arrêt du traitement ? poursuite ou arrêt du traitement ? objectif = éviter des IVG inutiles objectif = éviter des IVG inutiles Pathologie maternelle à traiter Pathologie maternelle à traiter avant une grossesse désirée avant une grossesse désirée au cours dune grossesse connue au cours dune grossesse connue objectif = optimiser la stratégie thérapeutique le rapport bénéfice/risque objectif = optimiser la stratégie thérapeutique le rapport bénéfice/risque Identification dune anomalie chez le nouveau-né Identification dune anomalie chez le nouveau-né le cas doit être déclaré à un centre de pharmacovigilance le cas doit être déclaré à un centre de pharmacovigilance évaluation du lien de causalité avec le médicament évaluation du lien de causalité avec le médicament

5 Le problème des médicaments et de la grossesse A propos de 4 exemples

6 Ce que lon ne doit plus voir

7 Avec un risque toujours possible aujourdhui

8 Bendectine ® La perception du risque… et ses méfaits La perception du risque… et ses méfaits Retrait de la Bendectine suite à des plaintes arguant dun risque tératogéne Doublement des hospitalisations pour vomissements gravidiques Environ 40% des patientes exposées aux USA dans les années La Bendectine est lun des rares médicaments pour lequel labsence de tératogénicité est presque certaine Taux de malformations

9 Diéthylstilbestrol Lidentification tardive des risques à long terme pour un médicament dinefficacité bien démontrée

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11 Roaccutane ® Connaître le danger ne suffit pas à le prévenir Tératogène connu depuis sa commercialisation Tératogène connu depuis sa commercialisation Première série humaine en 1985 Première série humaine en 1985 Echec relatif des programmes de prévention Echec relatif des programmes de prévention Renforcements successifs des conditions de prescription/délivrance (1997, 1999, 2001) Renforcements successifs des conditions de prescription/délivrance (1997, 1999, 2001)

12 Les nouveaux tératogènes restent lexception

13 Effets potentiels des médicaments Effet embryoléthal (parfois avec malformations) Effet embryoléthal (parfois avec malformations) Effet tératogène (anomalies morphologiques) Effet tératogène (anomalies morphologiques) Effet foetotoxique Effet foetotoxique –Retard de croissance intra-utérin –Toxicité spécifique dorgane –Retard mental, anomalie du comportement –Cancer, effet sur limmunité Retentissement de lallaitement Retentissement de lallaitement

14 Principe de base de lévaluation du risque Les agents tératogènes ou foetotoxiques font varier un risque de base parfois élevé dans la population générale Ex: incidence spontanée des malformations majeures: environ 2%

15 Causes des malformations Causes inconnues65-70% Causes inconnues65-70% Maladies génétiques 20% Maladies génétiques 20% Agents chimiques 4% Agents chimiques 4% Infections 3% Infections 3% Maladies maternelles 4% Maladies maternelles 4%

16 Principes de la tératogénèse Un effet tératogène dépend de ladministration dun xénobiotique spécifique, à une dose déterminée, à une espèce génétiquement sensible, à une période sensible du développement (Karnofsky, 1965) Sensibilité despèce Stade du développement Accessibilité au produit de conception Relation dose effet

17 Principe 1 Accessibilité du toxique au produit de conception

18 Facteurs influençant le passage placentaire Age gestationnel Age gestationnel Surface déchange (3 m 2 13 m 2 ) Surface déchange (3 m 2 13 m 2 ) Épaisseur du placenta (25 µm 2 µm) Épaisseur du placenta (25 µm 2 µm) Débit sanguin utérin (500 ml/min en fin grossesse) Débit sanguin utérin (500 ml/min en fin grossesse) Limportance du passage dépend de: Limportance du passage dépend de: Liaison aux protéines plasmatiques Liaison aux protéines plasmatiques Gradient de concentration Gradient de concentration Taille de la molécule Taille de la molécule Liposolublité Liposolublité Degré dionisation Degré dionisation

19 Principe 2 Relation dose - effet

20 Effet tératogène: en principe dose dépendant Effet tératogène: en principe dose dépendant Une dose sans effet devrait exister (radiations, alcool) mais est difficile à démontrer (thalidomide) Une dose sans effet devrait exister (radiations, alcool) mais est difficile à démontrer (thalidomide) Les pics de concentrations sont néfastes Les pics de concentrations sont néfastes La polymédication peut majorer le risque La polymédication peut majorer le risque

21 En radiodiagnostic, dose < 0,1 Gy (10 rad)

22 Principe 3 Sensibilité despèce

23 Sensibilité au thalidomide selon lespèce Espèces Dose tératogène (mg/kg/per os) Hamster0,75 Homme Homme1 Primate5 Chat10 Lapin Lapin Souris Souris30 Rat Rat> 100

24 Sensibilité interindividuelle Leffet tératogène sexprime au pire sur 25% des fœtus humains exposés

25 Principe 4 Sensibilité selon le stade du développement

26 Sensibilité selon la période du développement (1) Avant la grossesse (activité génitale) Avant la grossesse (activité génitale) effet toxique sur les fonctions de reproductioneffet toxique sur les fonctions de reproduction effet mutagène (irréversible et transmissible)effet mutagène (irréversible et transmissible) Période péri-implantatoire (J0-J12/14) Période péri-implantatoire (J0-J12/14) Stade indifférencié, embryotoxicité maximaleStade indifférencié, embryotoxicité maximale Réponse de type « Tout ou Rien »Réponse de type « Tout ou Rien » –arrêt du développement / réparation cellulaire –non formellement validée pour les xénobiotiques –non valide si le médicament a demi-vie longue

