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Déclaration de conflits dintérêt en tant quexpert participant au développement et à divers essais cliniques, congrès ou formations médicales : Laboratoires.

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1 Déclaration de conflits dintérêt en tant quexpert participant au développement et à divers essais cliniques, congrès ou formations médicales : Laboratoires BMS, Johnson-Johnson, Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi Aventis. Jacques BRINGER PU-PH Montpellier

2 Diététiaue Exercice Médicaments multicibles Traitement personnalisé du diabète de type 2 antidiabétiques statines anti-hypertenseurs anti agrégants plaquettaires Chirurgie bariatrique métabolique ?

3 Stratégie conventionnelle Evénements CV majeurs (%) RR -53% p=0.008 Années Etude Steno-2 : résultats à 7.8 ans Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: Décès dorigine CV, IDM, AVC Stratégie intensive + diminution significative du risque de rétinopathie (-58%), de néphropathie (-61%) et de neuropathie autonome (-63%)

4 - 59% Gaede P et al. N Engl J Med. 358: , 2008 Etude Steno-2 : plus de 5 ans après la fin de létude - 41% Total mortality Les patients des deux groupes initiaux tendent vers un niveau identique des facteurs de risque CV et pourtant…

5 DIABETIQUES TRAITES Données du Régime Général de lAssurance Maladie Insuline % Anti HTA % Statines % Anti-agrégants plaquettaires % Mortalité - 10 % RR : Diabétique vs Non diabétique 20 – 39 ans : x – 49 ans : x – 69 ans : x – 80 ans : x 1.6

6 LES LECONS DES ESSAIS THERAPEUTIQUES Le traitement intensif des diabétiques induit une baisse de la morbi-mortalité. Le traitement intensif de la glycémie "sans nuances" peut induire une augmentation de la mortalité.

7 HbA1c et mortalité globale Anti-diabétiques oraux Traitements avec insuline Mortalité la plus faible observée pour une HbA1c à 7,5%

8 INTENSIFICATION ET MORTALITE Avant Après % ACCORDVADT ACCORD 3.5 ans VADT 6.6 ans ADVANCE 5 ans ADVANCE Augmentation de la mortalité par lintensification Globale CV HbA1c % = Intensification Mortalité -0.9% -2% -2.5% + 22 % + 7% +26 % -7% -8%

9 Traitement intensif de lhyperglycémie et Mortalité élevée Mécanismes évoqués liés à ……… - … la glycémie. Durée (ancienneté du diabète). Hypoglycémies (sévères). Baisse initiale rapide de la glycémie. Persistance dun mauvais équilibre - … la prise de poids - … au terrain. Complications cardiovasculaires. comorbidités - … létat psycho-socio-économique - … aux polythérapies ( iatrogénies)

10 Mortalité et hypoglycémie Veterans Trial VADT 2008 Hypoglycémies Facteur prédictif de mortalité globale Hypoglycémies sévères Hypoglycémies Traitement Intensif Traitement Standard 2.03 pat./an 0.52 pat./an 20 % 10 % OR = 4

11 Traitement intensif de lhyperglycémie et Mortalité (Accord Trial) Riddle MC – Diabetes Care Log (Hazard Ratio) Mortalité HbA1c (Moyenne %) Intensif + 1 % HbA1c = + 20 % Mortalité Standard Facteurs. Comorbidités. Polythérapies. Prise de poids. Hypoglycémies

12 HAS 2013 Des recommandations dans un contexte de crise : - Crise financière et coût du diabète - Crise de confiance dans les médicaments, les experts, les agences

13 DIABETE COUT ESTIME Remboursements :6.7 milliards. Coût direct :2.5 milliards. Complications :4.2 milliards Comorbidités :3.5 milliards Autres : 7.4 milliards COUT PAR PATIENT5300 /an ( ) Diabétiques type 2 sous ADO : 3600 sous insuline :10400 Diabétiques type 1 : 6930 Dialyse ou greffe : Milliards d Diabétiques remboursés 1.6 millions2.8 millions

14 Le diabétique avec multipathologies Cancers. Endomètre. Seins (x 2). Colon – Rectum. Reins Accidents cardiovasculaires Diabète Syndrome métabolique HypertensionPhlébite/embolie Apnées du sommeil StéatoseFibrocirrhose Atteinte hépatique Problèmes articulaires (arthrose) Altération cognitive et problèmes vascul. cérébraux

