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Ma vision de la physiopathologie de la PR Xavier MARIETTE Hôpital Bicêtre, Université Paris- Sud, INSERM U802.

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1 Ma vision de la physiopathologie de la PR Xavier MARIETTE Hôpital Bicêtre, Université Paris- Sud, INSERM U802

2 Ce quon apprend aux étudiants Maladie auto-immune En rapport avec des anomalies de limmunité adaptative liée principalement aux lymphocytes Th1 Une prédisposition génétique Médiée essentiellement par une cytokine daval pivot: le TNF

3 Ce quon apprend aux étudiants Maladie auto-immune En rapport avec des anomalies de limmunité adaptative liée principalement aux lymphocytes Th1 Une prédisposition génétique Médiée essentiellement par une cytokine daval pivot: le TNF

4 PR = maladie auto-immune ? Auto-immunité = perte de la tolérance Auto-immunité Lymphocytes T et B auto-réactifs responsables de la maladie Transmission de la maladie par les lympho T ou par les Ac

5 PR = maladie auto-immune ? Chez la souris Transmission de la maladie par les LT dans: Arthrite au collagène Souris SKG (mutation Zap70) Transmission de la maladie par les auto-Ac anti-G6PI dans: Souris KRN/NOD ou K/BxN Chez lhomme A-t-on montré la spécificité pour le soi des LT synoviaux ? Facteur rhumatoïdes = Ac anti-IgG directement pathogènes ? Ac anti-CCP directement pathogènes ?

6 Mais si ce nétait pas une maladie auto- immune, ce serait quoi ? Une maladie pseudo-cancéreuse Prolifération de synoviocytes fibroblastiques Le synovialosarcome est exceptionnel Mutations de p53 comme dans le cancer Une maladie inflammatoire ou auto-inflammatoire ? Une maladie infectieuse ? Aucun microbe retrouvé de façon reproductible Une arthrite réactionnelle ? Erbringer: arthrite réactionnelle à E Coli

7 Ce quon apprend aux étudiants Maladie auto-immune En rapport avec des anomalies de limmunité adaptative liée principalement aux lymphocytes Th1 Une prédisposition génétique Médiée essentiellement par une cytokine daval pivot: le TNF

8 APC T cell Activated macrophage Activated B cell Osteoclast Chondrocyte IFN-γ IL-6 TNF-α IL-1 Autoantibodies, e.g. RF IL-6 RANK Inflammation and destruction IL-2 TNF-α MMPs MHC Antigen TCR RANK-L Adapted from Choy EH and Panayi GS. N Engl J Med 2001; 344(12): 907–16 CD80/86 CD28 APC=antigen presenting cell (dendritic cells, B cells, Macrophages) PR: Rôle des lymphocytes T

9 Les différentes populations lymphocytaires T Laurence, Nature Immunol 2007

10 Hyperactivité des LTh17 dans la PR IL-17 IL-6 IL-8 MMPs RANKL Monocytes FLS Inflammation Chondrolyse Erosions ACR 2006 – Daprès Gaffen, Arthritis Res Ther, 2004 TH17 LIL-17 est une cytokine qui favorise linflammation et la destruction dans la PR Chondrocytes Ostéoblaste IL-23

11 IL-23, IL-22 et IL-17 dans sérum et synoviale de PR Présent dans liquide synovial de PR précoce et de PR établie Expression synoviale IL-17 pronostique de latteinte structurale à 2 ans Raza. Arthritis ResTher 2005 Kirkham. Arthritis Rheum 2006 Hyperactivité des LTh17 dans la PR

12 Hypoactivité des LT reg dans la PR LT reg = nouveau nom des LT suppresseurs Pas de marqueur spécifique mais CD4+ CD25++ et expression de foxp3 Dans la PR: pas de dans le sang mais sous anti-TNF Ehrenstein, M. R. et al. J. Exp. Med. 2004;200:

13 Hypoactivité des LT reg dans la PR Fonction de suppression de la prolifération normale Mais fonction de suppression dexpression de cytokines Ehrenstein, M. R. et al. J. Exp. Med. 2004;200:

14 Synoviale rhumatoïde. Anti-CD3 Synoviale rhumatoïde. Anti-C20

15 4 fonctions du lymphocyte B dans les MAI IL-6 Cartilage loss IL-6 T cell Macrophage Dendritic cell TNF- IL-10 RFRF Fix complement Inflamed synovia Inflammatory damage TNF- Plasma cell RFRF RFRF RFRF RFRF IL-10 TNF- IL-1 B cell Présentation de l antigène Activation du LT Production dAc Secrétion de cytokines proinflammatoires