27 Sensibilité selon la période du développement (2) Période embryonnaire (J14-J58) Période embryonnaire (J14-J58) sensibilité maximale aux effets tératogènessensibilité maximale aux effets tératogènes mort embryonnaire et expulsion embryon mort embryonnaire et expulsion embryon malformation malformation agénésie (absence totale ou partielle) agénésie (absence totale ou partielle) hypoplasie (arrêt du développement) hypoplasie (arrêt du développement) défaut de migration défaut de migration persistance d une structure provisoire persistance d une structure provisoire absence de fusion absence de fusion le type de malformation dépendle type de malformation dépend –de la période du développement –de la nature de la substance chimique

28 Exemples de tératogène Risque majeur (20-25%): discussion dIMG Risque majeur (20-25%): discussion dIMG Thalidomide (anomalie réductionnelle des membres) Thalidomide (anomalie réductionnelle des membres) Cytostatiques antifoliques (anomalie SNC, CV, membres) Cytostatiques antifoliques (anomalie SNC, CV, membres) Rétinoïdes de synthèse (anomalie oreille, SNC, CV) Rétinoïdes de synthèse (anomalie oreille, SNC, CV) Androgènes (masculinisation fœtus féminins) Androgènes (masculinisation fœtus féminins) Alcoolisme maternel (SAF) Alcoolisme maternel (SAF) Risque modéré (5-10%) Risque modéré (5-10%) Antiépileptiques (AFTN, dysmorphie faciale) Antiépileptiques (AFTN, dysmorphie faciale) Anticoagulants oraux (hypoplasie aile nez, anomalie épiphyses) Anticoagulants oraux (hypoplasie aile nez, anomalie épiphyses) Lithium (maladie dEbstein) Lithium (maladie dEbstein) Risque probable, mal quantifié Risque probable, mal quantifié Misoprostol (sydrome de Moëbius) Misoprostol (sydrome de Moëbius) Fluconazole forte dose, ribavirine Fluconazole forte dose, ribavirine Mycophenolate mofetil (malformations des oreilles) Mycophenolate mofetil (malformations des oreilles)

29 Sensibilité selon la période du développement (3) Période fœtale (J58 accouchement) Période fœtale (J58 accouchement) Foetopathie (effet pseudotératogène) Foetopathie (effet pseudotératogène) Phénomènes « disruptifs » (destruction secondaire à des phénomènes de nécrose, ischémie, hypoxie) Phénomènes « disruptifs » (destruction secondaire à des phénomènes de nécrose, ischémie, hypoxie) RCIU, mort fœtale RCIU, mort fœtale Prématurité Prématurité Retentissement psychomoteur Retentissement psychomoteur Effets indésirables chez le nouveau-né Effets indésirables chez le nouveau-né –souvent similaires à ceux de ladulte –parfois spécifiques (ex: AINS, IEC) Syndrome de sevrage néonatal Syndrome de sevrage néonatal

30 Exemples de foetotoxique Médicament Type danomalie Tétracycline Anomalies dentaires et osseuses AINS Fermeture prématurée CA, IRA IEC et sartan Néphrotoxicité, hypocalvarie Antivitamine K Hémorragie cérébrale Aminoside Ototoxicité, néphrotoxicité AmiodaroneDysthyroïdie Analogue nucléosidique Mitochondriopathie Psychotrope Sédation, détresse resp., sevrage

31 Grossesse et évaluation du risque des médicaments Jusquà 1998 le principe de précaution prévalait des libellés de RCP laconiques des libellés de RCP laconiques privilégiant la contre-indication mauvaise perception du risque mauvaise perception du risque risque de sous traiter des maladies risque de sous traiter des maladies risque dinquiéter inutilement (=> IVG) risque dinquiéter inutilement (=> IVG)

32 La réalité Risque tératogène Risque tératogène –Authentifié ou non retenu pour une minorité –Possible ou peu probable pour environ 10% –Inconnu pour la grande majorité Risque néonatal Risque néonatal –Trop souvent mal anticipé –Peu fréquent mais parfois grave

33 La classification du risque pour le professionnel de santé ou le patient

34 Groupe de travail Afssaps Réévaluation systématique de toutes les classes Réévaluation systématique de toutes les classes Proposer des libellés utiles pour le praticien Proposer des libellés utiles pour le praticien –retentissement sur la fertilité de ladulte traité ? –risque pour le fœtus exposé in utero ? –conduite proposée chez une femme enceinte exposée ? –choix chez une femme enceinte ou en âge de procréer ?

35 Intérêt des données animales négatives « En labsence deffet tératogène chez lanimal, un effet malformatif dans lespèce humaine NEST PAS ATTENDU En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans lespèce humaine se sont révélées tératogènes chez lanimal au cours des études bien conduites sur deux espèces »

36 Cas particulier du misoprostol Contractions utérines Ischémie de certains nerfs crâniens

37 Eléments de lévaluation données animales données animales données cliniques données cliniques –Cas isolés –Études épidémiologiques –Essais cliniques –Suivis de vos questions

38 Puissance Defect type Population rate Number of Live Births Observed Relative Risk Relative Risk (Detectable at 80% Power) RR 2.0

39 Données en faveur dune innocuité Données en faveur dune innocuité. écartant un doublement du risque (H 0+ ). écartant une augmentation du risque entre 2 et 10 (H 0- ) - au moins 300 suivis de grossesse - prise en compte de: ancienneté et niveau présumé dexposition Absence de donnée (H ? ) Absence de donnée (H ? ) Risque malformatif non exclu (H M+/- ) Risque malformatif non exclu (H M+/- ) Risque malformatif certain (H M+ ) Risque malformatif certain (H M+ ) Analyse des données humaines (5 situations possibles)

40 Conduite à tenir proposée (1) Prescription possible Prescription possible –I+ : le XXX peut être utilisé –I- : lutilisation de XXX peut être envisagée Prescription à éviter par précaution Prescription à éviter par précaution –II : préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser… Ce nest pas une contre-indication