15 PRECAUTION OBLIGE ……… Le sort de médicaments du diabète se joue plus sur les risques avérés ou potentiels que sur les bénéfices… - Importance de la double cible HbA1c/poids : mais … :- les échecs du passé - mauvaise prédiction des répondeurs/non répondeurs - insuffisance de recul entre prudence et suspicion - Les incertitudes à long terme pèsent plus que les effets secondaires à court terme - Facilité, contraintes, observance, qualité de vie pèsent peu sur les recos - voie orale/injectable - contraintes multiquotidiennes - complexité de léducation thérapeutique Personnalisation Nuance des indications/compétence de prescription

16 Léchec des médicaments sur la double cible : obésité/diabète Retrait FenfluramineBenfluorexSibutramineRimonabant Nouveaux Médicaments GLP1… Chirurgie Bariatrique Et Métabolique Bénéfices / Risques Coût Long terme Court et long terme

17 LEchec des médicaments du Diabète en raison de la prise de poids Comorbidités Qualité de vie Acceptation RosiglitazonePioglitazone POIDS Evénements cardiovasculaires Cancer de la vessie ostéporose

18 Les médicaments du diabète évalués à long terme qui restent… Sulfamides hypoglycémiants Insuline POIDS kg+ 2.à (?) kg Observance/capacité Diététique Exercice La BVM : Bonne Vieille Metformine

19 TRAITEMENT INTENSIF OptimiséStandard Objectifs HbA1c 9 % 8 % 7 % 6.5 % DT2 Récent nu DT2 commun Avant et pendant la grossesse. IRC modéré (cl ml/mn). Complications CV non évoluées TRAITEMENT NON INTENSIF de Sécuritéde Sauvegarde DT2 > 10 ans compliqué Diabète annexe. Hypo sévères. Complicat° CV évoluées IRC sévère terminale. Co morbidités.Sujets âgés malades dépendants

20 Individualiser les objectifs Motivation du patient Risque hypoglycémique Durée du diabète Espérance de vie Comorbidités Complications CV Ressources Plus rigoureuxMoins rigoureux peu motivé Très motivé Elevébas Ancien Diagnostic récent Elevé Courte SévèresAbsentes SévèresAbsentes LimitéesDisponibl es Prise de position ADA-EASD 2012 Chez le sujet âgé tenir compte aussi Cognition, autonomie, dépression, état nutritionnel….

21 RECOMMANDATIONS HAS 2013 Arguments du choix et priorité des prescriptions Poids relatif des arguments + Recul/incertitude morbi-mortalitéRévision prochaine Coût anciens < nouveauxmais ASG avec sulfamides et insuline Efficacité HbA1cRéponse très individualisée Risque Hypo/poidspréoccupations des patients Facilité/qualité de vie

22 Monothérapie Traitement initial du diabète de type 2 Metformine Efficacité Hypoglycémie Poids Effets indésirable Coût Très bonne Faible risque Neutre ou favorable Digestif-acidose lactique Faible Alimentation équilibrée, contrôle du poids, activité physique

23 HbA1c (%) 7% Monothérapie Bithérapie Trithérapie Insuline intensive METFORMINE Bien validés : les anciens + Sulfamides, glinides + Insuline basale ou Valeur ajoutée du service médical rendu ? Sous surveillance et/ou recul nécessaire : IDDP-4, GLP1

24 Les algorithmes peuvent être indigestes

25 Metformine intolérance sulfamides Metformine + Sulfamides Ecart à lobjectif HbA1c < 1%> 1% AD Oraux. Acarbose. i-DPP4 + AD injectables. Insuline : NPH a. lent. a. GLP1 : IMC > 30 poids ou Hypo + Hypo i. glucosidases i. DPP4

26 HAS 2013 Une complexité discutable de lalgorithme décisionnel Ecart à lobjectif HbA1c < 1%> 1% oraleinjectable Bi ou trithérapie Mais …. Le niveau de preuve = 0. Lintensité de la réponse à un antidiabétique est proportionnelle au niveau de lHbA1c.. La réponse individuelle est variable (répondeur +). Le patient privilégie- la facilité de la voie orale - la tolérance de sécurité et le confort quotidien - limpact sur le poids Contrainte ou cuisine inutile et recul de la médecine personnalisée

27 RECOMMANDATIONS HAS 2013 Les inhibiteurs des α glucosidases réhabilités Faible coût Pas de risque hypoglycémique Neutralité pondérale Tolérance digestive au quotidien Moindre efficacité sur lHbA1c Pas de grandes études contrôlées de morbi-mortalité (en dehors du pré-diabète) Différences ethniques + - En gagnant peu, on ne prend pas de risques !

