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Les Syndromes Myélodysplasiques Pr B.GROSBOIS Médecine Interne CHU Rennes Evolutions Diagnostiques et Révolutions Thérapeutiques.

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1 Les Syndromes Myélodysplasiques Pr B.GROSBOIS Médecine Interne CHU Rennes Evolutions Diagnostiques et Révolutions Thérapeutiques

2 Du « papyboom » au « MDS boom » Incidence globale 5/ habitants 36,3/ >80 ans sex ratio 1,5 H/F Age moyen au diagnostic ans Formes secondaires 10% Rollison abstract #247 ASH 2006 USA >80ans x2 entre 2000 et 2030 F >75ans 10% population en 2020

3 Circonstances de découverte Symptomatique = 50% des cas Asymptomatique = 50% des cas

4 Circonstances de découverte Symptomatique Anémie pâleur angor, OAP Infection Hémorragie purpura hémorragie digestive = 90% = 10%

5 Circonstances de découverte Asymptomatique Hépatosplénomégalie (LMMC) Bilan sanguin systématique Hémolyse (bilirubine, LDH, haptoglobine) Ferritine élevée

6 Plus rares Auto-immunité associée = fréquence 10% Polyarthrite séronégative 1,5-2,5% Polychondrite atrophiante <1% Vascularite cutanée ou systémique 2-4% Circonstances de découverte Hebbar 1995 Rev Méd Interne, Giannouli 2004 Rheumatol

7 Sweet Pyoderma gangrenosum Circonstances de découverte Dermatoses neutrophiliques Morand 2001 Rev Méd Interne

8 Biologie : hémogramme Anémie 60-80% des cas Macrocytaire arégénérative Normocytaire (30%) Anisocytose

9 Les pièges Causes de macrocytose B12, folates (mégaloblastose MO) Médicaments Hypothyroïdie OH, cirrhose Saturnisme Anémies sidéroblastiques associées : insuffisance rénale, syndromes myéloprolifératifs, maladies systémiques Greenberg 2002 Hematology, Heaney 1999 NEJM

10 Thrombopénie isolée LMNH, infiltration médullaire Aplasie débutante Neutropénie isolée Infiltration par des LGL Maladies de système Moelle pauvre Myélofibrose, aplasie Les pièges Faire une BOM

11 Benett 1982 BJH Harris 1999 JCO Classifications cytologiques

12 Individualisation des ARS-T / JAK2 Création des ICUS (Isolated Cytopenia of Unknown Significance) Harris JCO 1999 Nouvelle entité : cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (CRDM) Individualisation du syndrome 5q- Séparation des AREB-1 et 2 LAM à partir de 20% de blastes Exclusion de la LMMC

13 Malcovati JCO 2005

14 Aul Ann Hematol 2002 CRDM 33/8-19 CRDM-S 30/10-18 AREB-2 10/45-51 AREB-1 15/26-35 ARS 70/1-1 AR 67/4-7 5q- 116/4-8 Survie médiane (mois) / % LAM à 2 et 5 ans

15 Cytogénétique Fréquence (%) Normal q /7q - 21 Trisomie q - 7 -Y7 12p - 5 Haase abstract #787 ASH 2005

16 Score IPSS 00,511,5 Cytopénies Hb<10g/dL plaq<100G PNN<1,8G 0 ou 12 ou 3 Caryotype N/5q - -Y/20q - autres atteinte 7 ou 3 anomalies Blastes 0-4%5-10% 11-20%

17 SMD low risk (faible risque) et high risk (haut risque) Score IPSSMédiane de survie (année) Low = 0 5,7 Int-1 = 0,5-1 3,5 Int-2 = 1,5-2 1,2 High > 2 0,4 LOWLOW HIGHHIGH Anémie LAM

18 Malcovati NEJM 2005, JCO 2005 Impact de la dépendance transfusionnelle

19 AGRESSIVITE DE LA MALADIE CHOIX THERAPEUTIQUE PATIENT ET COMORBIDITES Particularités liées au terrain

20 Comorbidités Hypertension, valvulopathies, coronaropathie très fréquentes Insuffisance cardiaque Survie médiane 3,2 ans F/ 1,7 ans H Scores dévaluation des comorbidités

21 Influence de lâge sur la survie ScoreGlobale<70 ans>70ans Low5,793,9 Int-13,54,42,4 Int-21,21,31,2 High0,4 Greenberg 1997 Blood

22 Notions à réflechir Espérance de vie à 75 ans H : 10 ans F : 13 ans Décès lié à la MDS 20% pour les « low risk » 45% pour les « high risk » Greenberg 1997 Blood, Malcovati JCO 2006 Mortalité des AR >75 ans identique à la population générale LAM 30% des MDS