41 Conduite à tenir proposée (2) Utilisation déconseillée (peser le B/R) Utilisation déconseillée (peser le B/R) –III : lutilisation du XXX est déconseillée tout au long ou pour une partie de la grossesse tout au long ou pour une partie de la grossesse et chez la femme en âge de procréer nutilisant pas de mesure contraceptive. et chez la femme en âge de procréer nutilisant pas de mesure contraceptive. Utilisation contre-indiquée Utilisation contre-indiquée –IV: lutilisation du XXX est contre-indiquée

42 Où trouver les informations ? Bases de données spécifiques Bases de données spécifiques Centre de renseignements spécialisés Centre de renseignements spécialisés –CRPV (31 en France) –CRAT (1 à Paris) Industrie pharmaceutique Industrie pharmaceutique RCP des spécialités pharmaceutiques RCP des spécialités pharmaceutiques Nécessité dun référentiel validé

43 Le livret en ligne de lAfssaps

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46 Quelques règles importantes Ne pas déséquilibrer une maladie chronique Ne pas déséquilibrer une maladie chronique –réévaluer le diagnostic et lintérêt de traiter –rediscuter la nature du traitement et les doses Ne pas sous traiter une pathologie aiguë Ne pas sous traiter une pathologie aiguë Ne pas négliger la période fœtale Ne pas négliger la période fœtale Ne pas inquiéter inutilement après exposition Ne pas inquiéter inutilement après exposition Solliciter un avis spécialisé en cas de doute Solliciter un avis spécialisé en cas de doute

47 Médicaments anti-allergiques

48 Anti-H1 et grossesse prescription au premier trimestre En 1ère intention Anti-H1 non sédatif Anti-H1 non sédatif –Pas de spécialité validée Anti-H1 sédatif Anti-H1 sédatif –Donormyl ® ou autre spécialité à base de doxylamine En 2ème intention Anti-H1 non sédatif Anti-H1 non sédatif –Telfast ® –Puis Virlix ®, Zyrtec ® Anti-H1 sédatif Anti-H1 sédatif –Polaramine ® –Phénergan ® –Atarax ®

49 Anti-H1 et grossesse prescription après T1 Anti-H1 de 1ère génération Anti-H1 de 1ère génération –Effets atropiniques (distension abdominale, retard évacuation méconium, iléus abdominal) –Effets sédatifs (dim. tonus/réactivité, trouble succion) –Syndrome de sevrage (rares cas avec Atarax) Préférer les anti-H1 récents Préférer les anti-H1 récents –Cétirizine (Zyrtec ®, Virlix ® ) –Loratadine (Clarityne ® )

50 Prévention et traitement des manifestations allergiques En première intention En première intention –acide cromoglicique (Nalcron ®, Cromabak ® ) –nédocromil (Tilade ® ) A éviter par insuffisance de données A éviter par insuffisance de données –kétotiféne (Zaditen ® ) –azélastine (Allergodil ® )

51 Médicaments de lasthme, des pathologies respiratoires ou ORL

52 Antiasthmatiques et grossesse Danger de lasthme > danger du traitement Danger de lasthme > danger du traitement Contrôle optimal de lasthme = objectif essentiel car risque de complications Contrôle optimal de lasthme = objectif essentiel car risque de complications maternelles (HTA gravidique) maternelles (HTA gravidique) obstétricales (préeclampsie) obstétricales (préeclampsie) néonatales (prématurité, RCIU, mortalité périnatale) néonatales (prématurité, RCIU, mortalité périnatale) Un traitement bien équilibré ne doit pas être « bouleversé » même si le niveau dinformation est insuffisant avec certaines molécules récentes Un traitement bien équilibré ne doit pas être « bouleversé » même si le niveau dinformation est insuffisant avec certaines molécules récentes

53 Béta-2 daction brève 1 ère intention: salbutamol terbutaline (Bricanyl ® ) 1 ère intention: salbutamol terbutaline (Bricanyl ® ) En se méfiant de laugmentation abusive des doses car la la ß2 sélectivité disparaît avec risques de troubles: - du rythme cardiaque fœtal et/ou néonatal - de la glycorégulation néonatale 2 ème intention:fénotérol (Bérotec ® ), pirbutérol (Maxair ® ) 2 ème intention:fénotérol (Bérotec ® ), pirbutérol (Maxair ® )

54 Béta-2 daction prolongée En 1ère intention = salmétérol (Sérévent ® ) ou formotérol (Foradil ® ) car En 1ère intention = salmétérol (Sérévent ® ) ou formotérol (Foradil ® ) car analogie avec salbutamol et terbutaline analogie avec salbutamol et terbutaline passage systémique faible passage systémique faible bénéfice thérapeutique ++ bénéfice thérapeutique ++ En 2ème intention En 2ème intention = terbutaline (Bricanyl ® ) et bambutérol (Oxéol ® ) mais possibilité deffets secondaires systémiques en fin de grossesse et existence dalternatives par voie inhalée.