16 BAFF (BLyS) est exprimé par les synoviocytes de PR Ohata, JI 2005 Normal PR Arthrose

17 BAFF est exprimé par les synoviocytes en culture après stimulation par lIFN et TNF Ohata et al, JI 2005

18 Corrélations des bio-marqueurs B au DAS DAS DAS ,51,52,53,54,55,5 DAS28 r= 0.27, P = r= 0.33, P < r= 0.33, P < IgG Kappa Béta2-microglobuline DAS28 Gottenberg, Arthritis Research Ther 2009 ESPOIR: 813 arthrites récentes de moins de 6 mois

19 Ce quon apprend aux étudiants Maladie auto-immune En rapport avec des anomalies de limmunité adaptative liée principalement aux lymphocytes Th1 Une prédisposition génétique Médiée essentiellement par une cytokine daval pivot: le TNF

20 La prédisposition génétique de la PR Une prédisposition génétique certaine Mais risque seulement x 4 ou 5 chez un apparenté du 1er degré 2 à 2.5% au lieu de 0.5% Les 2 gènes associés à la PR de façon reproductible : MHC: Epitope partagé: DRB1-01 et 04 Présente le peptide au LT PTPN 22 Modifie le seuil dactivation du LT

21 Une nouvelle vision de la PR anti-CCP+: une maladie auto-immune liée à une immunisation systémique T et B contre les peptides citrullinés Survenant sur un terrain génétique induite par : Le tabac Des stimulations infectieuses de la cavité buccale Dexpression synoviale car forte expresion de la citrulline dans la synoviale

22 Une nouvelle vision de la PR anti-CCP+: une maladie auto-immune liée à une immunisation systémique T et B contre les peptides citrullinés Survenant sur un terrain génétique induite par : Le tabac Des stimulations infectieuses de la cavité buccale Dexpression synoviale car forte expresion de la citrulline dans la synoviale

23 Modèle souris transgénique DR4 humain immunisation avec des peptides de vimentine et de fibrinogène citrullinés ou non étude de la réponse T anti-peptide Résultats : prolifération uniquement avec peptides citrullinés Les peptides citrullinés sont spécifiquement présentés par lépitope partagé ACR Daprès Hill (745, 746) Concentration en peptide (µg/ml) Index de stimulation Concentration en peptide (µg/ml) 0,000,010,101,0010,0050, Fib Cit Fib Arg Index de stimulation Vim Cit Vim Arg

24 La réponse est inhibée par un Ac anti-HLA DR Les souris transgéniques DRB1*101, 401, 404, mais pas DR 7ou DR11 ont une réponse anti-Vim citrullinée ACR Daprès Hill (745, 746) Fixation spécifique du peptide citrulliné à lépitope partagé 1e+1 1e+0 1e-1 1e-2 1e-3 1e-4 * 0101* 0401* 0404* 0701* 1101 DRB1 Vim Arg Vim Cit Index de stimulation 1/IC50 Haute affinité Bonne affinité Les peptides citrullinés sont spécifiquement présentés par lépitope partagé

25 Mouse strainImmunizi ng Ag Mice immunized % DR4-IE tgCithFib13548 (35.5) DR4-IE tghFib240 DR4-IE tgCitmFib140 DR4-IE tgmFib140 DR4-IE tgCitKLH80 B6CithFib140 B6hFib140 B6CitmFib80 B6mFib80 Souris Tg DR4 humain Arthrite avec Fib citrullinée Hill, J. A. et al. J. Exp. Med. 2008;205: Le rôle pathogène des protéines citrullinées en présence de lEP

26 Hill, J. A. et al. J. Exp. Med. 2008;205: Le rôle pathogène des protéines citrullinées en présence de lEP

27 Hill, J. A. et al. J. Exp. Med. 2008;205: Le rôle pathogène des protéines citrullinées en présence de lEP La Fib citrullinée Réponse T chez les souris DR4

28 Hill, J. A. et al. J. Exp. Med. 2008;205: Le rôle pathogène des protéines citrullinées en présence de lEP La Fib citrullinée Réponse Ac chez les souris DR4 Day 70Day 100

29 Une nouvelle vision de la PR anti-CCP+: une maladie auto-immune liée à une immunisation systémique T et B contre les peptides citrullinés Survenant sur un terrain génétique induite par : Le tabac Des stimulations infectieuses de la cavité buccale Dexpression synoviale car forte expresion de la citrulline dans la synoviale

30 Les auto-Ac apparaissent avant les signes cliniques FR-IgM ou CCP anti-CCP FR-IgM 49 % 41 % 28 % Années avant le début des symptômes Patients + (%) Nielen et al. Arthritis Rheum 2004; 50 : PR - 79 donneurs de sang avant la PR 13 sérums/patients : 1188 sérums total

31 La prédisposition génétique de la PR chez lhomme Les 2 gènes associés à la PR de façon reproductible sont en fait associés aux ACPA (anti-citrullinated proteins antibodies) : MHC: Epitope partagé: DRB1-01 et 04 PTPN 22

