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SEP et vaccins. QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ? Colombie britannique Adolescents 270 000 vaccinés (92-98) Pas daugmentation.

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1 SEP et vaccins

2 QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ? Colombie britannique Adolescents vaccinés (92-98) Pas daugmentation incidence SEP Sadovnick, Lancet 2000;355: non vaccinés (86-92)

3 QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ? 2 études cas témoins / infirmières 1 SEP (n=192) / 5 témoins / 1 Kc sein RR qd vaccin HB = 0,9 ( ¥ délai / SEP) Ascherio, NEJM 2001;334:327-32

4 QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut- il déclencher la SEP ? Etude rétrospective Assurance Maladie vaccinés / non vaccinés Pas daugmentation dincidence Zipp, Nature Med 1999;5:964-5

5 Bilan des études épidémiologiques

6 Etude cas-témoins sur le risque de survenue de SEP et la vaccination contre l hépatite B (M. Hernan et al. Neurology 2004 ; 63 : )

7 Réserves : biais population vaccinée (UK France) date du diagnostic ou du début de la maladie ? faible effectif vaccinés (n = 11) biais sélection : n = 713 n = 163 cas identifiéscas inclus durée 3 ans d études

8 QUESTION 2 : En cas de SEP, le vaccin déclenche-t-il des poussées ? VACCIMUS ( ) 6 centres EDMUS 643 SEP sans poussée pendant 12 m Suivi Confavreux, NEJM 2001;344: Poussée 2 m

9 QUESTION 2 (bis) : VACCIMUS RR poussée tous vaccins dans les 2 mois : 0,71 V. tétanos dans les 2 mois : 0,75 V. hépatite B dans les 2 mois : 0,67 Pas daugmentation du risque de Poussée dans les 2 mois suivant un vaccin

10 IL NY A PAS DASSOCIATION DEMONTREE ENTRE VACCINATION CONTRE LHEPATITE B ET DEBUT OU POUSSEES DE SEP AFSSAPS. (2004). Vaccins contre lhépatite B : résumé des débats de la Commission Nationale de Pharmacovigilance du 21 septembre WHO. (2004). Global Advisory Committee on Vaccine Safety, Final Statement, September Rutschmann OT, McCrory DC, Matchar DB. Immunization Panel of the Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines (2002). Immunization and MS. A summary of published evidence and recommendations. Neurology, 59: NMSS. (2001). Research/clinical update February 2, Expanded Programme on Immunization (EPI). (1997). Lack of evidence that hepatitis B vaccine causes Multiple Sclerosis. Wkly Epidemiol Rec, 72: Global Advisory Committee on Vaccine Safety, June (2002). Wkly Epidemiol Rec, 77: Stratton K, Almario DA, McCormick MC. (2002). Immunization safety review : hepatitis B vaccine and demyelinating neurological disorders. Washington, DC: national Academies Press. Conférence de Consensus sur la Sclérose en Plaques, Paris, 7 et 8 Juin (2001). Recommandations du Jury. Rev. Neurol (Paris), 157: ANAES. (2003) Réunion de consensus. Vaccination contre le virus de lhépatite B. 10 et 11 septembre 2003, Paris. Texte des recommandations. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. (2000). Multiple Sclerosis. N Engl J Med, 343: Poland GA, Jacobson RM. (2004). Prevention of hepatitis B with the hepatitis B vaccine. N Engl J Med, 351:

11 Nourrissons : La vaccination universelle, c est à dire de tous les nourrissons, est à recommander fortement en raison : du bénéfice collectif attendu : contrôler, voire in fine éliminer l hépatite B ; du bénéfice individuel à long terme : éviter la maladie en cas de pratiques futures à risque (transmission sexuelle, usage de drogue intraveineux et autres modes de contamination parentérale) ; de la qualité de la réponse et de la durée de la protection immunitaire en vaccinant à cet âge, lorsque le protocole complet est respecté ; de l absence de données actuelles permettant d établir l existence d un risque d effet secondaire grave de sa facilité potentielle de mise en œuvre dans l organisation du système de santé français.