55 Bronchodilatateur anticholinergique (Atrovent ®, Tersigat ® ) Faible absorption après inhalation (< 10%) Faible absorption après inhalation (< 10%) Pas deffet tératogène chez animal Pas deffet tératogène chez animal Pas de donnée épidémiologique mais recul clinique denviron 20 ans Pas de donnée épidémiologique mais recul clinique denviron 20 ans Peuvent être prescrits ou poursuivis si nécessaire Peuvent être prescrits ou poursuivis si nécessaire

56 Corticoïdes inhalés En 1ère intention En 1ère intention –Budésonide (Pulmicort ® ) –Béclométhasone (Bécotide ®...) En 2ème intention En 2ème intention –Fluticasone (Flixotide ® ) –Flunisolide (Bronilide ® ) Mais, il est parfois préférable de poursuivre des médicaments moins bien évalués si lasthme est bien équilibré

57 Corticoïdes per os Risque tératogène Risque tératogène –démontré chez lanimal –possible chez lhomme (fentes faciales x 2-4) Risque fœtal/néonatal (traitement chronique) Risque fœtal/néonatal (traitement chronique) –RCIU modéré –insuffisance surrénalienne aiguë exceptionnelle En pratique En pratique –les cures courtes sont sans risque –un traitement prolongé est possible et nécessite une surveillance maternelle (poids, tension, risque infectieux) une surveillance maternelle (poids, tension, risque infectieux) un bilan néonatal (poids, diurèse, glycémie) un bilan néonatal (poids, diurèse, glycémie)

58 Antitussifs Proscrire les associations Proscrire les associations Choix entre Choix entre –antiH1 sédatif: chlorphénamine (Hexapneumine ® ), prométhazine (Rhinathiol prométhazine ® ), dexchlophéniramine (Polaramine Pectoral ® ) chlorphénamine (Hexapneumine ® ), prométhazine (Rhinathiol prométhazine ® ), dexchlophéniramine (Polaramine Pectoral ® ) –opiacés en 1ère intention: codéine, dextrometorphan (Tuxium ® ) en 1ère intention: codéine, dextrometorphan (Tuxium ® ) en 2ème intention: pholcodine, codéthylline en 2ème intention: pholcodine, codéthylline Dans toux les cas Dans toux les cas prudence en fin de grossesse (effets sédatifs, atropiniques, effet morphinomimétique ou sevrage) prudence en fin de grossesse (effets sédatifs, atropiniques, effet morphinomimétique ou sevrage) traitement court, respect des posologies, veiller à lautomédication traitement court, respect des posologies, veiller à lautomédication

59 Attention aux vasoconstricteurs Données expérimentales peu fiables Données expérimentales peu fiables Données cliniques Données cliniques –rassurantes pour pseudoéphédrine, phényléphrine –absentes ou insuffisantes pour les autres Risque théorique dischémie utéroplacentaire, de RCIU, de malformations squelettiques Risque théorique dischémie utéroplacentaire, de RCIU, de malformations squelettiques Effet vasoconstricteur puissant (PO) Effet vasoconstricteur puissant (PO)

60 Propositions pour les vasoconstricteurs VOIE ORALE A déconseiller pendant toute la grossesse A déconseiller pendant toute la grossesse VOIE NASALE A éviter si possible A éviter si possible En cas de nécessité En cas de nécessité –Limiter la durée de traitement (5-10 jours) –Préférer les spécialités à base Déphédrine (Rhinamide ®, Rhinosulfuryl ® ) Déphédrine (Rhinamide ®, Rhinosulfuryl ® ) De phényléphrine (Humoxal ®, Polydexa ® ) De phényléphrine (Humoxal ®, Polydexa ® ) –Privilégier rapidement les corticoïdes locaux

61 Dépression, antidépresseurs et grossesse Risques et critères de choix des médicaments

62 Dépression et grossesse Prévalence estimée à 10-20% Prévalence estimée à 10-20% Comportements à risque Comportements à risque –Moins bon suivi des recommandations –Tabagisme, alcoolisme associé –Troubles du comportement alimentaire –Réaction dimpulsivité ou psychotique –Majoration de linquiétude maternelle

63 Conséquences de la dépression sur la grossesse Fausses couches spontanées Fausses couches spontanées Prématurité Prématurité Petit poids de naissance Petit poids de naissance Retard de croissance intra-utérin Retard de croissance intra-utérin Accouchement plus douloureux Accouchement plus douloureux Préeclampsie ( horm. vasoactives) Préeclampsie ( horm. vasoactives) Dépression du post-partum Dépression du post-partum Moins bonne prise en charge du nourrisson Moins bonne prise en charge du nourrisson

64 Effets tératogènes des AD ? Pas de potentiel tératogène démontré Pas de potentiel tératogène démontré Niveau de preuve variable selon les molécules Niveau de preuve variable selon les molécules Les molécules les mieux évalués sont : Les molécules les mieux évalués sont : –Les IRS : fluoxétine et sertraline –Débat actuel avec la paroxétine –Les tricycliques: clomipramine, amitriptyline, imipramine Une seule étude (critiquable) a retrouvé plus danomalies mineures avec la fluoxétine Une seule étude (critiquable) a retrouvé plus danomalies mineures avec la fluoxétine

65 Risque néonatal ? Majoration possible Majoration possible –du risque de prématurité –dun faible poids de naissance Manifestations néonatales (possible chez 10-30% des nouveau-nés) Manifestations néonatales (possible chez 10-30% des nouveau-nés) –Mauvaise adaptation néonatale tachypnée, hypoglycémie, hypothermie, nervosité, hypotonie, cri faible, désaturation, détresse respiratoire –Sevrage ou syndrome sérotoninergique a minima ? agitation, rigidité, trémulation, irritabilité, pleurs fréquents, difficultés alimentaires, troubles du sommeil. rôle de la maladie ?

