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Virus à ARN (2) Virus de la rage Virus de la grippe Dr Ségolène BRICHLER Laboratoire de Bactériologie Virologie Hygiène CHU Avicenne – Université Paris.

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1 Virus à ARN (2) Virus de la rage Virus de la grippe Dr Ségolène BRICHLER Laboratoire de Bactériologie Virologie Hygiène CHU Avicenne – Université Paris 13

2 Les Rhabdoviridae Exemple : Le virus de la rage

3 Carte didentité des Rhabdoviridae Forme allongée (obus) –1 extrémité plate –1 extrémité arrondie Enveloppe + spicules (trimères de glycoprotéine G) –Anticorps neutralisants Capside tubulaire à symétrie hélicoïdale ARN monocaténaire non segmenté, polarité (-), 12kb Multiplication cytoplasmique Rage : Genre Lyssavirus, 7 génotypes

4 Rage : Historique 1ère description 23 siècles avant JC, Babylone : lien entre la rage humaine et les morsures de chien enragé 1885 : vaccination post-exposition de Louis Pasteur sur Joseph Meister, avec un vaccin élaboré sur tissu nerveux de lapin Depuis : –amélioration de la tolérance des vaccins –contrôle de la rage animale –10ème rang des maladies infectieuses dans le tiers monde

5 Rage : Cycle viral Peau lésée SNC Hippocampe Lobes temporaux Neurone périphérique Phase locale Phase neurologique Phase de dissémination Salive Animaux sauvages ou domestiques Salive Morsures Griffures Greffe de cornée Cornée Conjonctive Urines Muscles Peau Muqueuses

6 Rage : Cycle viral (suite) Conséquences : –si zone dinoculation proche du SNC –si zone richement innervée pénétration efficace incubation courte

7 Rage : Maladie animale Rage furieuse ou Rage paralytique –Chiens, chats : Forme spastique, aboiement bitonal –Bovins, ovins : Forme calme, salivation excessive –installation des paralysies, décès en 15j –Animaux sauvages : perte de linstinct de conservation pénétration dans les villes et les habitations, morsures +++ –Chauves souris : portage asymptomatique ou incubation longue troubles du comportement (agressions diurnes, morsures, prostrations, cris)

8 Rage : Maladie humaine Incubation : 1-2 mois (1 semaine à plusieurs années) Prodromes : insomnie, anxiété, hyperesthésie généralisée Hydrophobie (90%) : hyperesthésie pharyngo-laryngée –spasme pharyngo-laryngé à la déglutition des liquides –risque détouffement par fausse route –réflexe pavlovien à la seule vue deau ! Aérophobie : spasme facio-cervical extensif déclenché par insufflation dair derrière loreille Paralysie ascendante Mort 100%

9 Rage humaine : Conduite à tenir Sujet mordu, premier geste : –Temps anciens : Cautériser la peau au fer rouge –Maintenant : lavage à leau savonneuse, rinçage, désinfection, parage sans suture (pour tenter déliminer linoculum viral) –Prophylaxie anti-tétanique et ATB Centre de traitement anti-rabique (72 en France) –Indications de la vaccination et de la sérothérapie –Vaccination : protège mal contre les génotypes 2, 3, 4, 5 Problème de maîtrise du risque en Afrique Justifie le typage moléculaire de toutes les souches –Vaccin inactivé ; 2 protocoles : J0-J3-J7-J14-J28 ; J0x2-J7-J21 –Sérothérapie : Immunoglobulines dorigine humaine ou équine Surveiller lanimal mordeur –Observation vétérinaire des carnivores domestiques apparemment sains –3 visites légales (J1, J8, J15) –Si décès ou abattu : envoi au Centre de Référence, diagnostic direct