12 Enfants et adolescents : Un programme temporaire de rattrapage de la vaccination à destination des enfants et des adolescents est fortement recommandé. Il devra être poursuivi jusqu à ce que les nourrissons ayant bénéficié de la vaccination universelle (à la condition d un taux de couverture vaccinale satisfaisant) aient atteint la préadolescence. Cette recommandation se justifie par : le bénéfice collectif attendu en termes de contrôle, voire in fine d élimination de l hépatite B ; un bénéfice individuel attendu à court et moyen termes en fonction de l âge, du fait de possibles comportements ou expositions à des situations à risque (sexualité, usage de drogue, profession à risque, etc.) ; au vu des résultats négatifs de l étude épidémiologique publiée à ce jour ayant recherché une relation entre la vaccination et des effets indésirables graves pour cette tranche d âge.

13 Professionnels de santé : Conformément aux obligations réglementaires, les professionnels de santé (y compris les professionnels libéraux) doivent être immunisés contre l hépatite B. Il s agit d une mesure destinée, non seulement à les protéger, mais aussi à prévenir la transmission du VHB aux patients. Sujets exposés en raison d une situation ou d un comportement à risque sont concernés les : usagers de drogue par voie parentérale (usage intraveineux ou pernasal) ; personnes adeptes du tatouage ou du piercing ; personnes en contact avec un sujet porteur de l AgHBs (en famille ou collectivité) ; personnes infectées par le VIH ou le VHC ; patients hémodialysés chroniques ; patients transfusés chroniques ; patients et personnels des structures accueillant des handicapés mentaux ; personnes, hétérosexuelles ou homosexuelles, ayant des partenaires sexuels multiples et/ou une maladie sexuellement transmissible récente ; voyageurs en pays de forte endémie ; détenus ; candidats à une greffe.

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15 QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ? Colombie britannique Adolescents vaccinés (92-98) Pas daugmentation incidence SEP Sadovnick, Lancet 2000;355: non vaccinés (86-92)

16 QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ? 2 études cas témoins / infirmières 1 SEP (n=192) / 5 témoins / 1 Kc sein RR qd vaccin HB = 0,9 ( ¥ délai / SEP) Ascherio, NEJM 2001;334:327-32

17 QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut- il déclencher la SEP ? Etude rétrospective Assurance Maladie vaccinés / non vaccinés Pas daugmentation dincidence Zipp, Nature Med 1999;5:964-5

18 QUESTION 2 : En cas de SEP, le vaccin déclenche-t-il des poussées ? VACCIMUS ( ) 6 centres EDMUS 643 SEP sans poussée pendant 12 m Suivi Confavreux, NEJM 2001;344: Poussée 2 m

19 QUESTION 2 (bis) : VACCIMUS RR poussée tous vaccins dans les 2 mois : 0,71 V. tétanos dans les 2 mois : 0,75 V. hépatite B dans les 2 mois : 0,67 Pas daugmentation du risque de Poussée dans les 2 mois suivant un vaccin

20 POUSSEE : un des deux évènements de la Sclérose en Plaques…

21 Natural history of MS Subclinical Mono- symptomatic Relapsing-RemittingSecondary Progressive Time Increasing disability Level of disability Accumulated MRI lesion burden Acute (new and Gd+) MRI activity Cognitive dysfunction Brain volume Initial demyelinating event CD-MS Relapse Relapses

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23 LYMPHOCYTE T ACTIVE LYMPHOCYTE T4 ANTIGENE SCHEMA PHYSIOPATHOLOGIQUE DE LA SEP LYMPHOCYTE B MACROPHAGE MMP TNF, IL 1 CMH 2 CELLULE PRESENTATRICE DE L ANTIGENE TNF a IFN g IL 1 NO R. LIBRES ADCC ANTICORPS MMP THF, IL 1 DEMYELINISATION ATROCYTE TCR CMH 2

24 COMMENT RECONNAÎTRE UNE POUSSEE ? (1) DEFINITION : Nouveaux troubles neurologiques Aggravation troubles neurologiques > 24 heures A distance de fièvre, infection, stress 1 mois entre deux poussées

25 COMMENT RECONNAÎTRE UNE POUSSEE ? (2) QUE FAIRE DE : Fatigue Manifestations paroxystiques Signe de Lhermitte Phénomène dUhthoff

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27 Post-partum Infection Stress Iatrogénie Vaccin Traumatisme EXISTE-T-IL DES FACTEURS DECLENCHANTS DES POUSSEES ? OUINON

28 Poussée SEP et stress

29 Définition du stress Ensemble des perturbations biologiques et psychiques provoquées par une agression quelconque sur un organisme (Petit Larousse) Distinction par son moment de survenue et sa durée

30 Évaluations du stress Échelle de Holmes et Rahe (1957) –Date de lévénement –Impact quantifié –Calcul dun risque Life Events and Difficulties Schedule (1978) –Durée de lévénement –Sévérité CONTEXTE ?