66 Développement neuro- comportemental Peu dinformation disponible Peu dinformation disponible Dans deux études Dans deux études –pas de différence avec AD tricycliques –pas de différence avec groupe contrôle Mais: - faibles effectifs - suivis sur une période limitée

67 Lessentiel Stabilité de la pathologie maternelle Stabilité de la pathologie maternelle –Préférer fluoxétine, sertraline ou citalopram –Si exposition à la paroxétine à T1: écho cardio ? Un traitement antidépresseur Un traitement antidépresseur –Ne doit pas être interrompu brutalement –Son intérêt nécessite dêtre réévalué –Un traitement jusquau terme est possible –Surveillance ++ du nourrisson –Allaitement possible avec paroxétine, sertraline

68 Benzodiazépines Hypnotiques et apparentés

69 Données expérimentales de tératogénèse Souvent anciennes Souvent anciennes Non réalisées dans le cadre du respect des bonne pratiques de laboratoires Non réalisées dans le cadre du respect des bonne pratiques de laboratoires Utilisation de doses supra-thérapeutiques Utilisation de doses supra-thérapeutiques Interprétation difficile Interprétation difficile Pas deffet tératogène évident retenu Pas deffet tératogène évident retenu

70 Données cliniques Forte exposition attendue ( 7%) Forte exposition attendue ( 7%) Polémique sur le risque tératogène depuis 1974 Polémique sur le risque tératogène depuis 1974 Nombreuses études épidémiologiques contradictoires ou critiquables Nombreuses études épidémiologiques contradictoires ou critiquables Une méta-analyse majeure publiée en 1998 Une méta-analyse majeure publiée en 1998 –11 études prospectives –12 études cas-témoins

71 Diazépam et chlordiazépoxide Risque global de malformations

72 Risque spécifique de malformations

73 Risque tératogène Benzodiazépines Benzodiazépines Risque actuellement jugé improbableRisque actuellement jugé improbable Au pire x 2 du risque de fente facialeAu pire x 2 du risque de fente faciale Autres anxiolytiques ou hypnotiques Autres anxiolytiques ou hypnotiques Inconnu pour buspirone, captodiame DéconseilléInconnu pour buspirone, captodiame Déconseillé Peu probable pour etifoxine, méprobamate zolpidem, zopiclone A éviterPeu probable pour etifoxine, méprobamate zolpidem, zopiclone A éviter

74 Risque fœtal ou néonatal Pendant la grossesse Pendant la grossesse –Perte de la variabilité cardiaque fœtale –Diminution des mouvements fœtaux Risque néonatal Risque néonatal –Immédiat syndrome dimprégnation –Retardé syndrome de sevrage –Sensibilité majorée chez le nouveau-né Immaturité du SNC Immaturité du SNC Faibles capacités métaboliques Faibles capacités métaboliques

75 Fréquences des manifestations néonatales Aspect très peu étudié ou petites séries Aspect très peu étudié ou petites séries Risque plus faible Risque plus faible –avec loxazépam –si traitement est interrompu 1-2 semaines avant accouchement Incidence majorée par les psychotropes associés Incidence majorée par les psychotropes associés –Environ 7-10% avec les benzodiazépines seules –30-50% en cas dassociation avec psychotropes Répartition des signes observés Répartition des signes observés –Imprégnation : 50% –Sevrage: 20% –Association des deux: 30%

76 Benzodiazépines en pratique Préférer toujours loxazépam Préférer toujours loxazépam Autres recours possible (demi-vie intermédiaire) Autres recours possible (demi-vie intermédiaire) Lorazépam (Témesta ® ), Bromazépam (Lexomil ® ), Alprazolam (Xanax ® ) Eviter les molécules à demi-vie longue Eviter les molécules à demi-vie longue Clorazépate (Tranxène ® ), Nordazépam (Nordaz ® ), Diazépam (Valium ® ), Prazépam (Lysanxia ® ), Nitrazépam (Mogadon ® ),flunitrazépam (Rohypnol ® ) Limiter la posologie et la durée du traitement Limiter la posologie et la durée du traitement Si nécessaire, préférer un antidépresseur Si nécessaire, préférer un antidépresseur

77 Antibiotiques et anti-infectieux

78 Antibiotiques: Règles générales Aucun antibiotique nest formellement contre-indiqué au cours de la grossesse Aucun antibiotique nest formellement contre-indiqué au cours de la grossesse La priorité reste le bénéfice maternel La priorité reste le bénéfice maternel Le choix sera nuancé en fonction Le choix sera nuancé en fonction –de lexistence de données cliniques –du risque deffet indésirable maternofoetal –de lancienneté de la molécule

79 Macrolides En 1ère intention: érythromycine, spiramycine En 1ère intention: érythromycine, spiramycine A éviter si possible: A éviter si possible: –roxithromycine, azithromycine en raison du manque de données cliniques en raison du manque de données cliniques –clarithromycine, télithromycine en raison de doutes sur les données animales en raison de doutes sur les données animales (fente palatine, anomalies cardiaques/squelettique)

80 Quinolones Risque tératogène Risque tératogène fluméquine (Apurone ® ) et acide nalidixique (Négram ® ) => éviter si possible à T1 car données animales + fluméquine (Apurone ® ) et acide nalidixique (Négram ® ) => éviter si possible à T1 car données animales + non décrit avec ac.pipémidique (Pipram ® )/fluoroquinolones non décrit avec ac.pipémidique (Pipram ® )/fluoroquinolones Risque sur le cartilage articulaire ? Risque sur le cartilage articulaire ? théorique expérimentalement (in vitro, études post-natales) théorique expérimentalement (in vitro, études post-natales) non validé sur lexpérience humaine non validé sur lexpérience humaine Risque en fin de grossesse si déficit en G6PD Risque en fin de grossesse si déficit en G6PD Eviter Négram ®, Pipram ® et Apurone ® Eviter Négram ®, Pipram ® et Apurone ®

81 Antipaludéens Pays du groupe 1 Pays du groupe 1 –chloroquine (Nivaquine ® ) Pays du groupe 2 Pays du groupe 2 –chloroquine-paludrine (Savarine ® ) –chloroquine-atovaquone (Malarone ® ) (2 ème intention) Pays du groupe 3 Pays du groupe 3 –méfloquine (Lariam ® ) –chloroquine-atovaquone en 2 ème intention –mais le voyage devrait alors être déconseillé...