23 Anémie et sujet âgé Gravité Facteur indépendant de mortalité et de morbidité Facteur de perte dautonomie (chute), dhospitalisation, dinstitutionnalisation Coût Penninx J Gerontol A Biol 2006, Chaves 2004 J Am Geriat Soc

24 Faible risque IPSS 1 Anémie Traitement de support Risque élevé IPSS >1 LAM Traitement de fond hypométhylants lenalidomide Révolution thérapeutique

25 Révolution thérapeutique Partie I « LOW RISK » Le syndrome 5q - et le lenalidomide Lanémie réfractaire et lEPO Lanémie sidéroblastique et la chélation Autres thérapeutiques

26 Mme S. H 70 ans En 2000 diagnostic de MDS porté sur lassociation dune anémie macrocytaire avec Hb 10,5g/dL, VGM à 108µ 3 PNN à 2090, plaquettes à Médullogramme moelle riche grade 3, 3% blastes, nombreux mégacaryocytes en barbe à papa, caryotype del5q 100% des mitoses, IPSS = 0. Transfusions 2culots en 2002, 5 en 2003, 15 en 2004 et 19 en 2005, Desféral introduit après 34 culots.

27 Inclusion essai lenalidomide MDS004 4 mois de placebo Passage en phase ouverte 09/06 5mg/j Nadir PNN 422, plaq (dép ) Indépendance transfusionnelle 4 semaines Caryotype 5q - 20% des mitoses en 11/06 Hémogramme 12/07: Hb 13,5g/dl VGM 104, PNN 2773, plaq Entretien 2cp/semaine Mme S. H 70 ans

28 Le syndrome 5q - Femme 3/1, après 60 ans Bon pronostic médiane survie 116 mois Anémie macrocytaire, neutropénie modérée et taux de plaquettes normal ou thrombocytose Morphologie, <5% bastes, cytogénétique Pronostic associé au contrôle de la surcharge en fer post-transfusions

29 Indication à valider en RCP : SMD avec del5q, dépendant des transfusions, de score IPSS 1 (faible ou Int-1) Posologie 5 à 10mg/j en continu Surveillance biologique : FNSplaq 2 fois par semaine le 1 e mois puis 1 fois par semaine le 2 e mois puis tous les 15 jours pendant 2 mois puis 1 fois par mois Adaptation posologique : o Toxicité hématologique : survient en majorité le premier mois de traitement, arrêt du médicament si PNN 1000/ mm 3 o Toxicité non hématologique : réduction posologique et traitement symptomatique si troubles digestifs ou cutanés modérés, arrêt du médicament jusquà récupération si effets secondaires sévères

30 Mr B, 86 ans Diagnostic en 1999 sur pancytopénie modérée anémie hb 12,6g/dL VGM à 108µ 3 macrocytaire, arégénérative réticulocytes 68 G/L, PNN 1424, monocytes 1000, plaquettes Ferritine 500, haptoglobine basse Médullogramme moelle riche grade 3, blastes 3%, asynchronisme granuleux, caryotype normal. IPSS 0, AR.

31 Mr B, 86 ans En 06/04 asthénie, dyspnée, chutes Hb 9,5g/dL, VGM 116, PNN 912, plaq Traitement ? Choix? EPO-G-CSF A 2 mois Hb 11,1-PNN 1330 A 2 ans Hb 12,4g-PNN 1731 Co-morbidités Alzheimer grabataire Cardiopathie ischémique, stent OMS 1

32 Rationnel Effet anti-apoptotique et stimulant Synergie in vitro et in vivo entre EPO et G-CSF sur colonies érythroïdes Taux de réponse 30-60% Pas dAMM Facteurs de croissance

33 Indications des FCH SMD de faible risque IPSS 1 Hb <10g/dL et/ou transfusé EPO endogène <500mUI/mL Taux de réponse érythroïde 50% Durée de réponse 24 mois Facteurs de bonne réponse : blastes <10%, IPSS1, non transfusés, EPO<200

34 FCH : les « EPO » Eprex (epoietin ) UI ou x3 /Sem UI x1 ou 2/Sem NéoRecormon (epoetin ) UI ou x3 /Sem UI x1 à 2/ Sem Aranesp (darbepoietin )150µg ou 300µg x1 /Sem

35 Tu vas pouvoir tinscrire pour le tour 2009…

36 FCH : les « G-CSF » Granocyte (lenograstime) 13 ou 34 x 2 à 3/Sem Neupogen (filgrastime) 30 ou 45 x 1 à 3/ Sem

37 Schéma croissant/décroissant, objectif Hb 11-13g Surveillance et stop si Hb>13g ou si +1,5g en 4 semaines réduction de 50% G-CSF demblée ou après échec EPO seule, pas monothérapie sauf infection Objectif PNN x2 et GB entre 6 et Test thérapeutique 2x4-6 semaines et vérifier carences, si pas de réponse à 3 mois STOP