28 EFFICACITÉ COMPARÉE DES ANTIDIABÉTIQUES Métaanalyse des essais randomisés HbA1c (% de baisse) Metformine + Sulfamides + Glinides + Acarbose + I.DPP4 + GLP1-a Phung OJ – JAMA Hypo Poids Pas dhypo Perte de poids Coût élevé

29 "COÛT" PONDERAL D'UNE BAISSE DE 1% de l'HbA1c EVOLUTION DU POIDS (Kg) POUR – 1% d'HbA1c METSUPIOIDPP43/J2/J1/J UKPDS 1998 PROACTIVE 2005 (3 ans) 4 T (2007) Insuline 4.5 kg 2.7 kg + 4 kg kg + 2 kg kg/- 0.8 % kg GLP-1 0 kg - 3 kg

30 COUT MENSUEL DES ANTIDIABETIQUES Metformine Sulfamides i.α glucosidases i. DPP4 Insuline NPH (1000 UI) Insuline Glargine Détémir (1000 UI) a.GLP1 Exenatide Liraglutide

31 HAS 2013 Chez les patients de plus de 75 ans La Metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant peuvent être utilisés avec PRECAUTION ! si la fonction rénale est normale si la sécurité de la prise médicamenteuse est assurée si la régularité de la prise alimentaire lest aussi ! …a. GLP1 non recommandé Mais : Peu de données sur les effets de la Metformine et des sulfamides Données rassurantes sur les i-DPP4

32 SUJETS AGES FRAGILES Le risque des hypoglycémies Patient fragile Hypoglycémies sévères - non ressenties (nocturnes) - trompeuses (instabilité, confusion, chutes) - graves :. Sulfamides. Irrégularité alimentaire. Déficit cognitif. Insuffisance Rénale Mobilité Déclin cognitif. Compl CV, Insuf. Rénale. Co-morbidités sensorielles - Faiblesse musculaire - activité physique marche lente - Perte de poids - Asthénie

33 Hypoglycémie mineure Hypoglycémie sévère Cétose Hyperosmoloratité Accidents métaboliques dans les 6 mois précédant linclusion 29,7% 3,3% 0,9% Doucet J al. Diabetes Metab ; 38 :

34 Fréquence et Coût annuels des hospitalisations pour hypoglycémies chez des diabétiques de type 2 aux USA G Singh et al poster Palo Alto Univ hospitalisations pour hypoglycémies chez des DT2 Soit 1,9 million de journées dhospitalisation 9274 décès à la suite dune hypoglycémie Coût total 12 milliards de $

35 Les hypoglycémies dans VADT et ACCORD Dans VADT Les hypoglycémies majorent le risque dévénement cardiovasculaire et de mortalité Dans ACCORD Mortalité plus importante chez les sujets du groupe intensif qui nont pas répondu au traitement et nont pas atteint les objectifs Les hypoglycémies ne paraissent pas directement en cause mais semblent être un marqueur de fragilité

36 Hypoglycémies chez le diabétique de type 2 âgé Aung PP et al ; Diabet Med 2012;29: diabétiques de type 2 de 60 à 75 ans Relation entre la fréquence des hypoglycémies et les capacités cognitives 0 0,20 -0,40 -0,60 -0,80 -1,40 -1,20 -1,00 -0,20 Capacités Cognitives late life general cognitive ability factor Hypoglycémies sévères p< 0,0001

37 LA POSITION DE LADA – EASD - SFD Une stratégie centrée sur le patient Un combat et un objectif ! - Les limites de la standardisation et la complexité des algorithmes non assimilables dans la pratique. - La nécessité de lindividualisation - La responsabilisation du médecin : médecine personnalisée avec son argumentaire : bénéfices/risques/coûts - La mise en responsabilité du patient : observance – mode de vie – éducation thérapeutique et suivi actif

38 DES LIMITES DE LA STANDARDISATION A LA NECESSITE DE LA PERSONNALISATION Une multiplicité de situations individuelles et de combinaisons médicamenteuses possibles : Le diabète ComplicationsComorbidités. metformine. sulfamides. glinides. i-DPP4. a. GLP1. insuline …. cardiovasculaires. rénales. oculaires…. respiratoires. articulaires. cognitives. sensorielles … Polythérapies Compatibilité ? Le Diabétique - priorités/motivation - choix - âge - personnalité (observance) Niveau éducatif social Accès aux soins et accompagnement (educat° thérapeutique)