82 Epilepsie et grossesse Données actuelles

83 Influence de la grossesse sur lépilepsie Environ 5000 grossesses/an en France Environ 5000 grossesses/an en France Aggravation possible de la maladie (1/3) Aggravation possible de la maladie (1/3) Mauvaise observance Mauvaise observance Diminution des doses Diminution des doses Baisse des concentrations plasmatiques (LMT, OXC ) Baisse des concentrations plasmatiques (LMT, OXC ) Troubles du sommeil Troubles du sommeil Etat de mal < 1% des grossesses Etat de mal < 1% des grossesses Risque majoré en fin de grossesse Risque majoré en fin de grossesse

84 Influence de lépilepsie sur la grossesse Risque malformatif x 2-3 chez épileptique traitée Risque malformatif x 2-3 chez épileptique traitée Risque débattu de complications obstétricales Risque débattu de complications obstétricales Toxémie, pré-éclampsie, prématurité (x1,5-3) Toxémie, pré-éclampsie, prématurité (x1,5-3) Mortalité périnatale (x1,2-2) Mortalité périnatale (x1,2-2) Pas de relation entre type ou sévérité des crises et malformation Pas de relation entre type ou sévérité des crises et malformation Le risque foetal lié à lépilepsie semble limité à lEM épileptique Le risque foetal lié à lépilepsie semble limité à lEM épileptique Acidose lactique Acidose lactique Baisse du débit sanguin placentaire Baisse du débit sanguin placentaire Rôle probablement mineur de la maladie Rôle probablement mineur de la maladie

85 Fréquence des malformations dans la population épileptique Epilepsie traitée Epilepsie non traitée Témoins N = 1255 N = 182 N = ,8%2,8%2,3%

86 Risque avec les AE classiques (1) Registre Nombre de grossesses ValproateCarbamazépinePhénobarbitalPhénytoine Suédois (2004) %4%-6.8% Finlandais(2005) %2.7%-2.6% UK(2005) %2.2%-3.7% Nord Américain (2005)10.7%2.5%6.5- Australien(2004)14.4%--- NEAD %4.5%-7.1%

87 Risque malformatif des AE classiques Risque proche entre CBZ, PB, PHT, > pour VPA Risque proche entre CBZ, PB, PHT, > pour VPA Malformations les plus fréquentes Malformations les plus fréquentes –Cardiaques (22,5%) –Hypospadias (11,2%) –AFTN (8,5%) –Fentes oro-faciales (5,8%) Spécificité de certains AE Spécificité de certains AE –Phénytoïne: fente faciale, dysmorphie faciale et anomalies digitales –Phénobarbital: malf. cardiaque, fentes, dysmorphie faciale –Valproate: AFTN (x20), malf.urogénitales, cardiaques, squelettiques –Carbamazépine: AFTN (x10), malf. cardiaques et urinaires

88 Peu de données sauf pour la lamotrigine. Registre EURAP (05/2007) = 3512 grossesses suivies Peu de données sauf pour la lamotrigine. Registre EURAP (05/2007) = 3512 grossesses suivies 1055 suivi pour les nouveaux AE en monothérapie (77% lamotrigine) 1055 suivi pour les nouveaux AE en monothérapie (77% lamotrigine) 727 suivi pour les nouveaux AE en polythérapie (53% lamotrigine) 727 suivi pour les nouveaux AE en polythérapie (53% lamotrigine) Pas dactivité antifolique, et a priori pas de métabolites tératogènes Pas dactivité antifolique, et a priori pas de métabolites tératogènes Risque malformatif des nouveaux AE

89 Registre EURAP (mai 2007) Nombre total de grossesses exposées à une monothérapie

90 Taux de malformation variant entre 1 et 3.2% Taux de malformation variant entre 1 et 3.2% Risque contesté fentes labio-palatines (8.9/1000 vs 0.37/1000) Risque contesté fentes labio-palatines (8.9/1000 vs 0.37/1000) Taux de malformations (%) Lamotrigine et risque malformatif Plus de 1000 suivis

91 Relation dose effet malformatif Taux de malformation selon la dose Effet dose dépendant: LMT >200mg/j = VPA mg/j

92 Relation entre risque malformation et nombre dAE

93 Rôle préventif de lacide folique ? Population générale ou ATCD dAFTN Population générale ou ATCD dAFTN –Diminution du risque dAFTN en prévention primaire (0,4 mg/j) en prévention primaire (0,4 mg/j) en prévention secondaire (4-5 mg/j) en prévention secondaire (4-5 mg/j) –Diminution dautres risques malformatifs ? Non formellement démontré dans lépilepsie Non formellement démontré dans lépilepsie Effets délétères ???? Effets délétères ???? –Grossesses multiples ? –Majoration du risque de cancer du sein ?

94 Anomalies du développement psychomoteur Un nouvel aspect du choix du traitement ?

95 Divers effets à long terme possibles Données expérimentales compatibles Données expérimentales compatibles Etude rétrospective chez 246 enfants de mères épileptiques traitées: 23% de retard de développement vs 12% chez témoins Etude rétrospective chez 246 enfants de mères épileptiques traitées: 23% de retard de développement vs 12% chez témoins Étude rétrospective sur 57 cas de dysmorphie liée aux AE Troubles cognitifs et du comportement fréquents Étude rétrospective sur 57 cas de dysmorphie liée aux AE Troubles cognitifs et du comportement fréquents Hyperactivité et diminution concentration (4 TDAH) Hyperactivité et diminution concentration (4 TDAH) Cas dautisme (4) ou syndrome dAsperger (2) Cas dautisme (4) ou syndrome dAsperger (2) Retard psychomoteur Retard psychomoteur 81 % des enfants avait été exposés à VPA Cas publiés de Fetal Valproate Syndrom associé à un autisme Cas publiés de Fetal Valproate Syndrom associé à un autisme