38 Mr B, 70 ans Diagnostic en 2003 devant un syndrome anémique franc : Hb 6,9g/dL, VGM 97, réticulocytes 47 G/L, PNN 752, plaquettes Médullogramme moelle riche grade 3, 3% de blastes, 60% sidéro III, AS à caryotype normal, IPSS 0,5. Echec EPO, échec thalidomide 3 culots /mois puis 3/21 jours / Diabète Ferritine à 2300, IRM 250µmol/g (N<36)

39 Rythme transfusionnel Recommandations de lANAES 9-10g/dL si polypathologie et âgé Etude échocardiographie Seuil de remodelage 10,7g/dL 2 chiffres : MDS = 3% des transfusions 25% des hospitalisations pour transfusion Oliva E Leuk Res g

40 Patients polytransfusés Qui chélater? Quand commencer la chélation? Quelle modalité choisir? IPSS low ou Int-1, survie > 1 an, greffe envisagée+++ A partir de 20 culots globulaires et/ou ferritine Evaluer la surcharge hépatique, (cœur)

41 Deferoxamine DESFERAL Voie IV lors des transfusions = 0 Voie sous-cutanée Sur 12H modalité de référence Bolus efficacité validée, limites dose Posologie 40mg/kg/j ou 20mg/kg x 2/j, dilution 10% (ampoules de 500mg et 2g) 5j/7 et 3 semaines/4 en fonction de la réponse

42 ICL 670 Deferasirox EXJADE Voie orale une seule prise dispersible Accord par FDA en novembre 2005, AMM France décembre 2006 Bêta-thalassémies majeures 1 e intention Lorsque Desféral contre-indiqué ou inadapté Autres anémies avec surcharge (drépanocytoses, myélodysplasies) = Lorsque Desféral contre-indiqué ou inadapté Posologie 20mg/kg/j si 2culots/mois Contre-indication clairance <60ml/min

43 Autres thérapeutiques Thalidomide 83 patients inclus Dose 400 mg/j, 20% réponse (érythroïde) Problème tolérance Raza Blood patients Dose 50mg/j aussi efficace, 28% réponse Problème de tolérance Bouscary BJH 2005, ASH 2006

44 Immunosuppresseurs ATG/ciclo Sujet jeune, caryotype normal, AR, moelle pauvre, clone HNP, DR15, nombre de transfusions reçues faible 30% réponse Barrett Haematologica 2006

45 Autres Analogues de la TPO CURATIF ALLOGREFFE DE MOELLE

46 SMD de «faible risque» IPSS 1 Patient asymptomatique et/ou cytopénies modérées Cytopénies symptomatiques Thrombopénie <50000/mm 3 Hb <10g/dL Abstention Neutropénie <500/mm 3 AndrogènesG-CSF lors des épisodes infectieux Del(5q) Absence de del(5q) lénalidomideEPO<500EPO>500 et transfusions EPO+/- G-CSF Protocole dinvestigation (thalidomide, lénalidomide) Recommandations GFM

47 Révolution thérapeutique Partie II « HIGH RISK » LAREB-2 et agents hypométhylants

48 Mr S. 68 ans Diagnostic dAREB-2 devant syndrome anémique, caryotype normal, IPSS 2 Rapidement thrombopénie sévère Demande ATU Après 6 cycles réduction de 50% du taux de blastes médullaires, plaquettes normales, transfusions sanguines espacées, plaquettes normales. Passage phase dentretien

49 Phase III Randomisée 170 patients Decitabine 15mg/m²/8H 3 j /6 semaines soit traitement de support IPSS0,5 Kantarjian 2006 Cancer Réponse globale 18% Réponse complète 9%

50 Amélioration des cytopénies 50% Taux de réponse de 70% (35% RC) Durée de réponse médiane 20 mois, de survie 22 mois Effets secondaires rares fatigue, douleurs osseuses, digestifs, rash, transaminases, myélosuppression ATU IPSS >1 posologie de la phase III

51 Azacitidine : 1 er à avoir lAMM FDA 19/05/2004 : toutes les MDS si besoins transfusionnels ou complications des cytopénies Elimination rénale principale ATU 75mg/m²/j voie SC 7 j/28j

52 ASH 2007 Résultat de la phase III Azacitidine vs BSC ou chimiothérapie 358 patients Amélioration de la survie des patients en comparaison avec le traitement de support et la chimiothérapie Survie x 2 Médiane de survie de 10 mois supplémentaires Fenaux, #817 ASH 2007

53 Indications des hypométhylants ATU IPSS >1 4 cycles minimum avant arrêt pour échec Sappuyer sur ASH 2007


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