39 LE SOIN CENTRE SUR LE PATIENT Démarche destinée à apporter un soin qui soit respectueux du patient, adapté à ses préférences individuelles, à ses besoins, à ses valeurs de sorte que ses priorités guident les décisions chimiques Position ADA – EASD - SFD Prise de décision partagée Niveau de preuve + Expertise du clinicien + Choix du patient éclairé (tolérance au quotidien, poids, fertilité)

40 HAS 2013 Pour lessentiel on retiendra …. Un diabétique bien portant doit être intensifié. Plus un diabétique est malade et âgé, moins il est intensifiable. Un médicament validé nest jamais bon pour tout le monde (répondeurs/non répondeurs, tolérants/non tolérants). Avant de prescrire un produit plus récent (moins de recul) et plus coûteux, réfléchissez à 2 fois et argumentez …. Il est beaucoup pardonné aux inconvénients des médications anciennes (sulfamides et hypo), peu aux nouvelles.

41 HAS 2013 Pour lessentiel on retiendra …. Sachez réévaluer, adapter, remettre en question et arrêter un traitement.. Si les recos vous apparaissent trop complexes et contraignantes, écoutez les priorités des diabétiques et décidez avec eux : vous serez protégés.. Le service médical rendu ne sarrête ni à la glycémie, ni au diabète,ni à la morbi-mortalité à long terme mieux vivre au quotidien (facilité, hypo, poids…) est essentiel.

42 HAS 2013 Des recommandations plus directives, plus contraignantes, plus complexes - de Transition : en lattente des études de morbi-mortalité. SAVORSaxagliptine TECOSSitagliptine ELIXALixixénatide. LEADELiraglutide. EXCELExenatide - de Prudence :. Un petit pas pour les diabétiques ?. Un grand pas pour la couverture des experts et des agences - dEconomie :. Pour la CNAM. Pour le Pays

43 Chirurgie Métabolique Répondeurs Non Répondeurs/Tolérants non tolérants GAIN DE SANTE à coût acceptable (+ 1 an en bonne santé) Coût Efficacité Plus couteux Moins efficace Moins couteux Moins efficace Peu coûteux Très efficace Moins couteux Bénéfique Très couteux Bénéfice faible Risques Toxicité ?

44 Age Durée du diabète IMC (kg/m²) HbA1c (%) Hypoglycémies Rétinopathies µ albuminurie Clairance (ml/mn) Infarctus Evolutivité Compl. CV Troubles Cognitifs Prise de poids Objectif HbA1c (%) Bithérapie 6.5 Met. + Sulf. 7 Met. + Sulf. 8 i. DPP4 ou insuline 52 ans 2 ans Non 70 Non Homme 76 ans 17 ans Oui 40 Oui Non Homme 60 ans 10 ans Non 70 Non Femme

45 Age Durée du diabète IMC (kg/m²) HbA1c (%) Hypoglycémies Rétinopathies µ albuminurie Clairance (ml/mn) Infarctus Evolutivité Compl. CV Troubles Cognitifs Prise de poids Objectif HbA1c (%) Bithérapie 6.5 Met. + Sulf. 7 Met. + Sulf. 8 i. DPP4 ou insuline 52 ans 2 ans Non 70 Non Homme 76 ans 17 ans Oui 40 Oui Non Homme 60 ans 10 ans Non 70 Non Femme 65 ans 17 ans Oui 70 Oui Non Oui Femme 8 Met. + Sulf. i.DPP4 a. GLP1

46 Age Durée du diabète IMC (kg/m²) HbA1c (%) Hypoglycémies Rétinopathies µ albuminurie Clairance (ml/mn) Infarctus Evolutivité Compl. CV Troubles Cognitifs Prise de poids Objectif HbA1c (%) Bithérapie 6.5 Met. + Sulf. 7 Met. + Sulf. 7 Met. ? i. DPP4 a. GLP1 ou Insuline 8 i. DPP4 ou insuline 52 ans 2 ans Non 70 Non Homme 76 ans 17 ans Oui 40 Oui Non Homme 60 ans 10 ans Oui Non Oui 57 Oui Non Femme 60 ans 10 ans Non 70 Non Femme 65 ans 17 ans Oui 70 Oui Non Oui Femme 8 Met. + Sulf. i.DPP4 a. GLP1


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