96 Distribution du QI verbal chez des nouveau-nés de mères épileptiques

97

98

99 Avant un projet de grossesse chez une épileptique Informer des risques et planifier la conception Informer des risques et planifier la conception Si contraception => CO contenant au moins 50µg doestrogènes Si contraception => CO contenant au moins 50µg doestrogènes Réévaluer lintérêt du traitement et ou dune polythérapie Réévaluer lintérêt du traitement et ou dune polythérapie Eviter CBZ ou VPA si ATCD familiaux dAFTN Eviter CBZ ou VPA si ATCD familiaux dAFTN Monothérapie si possible avant la conception et à T1 Monothérapie si possible avant la conception et à T1 Optimiser le traitement (dose, nbre prises, forme LP) ++ pour VPA Optimiser le traitement (dose, nbre prises, forme LP) ++ pour VPA Prévoir une supplémentation en acide folique (4-5 mg/j) (1 mois avant et pendant les 3 premiers mois) Prévoir une supplémentation en acide folique (4-5 mg/j) (1 mois avant et pendant les 3 premiers mois) Informer des risques mais rassurer la patiente (observance++)

100 90% des grossesses auront une évolution normale

101 Surveillance de la grossesse chez une épileptique Echographie morphologique (13-16 SA et SA) Echographie morphologique (13-16 SA et SA) Dosage maternel de lalpha-FP (16-18 SA) Dosage maternel de lalpha-FP (16-18 SA) Amniocentèse si doute ( ± dosage alpha-FP et acétylcholinestérase) Amniocentèse si doute ( ± dosage alpha-FP et acétylcholinestérase) Pour les antiépileptiques inducteurs, supplémentation Pour les antiépileptiques inducteurs, supplémentation –En vitamine D (Stérogyl ® UI/j au 3° trimestre) –En vitamine K1 chez la mère pendant le dernier mois (10-20 mg/j) chez la mère pendant le dernier mois (10-20 mg/j) Chez le nouveau-né (1 mg IM à la naissance) Chez le nouveau-né (1 mg IM à la naissance) Pour lacide valproïque, prévoir NFP, fibrinogène et TCA avant laccouchement et chez le nouveau-né Pour lacide valproïque, prévoir NFP, fibrinogène et TCA avant laccouchement et chez le nouveau-né Suivi thérapeutique des concentrations plasmatiques Suivi thérapeutique des concentrations plasmatiques

102 Quelle attitude vis-à-vis de lacide valproïque ? Dans lépilepsie Dans lépilepsie –Envisager les alternatives avant un souhait de grossesse –Ne plus considérer lacide valproïque en première intention –Tenter de réduire les doses ( 1000 mg/j) –Ne pas interrompre si découverte de la grossesse et maladie mal équilibrée Dans les maladies psychiatriques Dans les maladies psychiatriques –Sinformer dun projet de grossesse (contraception ?) –Modifier le traitement si souhait de grossesse –Interrompre le traitement dès le diagnostic de grossesse –Le lithium est peut être la meilleure alternative

103 Médicaments cardiovasculaires

104 Anticoagulants oraux au 1 er trimestre Risque malformatif démontré pour la warfarine Warfarin fetal syndrome hypoplasie du nez, trouble respiratoire, atrésie des choanes hypoplasie du nez, trouble respiratoire, atrésie des choanes calcification anormale des zones de chondrogénèse: squelette axial, os longs (épiphyses ponctuées) calcification anormale des zones de chondrogénèse: squelette axial, os longs (épiphyses ponctuées) hypoplasie extrémités (hypotrophie ongle, doigts courts) hypoplasie extrémités (hypotrophie ongle, doigts courts) hypotrophie hypotrophie Période à risque: 6-9 ou 6-12 SA Fréquence: 4-7%

105 Médicaments et allaitement

106 Etat des lieux La crainte de nuire et le principe de précaution CAR La crainte de nuire et le principe de précaution CAR –Données bibliographiques peu nombreuses –Professionnels de santé mal informés –Incertitudes sur certains risques –Mauvaise prise en compte des bénéfices de lallaitement Beaucoup de médicaments passent dans le lait MAIS Beaucoup de médicaments passent dans le lait MAIS –Les taux dans le lait sont souvent très faibles –Très peu de médicaments seront réellement dangereux

107 La réalité du risque (Ito et al., 1993) Suivi de 838 nouveau-nés allaités Suivi de 838 nouveau-nés allaités Aucun effet secondaire sévère Aucun effet secondaire sévère Symptômes mineurs chez 11% des nouveau-nés Symptômes mineurs chez 11% des nouveau-nés Diarrhées sous antibiotiques Diarrhées sous antibiotiques Somnolence sous psychotropes et codéine Somnolence sous psychotropes et codéine Irritabilité sous antihistaminiques Irritabilité sous antihistaminiques Plus dévènement si polythérapie (15% vs 10%) Plus dévènement si polythérapie (15% vs 10%) Arrêt (allaitement ou traitement) dans 30% des cas Arrêt (allaitement ou traitement) dans 30% des cas Analgésiques (23%) Antibiotiques (20%) Antihistaminiques (10%) Sédatifs et anxiolytiques (5%)

108 La réalité du risque (Anderson et al., 2003) Revue « systématique » de la littérature ( ) Revue « systématique » de la littérature ( ) Seulement 100 cas dEI rapportés (++ 1 er mois de vie) Seulement 100 cas dEI rapportés (++ 1 er mois de vie) Classes les plus fréquemment impliquées Classes les plus fréquemment impliquées Anti-infectieux 17% Anti-infectieux 17% Antiépileptiques 16% Antiépileptiques 16% Antidépresseurs 13% Antidépresseurs 13% Sédatifs / Hypnotiques 13% Sédatifs / Hypnotiques 13% AINS 8% AINS 8% Environ 50% des cas concerne des psychotropes Absence réelle de danger, sous notification ? Arrêt de lallaitement ou du traitement ?