31 The risk of multiple sclerosis in bereaved parents in Denmark Li Johansen et coll, Neurology, étude de parents ayant perdu un enfant - appariés à individus non exposés SEP : 28 pop exposée/230 pop non exposée - RR = plus net quand 8 à 17 ans après le DC et si DC brutal

32 Historique 1822 : Sir Auguste Frederick dEste 1868 : Charcot 1873 : Moxon 1980 …

33 Etudeannéeeffectiftypeduréesuivilien Warren et al SEP/100 maladesR2 ansO:+ de stress dans les 2 ans avant diagnostic Rabins et al SEPR1 anN : pas de lien stress/poussées Francklin et al SEP (25 font poussées) P-20 moisN : pas de différence entre les groupes Grant et al SEP/40 sainsR1 anO: + de stress groupe SEP Warren et al SEP p/95 SEP remission R3 moisN : pas de diff nb de stress mais intensité ++ SEP p Nisipeanu et al SEPP-2 moisN : stress protecteur Schwartz et al SEP / 96 sainsP - 6 ansDOUBLE Mohr et al RR/19 SPP-6 à 18 mois N : lien IRM si stress faible mais absent si fort ? Ackerman et al SEPP-1 anO : 85% des poussées 14 j après stress Études cliniques et morphologiques

34 Critiques méthodologiques Biais liés aux échelles dévaluation Biais liés aux troubles neuropsychologiques –Mémorisation de lévènement –Perception de lévènement Biais déchantillonnage Autres biais –Sélection des sujets (forme de la maladie ?) –Durée dévaluation aléatoire ? –Traitement ?

35 Self reported setressful life events and excerbations in Multiple Sclerosis Buljevac et coll, BMJ, étude de cohorte, longitudinale, prospective - SEP, ans, RR, EDSS = 0-6, 2 P/24 mois - « Agenda hebdomadaire » événements stressants - Effet événements stressants dans le mois avant la poussée ? - n = % évoquent événements stressants (457) 134 poussées pour 56 malades RR = 2.2 poussée / 4 semaines après stress mais des limites (recueil, nature stress…)

36 Association between stressful life events and exacerbation in multiple sclerosis : a metaanalysis Mohr et coll, BMJ, études « recevables » -7 prospestives, 7 cas témoins -2: Première Poussée, 12: Poussée après le diagnostic - existence dun lien faible - mais événement stressant mal défini…

37 Applications dans la EAE Influence du stress sur la EAE OUI NON Morale et al (2001) > rupture BHE Esposito et al (2002) > pas dEAE si Rglucocorticoides absents Whitacre et al (1998) > stress améliore EAE

38 Prise en charge du stress Le « coping » Définition : (Folkman et al, 1984). –pensées et comportements que le sujet met en place pour: gérer ou pour modifier le problème qui est source de stress et adapter sa réponse émotionnelle à ce problème

39 POUSSEE GROSSESSE

40 Annualized Relapse Rate Trimesters before Pregnancy Trimesters during Pregnancy Trimesters after Pregnancy Pregnancy Delivery

41 Progestérone Oestrogènes TH 1 TH 2 IL10 IL4 IL5 IFN IL2 TNF TH 1 TH 2 Progestérone Oestrogènes GROSSESSE – POST-PARTUM

42 Indicators of the occurrence of at least one relapse during the tree-month period After delivery. Multivariate regresssion among 223 women with MS

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44 Predicted Relapses Observed Relapses Yes No 63 Misclassified

45 Poussée SEP et Traumatisme

46 Traumatisme et SEP EN QUETE D UNE CAUSE… ( ! médico-légale) Historique : 1897 : Mandel 4 cas après TC 1901 : Klausman 19 % SEP-ATCD trauma 1902 : Hoffman 8 % SEP-trauma < 1 an 1933 : Harris 6,8 % SEP après trauma rachis + tête 1934 : Von Hoessein 11,2 % SEP après trauma < 2 mois 1950 : Keschner 1,7 % SEP après trauma tête + rachis