10 Rage humaine : Conduite à tenir Catégorie I –Contact ou alimentation de lanimal –Léchage sur peau intacte Aucun traitement si une anamnèse fiable peut être obtenue Catégorie II –Peau découverte mordillée –Griffures bénignes ou excoriations sans saignement –Léchage sur peau érodée Administration immédiate du vaccin Catégorie III –Morsure ou griffure ayant traversé la peau –Contamination des muqueuses par la salive Administration immédiate des Ig et du vaccin

11 Rage : Diagnostic Indications : –Diagnostic dune encéphalite rabique –Diagnostic chez lanimal contact –Statut immunitaire dun individu Pvts (emballage++) centres de référence (I Pasteur, Paris) –Homme vivant : salive, LCR, biopsie cutanée (terminaisons nerveuses), empreinte de cornée –Homme décédé ou animal : cortex cérébral, hippocampe, bulbe rachidien, cornée Diagnostic direct : –IF ou IP directe sur empreintes ; ELISA sur broyats –RT-PCR + typage par séquençage et analyse phylogénétique –Isolement en culture : inoculation intracérébrale à des souriceaux, autopsie du cerveau cellules de neuroblastome murin Diagnostic indirect : détermination du statut immunitaire

12 Rage : Épidémiologie mondiale Asie, Afrique : –principal vecteur : chien errant –40000 décès / an en Inde –500 à 6000 en Afrique ? –Sous-estimation (diagnostic clinique…) Amérique Latine –Vecteurs : chiens et chauves souris hématophages –Programme volontariste de vaccination –200 cas / an Amérique du Nord –Réservoir : ratons laveurs, mouffettes, renards, coyotes –3-5 cas / an (rôle des chauves souris)

13 Rage : Épidémiologie en Europe Rage humaine : éradiquée Rage canine : éradiquée vaccination des chiens domestiques, élimination des chiens errants Rage du renard : –diffusion, à partir de lEurope de lEst, après 1945 –France atteinte en 1968, front de 40kms par an jusquen 1989 –Vaccination par largage dappâts vaccinaux par hélicoptère 2x par an ; derniers cas en Moselle en 1998 vigilance, concertation européenne Rage des chiroptères : –depuis 1998, seuls des chiroptères ont été retrouvés enragés Génotypes 5 et 6 10 cas autochtones en France en 10 ans

14 Rage : Attention ! Rage dimportation –Personnes mordues dans un pays endémique –Cas déclarés en France Importation danimaux en incubation Rage des chiroptères –Problème : vaccin peu efficace Professions exposées services vétérinaires, fourrières, équarrisseurs, laboratoires, taxidermistes, garde chasse, spéléologues, agriculteurs… Voyage en zone dendémie longue durée, loin dun centre médical Vaccin inactivé, J0-J7-J21/28 - rappel à 1 an puis tous les 5 ans

15 Rage : classification Genre Lyssavirus, 7 génotypes –Espèces sensibles : animaux à sang chaud (mammifères terrestres ou volants) Pas de cas humains Pas de cas chez des chiroptères

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18 Les Orthomyxoviridae Exemple : le virus grippal

19 Carte didentité des Orthomyxoviridae 80 à 120 nm Enveloppe, glycoprotéines –Hémagglutinine (HA ou H) –Neuraminidase (NA ou N) –Hémagglutinine estérase (HE) Capside tubulaire à symétrie hélicoïdale Génome : ARN polarité négative, 6 à 8 segments Grippe : –3 types A, B, C –nombreux sous-types A : antigènes de surface H1-H16 et N1-N9

20 Grippe : Historique Hippocrate (-500) : épidémies dallure grippale Moyen Age : grandes vagues (fièvre + toux) 1918 : grippe espagnole = pandémie mondiale, millions de morts 1957 : grippe asiatique 1968 : grippe de Hongkong 1977 : grippe russe : grippe aviaire 1930s : isolement du virus 1960s : vaccination 1966 : 1er médicament (amantadine)

21 Grippe : Définitions Influenza < italien, on pensait que la grippe survenait sous linfluence des astres! Grippe < agrippé : suggère une maladie brutale Épidémie : annuelle, dure 6 semaines en 1 endroit Pandémie : tous les 10 à 30 ans environ, touche pratiquement toute la population mondiale (1918, 1947,1957,1968…)