109 Les vraies contre-indications à lallaitement sont exceptionnelles Substances radioactives (arrêt temporaire) Substances radioactives (arrêt temporaire) Anti-mitotiques Anti-mitotiques Ergotamine Ergotamine Fluindione Fluindione Amiodarone Amiodarone

110 Certains bétabloquants (acébutolol, aténolol) Certains bétabloquants (acébutolol, aténolol) La clonidine (si débutée en post-partum) La clonidine (si débutée en post-partum) Certains psychotropes Certains psychotropes –Fluoxétine –Doxépine –Benzodiazépines à demi vie longue –Sulpiride Des antiépileptiques (lamotrigine, phénobarbital, topiramate, lévétiracétam) Des antiépileptiques (lamotrigine, phénobarbital, topiramate, lévétiracétam) Le lithium Le lithium Laspirine à dose > 300 mg/j Laspirine à dose > 300 mg/j Des réserves doivent être émises pour de quelques médicaments

111 Données minimales à prendre en compte pour lévaluation du risque et la prise de décision

112 Le traitement (1) Pertinence et /ou «urgence» de la prescription Pertinence et /ou «urgence» de la prescription Type de prescription envisagée (ponctuelle, prolongée) Type de prescription envisagée (ponctuelle, prolongée) Profil de toxicité du médicament Profil de toxicité du médicament Indication pédiatrique du médicament Indication pédiatrique du médicament Existence dalternatives thérapeutiques Existence dalternatives thérapeutiques Si interruption allaitement conseillée, respecter une demi-vie délimination est souvent suffisant Si interruption allaitement conseillée, respecter une demi-vie délimination est souvent suffisant

113 Le médicament idéal ? Faiblement absorbé par voie orale Faiblement absorbé par voie orale Poids moléculaire important Poids moléculaire important Hydrosoluble Hydrosoluble Fortement lié aux protéines plasmatiques Fortement lié aux protéines plasmatiques Demi-vie courte Demi-vie courte Sans métabolites actifs Sans métabolites actifs A faible concentration sérique et/ou faible VD A faible concentration sérique et/ou faible VD Utilisable chez le NN ou profil de sécurité rassurant Utilisable chez le NN ou profil de sécurité rassurant

114 Au sein dune classe thérapeutique, des alternatives peuvent toujours êtres discutées

115 Antihypertenseurs Bétabloquants Molécule Liaison PP Rapport L/P Dose estimée EI décrit Acébutolol (métabolite actif) 26% 7,1 – 12,2 4%Oui Aténolol5% 1,5 – 6,8 6-20%Oui Labétalol50% 0,8 – 2,6 < 1% Non Métoprolol12% 3 – 3,8 1,4%Non Propranolol90%0,5 < 1% Non Non

116 Le nouveau-né (2) Age, poids Age, poids Notion de prématurité Notion de prématurité Pathologie en cours ou antécédent si pertinent Pathologie en cours ou antécédent si pertinent Estimation de lexposition par le rapport quantité estimée ingérée/ dose thérapeutique habituelle Estimation de lexposition par le rapport quantité estimée ingérée/ dose thérapeutique habituelle

117 Dose NN / Dose maternelle (mg/kg/j) > 10% OU Dose NN > 10% de posologie pédiatrique Dose NN > 10% de posologie pédiatrique situation potentiellement à risque pour le NN situation potentiellement à risque pour le NN Calcul de la dose estimée ingérée par le nouveau-né (D NN ) D NN (mg/kg/j) = C mat. (mg/L) x [L]/[P] mat. x Vol (L/kg/j) (seuil à moduler selon le risque pharmacologique ou toxique)

118 La mère (3) Modalités de lallaitement (exclusif, mixte, nombre de tétées/j) Modalités de lallaitement (exclusif, mixte, nombre de tétées/j) Capacité à être alertée par un effet indésirable Capacité à être alertée par un effet indésirable Motivation pour lallaitement Motivation pour lallaitement Prendre en compte avec elle Prendre en compte avec elle –les conséquences dun arrêt de lallaitement, même de courte durée –les possibilités éventuelles de tirer le lait

119 Le centre régional de pharmacovigilance Un recours pour lévaluation du risque après exposition et laide à la prescription

120 Apport du CRPV Bonne connaissance du médicament Bonne connaissance du médicament Bibliographie spécialisée abondante Bibliographie spécialisée abondante Données internes de pharmacovigilance Données internes de pharmacovigilance Expérience enrichie par le suivi des patientes exposées Expérience enrichie par le suivi des patientes exposées Partage dexpérience en réseau et avec les cliniciens Partage dexpérience en réseau et avec les cliniciens Le CRPV offre : Une consultation pharmacothérapeutique personnalisée Une consultation pharmacothérapeutique personnalisée Une évaluation actualisée des risques Une évaluation actualisée des risques Une aide au choix du médicament Une aide au choix du médicament Des conseils pour la prise en charge et le suivi Des conseils pour la prise en charge et le suivi

121 Attentes en retour du CRPV Une collaboration à double sens Une collaboration à double sens Des données précises pour toute patiente pour Des données précises pour toute patiente pour La qualité de la réponse et de la prise en charge La qualité de la réponse et de la prise en charge Assurer un suivi individualisé Assurer un suivi individualisé La possibilité de pouvoir suivre les demandes La possibilité de pouvoir suivre les demandes Constitution dun registre dexposition Constitution dun registre dexposition Enrichissement de la base de connaissance Enrichissement de la base de connaissance Mise à disposition ultérieure des données Mise à disposition ultérieure des données

122 Nos coordonnées Centre de Pharmacovigilance de Lyon Centre de Pharmacovigilance de Lyon 162 avenue Lacassagne Lyon cedex CAP en dehors des heures ouvrables


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