47 Etudes classe II : Trauma déclenchement ? McAlpine Compton SEP/250 Témoins appariés - 14 % SEP trauma 3 mois/5 % témoin mais : - interview rétrospectif - tout trauma inclus (même dentaire) - aucun effet trauma sur déclenchement de poussées. Kurland SEP/123 témoins pas de relation Alper SEP/72 témoins pas de relation Sibley SEP/154 témoins appariés - prospectif - trauma x2 à 3 quand SEP/Témoin - trauma poussée (sauf électrocution)

48 Base biologique - Trauma SNC rupture BBB processus immun - Trauma SNC auto-activation Mais : TC lésions cortex TC : plus souvent homme/femme rôle du stress associé pas modèle EAE / traumatisme

49 Etudes récentes SIVA 1993 : (Mayo) 819 TC sévère slt 39 SEP sur 10 ans : NS 225 nouvelles SEP 0 trauma < 1 an début SEP : NS 164 poussées SEP 0 trauma < 6 mois avant Pouss : NS Gusev 1996 : SEP/155 T - ATCD TC ? NS 6 mois sans risqueTraumaà risque

50 CHIRURGIE ET SEP - Chirurgie : sans risque pour la SEP ? -Chirurgie libération substances solubles (cytokines, hsp…) augmentation du traffic des GB (Viswanathan, Proct Natl Aca Sci, 2005) - 3 études : 1961 : Ridley aggravation SEP 8/57 (14 %) 1968 : Alter pas de relation avec début SEP 1985 : Kelly poussées après thalamotomie ( 3 semaines) 14/14 : 100 % 2005 : Dickerman : Prévention poussées avant la chirurgie

51 Poussée SEP et Infection

52 Infection historyCasesControlsAdjusted OR95% CI Measles No Yes Missing Pertussing No Yes Missing Scarlet fever No Yes Missing Rubella No Yes Missing Varicella No Yes Missing Mumps No Yes Missing (ref.) (ref.) (ref.) (ref.) (ref.) (ref.)

53 Microorganismes candidats dans étiologie SEP : Chlamydia pneumoniae herpes virus - HHV6 - EBV retrovirus Coronavirus JC virus

54 POUSSEE / INFECTIONS Périodes risques / périodes témoins (suite infection) 1985 Sibley n=170 Période Risque 2 à 5 sem RR = Andersen n=60 Période Risque 4 sem RR = Panitch RR = Edwards RR = 2.1

55 POUSSEE / INFECTIONS 2002 Buljevac, Brain Périodes risques / périodes témoins (suite infection) n=73 SEP RR Suivi = 1.7 an (toutes les 8 sem) Si Poussée ou Infection = Visites + IRM 167 Infections, 147 poussées RR = 2.1 Pas de modification IRM qd Infection

56 POUSSEE/INFECTION Methodologie difficile: Recrutement Définition Poussée Effectif Suivi Cause ou Conséquence Discordance avec IRM …

57 POUSSEE/INFECTION Stimulation immunologique non spécifique Ex : cytokines pro-inflammatoire Super-antigens Mimétisme moléculaire Ex : Ebv

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59 Poussée SEP et Médicaments

60 24 months before pregnancyPregnancyGAMPPCRAFT Patient 1 Patient 2 Patient 3 Delivery : relapse confirmed by neurologist with a steroid treatment MONTHS

61 VIE GENITALE : le coup de pouce… STIMULATION OVARIENNE : Clomid : action anti-œstrogène 1 CLOMIFENE Janvier 98 Juil 98Aout 98Sept 98Oct 98Nov 98Déc 99 Juin 98 Nov 98 Déc 99 Novembre 90 Mai 99 Avril 99 Mars 2000 Mai 97Aout 97Avril 00Juin 00Juil 00 Juil 99Nov 00Déc Moreau, Multiple Sclerosis, 2002

62 Nombre moyen de poussées au cours des différentes périodes détude Nombre moyen de poussée durant les trois mois précédant la stim. Nombre moyen de poussée durant les trois mois suivant la stim. Nombre moyen de poussée durant la période contrôle 1 Nombre moyen de poussée durant la période contrôle 2

63 Homme 55 ans, menuisier - tabagisme (26 paquets/ann é e) - polyarthrite rhumato ï de S é ropositive depuis rechutes/an - corticoth é rapie long cours (5 mg/j) - REMICADE depuis 10/2001

64 15 Novembre 2003 : - ataxie cérébelleuse - dysarthrie paroxystique - vertiges BIO : cryoglobuline + Immuno + PL < 0 OK en 1 mois

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67 Une des rares maladies chroniques où aucune précaution particulière ne simpose dans la vie quotidienne…


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