22 Grippe : Épidémiologie Transmission par voie respiratoire, infection localisée Pays tempérés : –épidémies annuelles entre mi-automne et mi-printemps –1 ou plusieurs sous-types, ou types Infection fréquente, souvent bénigne, plusieurs fois dans la vie Touche 5 à 15% de la population, en premier lieu les enfants Mortalité : 0.1%, 1500 à 5000 décès/an en France Coût direct : 100 millions deuros / 1 million de malades

23 Grippe : cycle viral nécrose de lépithélium cilié hypersécrétion de mucus bronchique sécrétions de cytokines et dinterféron Inhalation de micro-gouttelettes Multiplication dans larbre respiratoire cilié, du nez aux bronchioles Pas de virémie !

24 Grippe : Clinique Seulement 10-30% de cas symptomatiques Incubation : 2 jours Début brutal : –fièvre à 40°C, frissons, céphalées, myalgies, arthralgies, anorexie, nausées –Écoulement nasal, toux sèche, douleurs pharyngées Enfants : symptômes gastro-intestinaux, épistaxis, somnolence, otite moyenne ; complications possibles (convulsions fébriles, arythmies) Auscultation souvent normale, radio normale Évolution souvent favorable / asthénie persistante

25 Grippe : Mortalité 0.1% de mortalité –0.5 à 1 million par an dans le monde –1500 à 5000 décès par an en France –>>> si pandémie Causes : –Surinfection bactérienne ( 1 à 10% des cas) nécrose de lépithélium et sécrétion de mucus = milieu de culture pour bactéries ! H.influenzae, S.aureus, S. pneumoniae, Neisseria « V grippal » : fièvre au 4ème jour, au 5ème jour –Pneumonie virale primitive « grippe maligne » nécrose épithéliale, œdème hémorragique massif, orage cytokinique facteurs de risque : insuffisance cardiaque et respiratoire, bronchite chronique, mucoviscidose, cardiopathies, malformations congénitales… + femmes enceintes (surcharge de la petite circulation)

26 Diagnostic clinique Données cliniques : –Symptômes non spécifiques –V grippal que si surinfection Données épidémiologiques : –saison hivernale –Les médias ont dit quil y avait une épidémie Ce quon qualifie de « grippe » nest dû au virus influenza A ou B que dans 20% des cas !

27 Diagnostic biologique Indications : –En ville : surtout surveillance épidémiologique –A lhôpital : recherche étiologique des cas graves ou complications Prélèvement : précoce ++ –lavage, aspiration ou écouvillonnage nasal, aspiration trachéale ou bronchique, lavage bronchoalvéolaire –pvt de gorge peu adapté (pas épithélium cilié) –sur milieu de transport protecteur (virus fragile)

28 Diagnostic biologique Isolement viral : –œufs de poule embryonnés, inoculation dans la cavité amniotique –culture cellulaire (cellules MDCK) Détection dAntigènes viraux, par IF, EIA RT-PCR Sérologie : sur 2 sérums, délai de 3 semaines intérêt rétrospectif et épidémiologique

29 Grippe : Traitement Traitement symptomatique : paracétamol Pas dATB à visée préventive pour éviter la surinfection! ATB si signes de surinfection bactérienne : persistance de la fièvre > 4 jours, expectoration purulente… Médicaments anti-viraux Vaccination –Taux de protection : 40-80% –Diminution de 68% des morts par grippe

30 Indications du Vaccin anti-grippal Personnes âgées de 65 ans et plus Personnes atteintes d'une des pathologies suivantes : –affections broncho-pulmonaires chroniques, dont asthme, dysplasie broncho-pulmonaire et mucoviscidose –cardiopathies congénitales mal tolérées, insuffisances cardiaques graves et valvulopathies graves –néphropathies chroniques graves, syndromes néphrotiques purs et primitifs –drépanocytoses, homozygotes et doubles hétérozygotes S/C, thalassodrépanocytose –diabètes insulinodépendant ou non-insulinodépendant non équilibrés par le seul régime –déficits immunitaires cellulaires (chez les personnes VIH, indication posée par l'équipe médicale) –enfants et adolescents (de 6 mois à 18 ans) dont létat de santé nécessite un traitement prolongé par lacide acétylsalicylique (syndrome de Kawasaki compliqué, arthrite chronique juvénile…) Personnes séjournant dans un établissement de santé de moyen ou long séjour, quel que soit leur âge Professionnels de santé et tout professionnel en contact régulier et prolongé avec des sujets à risque, le personnel navigant (bateaux de croisière et avions), guides accompagnant les groupes de voyageurs

31 Grippe : antiviraux Amantadine (Mantadix) et Rimantadine (Flumadine, Roflual) : –Efficace uniquement en prévention ou dans les 24-48h –inactif sur le type B –Effets indésirables : troubles du sommeil et de la concentration, céphalées, nervosité, dépression, troubles gastrointestinaux –France : amantadine réservée en prévention, rimantadine non commercialisée Zanamivir (Relenza, inhalation), Oseltamivir (Tamiflu, oral) : –Actif sur les types A et B –Si ttt précoce : de 1 à 4 jours de la durée des symptômes, complications –Effets indésirables (zanamivir) : exacerbations asthme et BPCO Résistance : –amantadine et rimantadine : 30% des patients en 2-5j (R croisée) –ozeltamivir et zanamivir : plus rare (R croisée ou spécifique)

32 Grippe et variabilité génétique Variation antigénique des glycoprotéines de surface (cible des anticorps neutralisants) N2 H3N2

33 Grippe et variabilité génétique : hôtes Grippe A : –hommes –oiseaux : multiplication dans le tube digestif, asymptomatiques oiseaux aquatiques sauvages : les 16 HA et les 9 NA ont été retrouvés ; réservoir de la diversité génétique –porc : sensible aux virus humains et aviaires –cheval, vison, baleine, phoque, primates… Grippe B : homme, phoque Grippe C : homme, chien, porc

34 Grippe et variabilité génétique : mécanismes Dérive = Glissement antigénique : accumulation de mutations lors de la réplication, pression du système immunitaire (variation de 1% des acides aminés de lHA par an) types A, B et C épidémies Cassure = Saut : émergence dun nouveau sous-type ; réassortiment dun virus aviaire et humain type A pandémies

35 Grippe : Glissement et Cassure

36 Grippe : glissements et épidémies

37 Epidémies de grippe en France

38 Grippe : Cassures et pandémies

39 Pandémies grippales du 20ème siècle Grippes asiatique et de Hong Kong : réassortiment entre un virus aviaire et un virus humain Grippe espagnole : transmission directe dun virus aviaire H1N1 à lHomme, avec adaptation de ce virus à lHomme

40 Surveillance mondiale (OMS) –110 centres nationaux de référence dans 80 pays –4 centres mondiaux de référence –Recueil épidémiologique, identification de souches Réactualisation annuelle du vaccin : recommandations de lOMS - En février pour lhémisphère Nord- En septembre pour lhémisphère Sud

41 Prévention en France CNR : Institut Pasteur de Paris et Lyon Réseaux sentinelles / Réseaux GROG Vaccin : –3 souches A H3N2, A H1N1, B (souches récentes) –vaccin inactivé –Vaccin injecté : Anticorps sériques, pas dIgA respiratoires –Effets indésirables (rares) : réaction locale, fièvre et céphalées dans les 48h –Contrindications : allergies aux protéines de lœuf Vaccination à renouveler chaque année ! –Réactualisation des souches –Immunité post-vaccinale limitée chez la personne âgée (8 mois)

42 Grippe aviaire?

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44 335 cas depuis 2003, 206 décès Pas une épidémie car pas de transmission inter-humaine


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