32 Lépitope partagé (EP) et PTPN22 sont associés aux ACPA et non à la PR Cohorte de Leiden de polyarthrites débutantes Les allèles codant pour lEP sont associés à la présence danti-CCP indépendamment de la présence de FR ACR 2005 – Daprès Verpoort (312) Présence de lépitope partagé Statuts Nombre de patients (n) FréquenceOR (IC 95 ) Anti-CCP+/FR+ (n = 366)18350 %3,13 (2,4-4,08) Anti-CCP+/FR– (n = 58)2956 %3,13 (1,77-5,53) Anti-CCP-/FR+ (n = 78)2025,6 %1,08 (0,61-1,89) Contrôles (n = 846)20524,2 %1,0

33 PR CCP+ EP-: Le microchimérisme fœtomaternel peut apporter le gène HLA prédisposant Le microchimérisme correspond à la présence de cellules génétiquement différentes chez un individu. Ces cellules peuvent être transmises lors dune : grossesse ou fausse couche avec un transfert entre la mère et le fœtus via le placenta transfusion Après grossesse, le microchimérisme physiologique peut persister des années Dans les maladies auto-immunes (sclérodermies, myosites…), ce microchimérisme est augmenté Cellules fœtales (XY) Placenta Fœtus mâle (XY ) XX ACR 2007 – Daprès Maestroni (744 )

34 Les cellules microchimériques HLA- DRB1*04 ou 01 sont plus souvent présentes chez les patientes atteintes de PR que chez les témoins Le microchimérisme permet de transmettre lépitope partagé aux patientes atteintes de PR nayant pas de gènes HLA qui codent pour cet épitope partagé Expression de cellules microchimériques HLA-DRB1*04 chez sujets nayant pas cet HLA p = 0, PR (n = 43) Témoins (n = 64) Nombre de cM/million de PBMC 5 % 1 % 0,1 % Lépitope partagé est transmis aux PR par les cellules microchimériques fœtales = 1 patient

35 DERAA: un épitope HLA protecteur Diminution du risque de PR ACPA+: OR = 0.3 [ ] Diminution du risque de PR ACPA-: OR = 0.7 [ ] Diminution du risque de PR EP+: OR = 0.5 [ ] Diminution du risque de PR EP-: OR = 0.6 [ ] Van de Helm-van Mil, Arthritis Rheum. 2005;52:

36 Effet protecteur de DERAA chez la mère Patients avec PR DERAA négatifs et un père ou une mère DERAA positif Indépendant de la présence de lEP chez les patients Les cellules maternelles DERAA+ passent par microchimérisme chez le foetus et favorisent la tolérance Feistma, PNAS 2007,; 104: ParentDERAA +OR(IC 95 ) Mère38% (17)0.25 ( ) Père71% (32)

37 Une nouvelle vision de la PR anti-CCP+: une maladie auto-immune liée à une immunisation systémique T et B contre les peptides citrullinés Survenant sur un terrain génétique induite par : Le tabac Des stimulations infectieuses de la cavité buccale Dexpression synoviale car forte expresion de la citrulline dans la synoviale

38 Tabac, EP et anti-CCP 1er exemple dinteraction entre un facteur denvironnement: tabac Un facteur génétique : EP Pour production dauto-Ac: Ac anti-CCP ou ACPA (anti-citrullinated proteins antibodies) Klareskog, Arthritis Rheum Jan;54(1):38-46.

39 Anti-CCP - Anti-CCP +

40 Chez le fumeur, citrullination anormale des macrophages alvéolaires Non fumeur : 0% Fumeur sain: 14% Fumeur avec inflammation: 28% Tabac, EP et anti-CCP Klareskog, Arthritis Rheum Jan;54(1):38-46.

41 Tabac, EP et anti-CCP: conclusion Tabac augmentation de la citrullination Puis si épitope partagé: meilleure présentation des peptides citrullinés anti-CCP

42 Une nouvelle vision de la PR anti-CCP+: une maladie auto-immune liée à une immunisation systémique T et B contre les peptides citrullinés Survenant sur un terrain génétique Induite par : Le tabac Des stimulations infectieuses de la cavité buccale Dexpression synoviale car forte expresion de la citrulline dans la synoviale

43 Rôle de limmunité innée dans la PR

44 Les arguments pour le rôle de limmunité innée dans la PR Signature interféron récemment décrites dans la PR Signature interféron classique dans le lupus ou le Sjögren Transcriptome sur PBMC de 35 PR Signature IFN de type 1 confirmée en PCR quantitative Pas de lien avec un profil clinico-biologique IFN de type 1 non de type 2 van der Pouw Kraan, T C T M et al. Ann Rheum Dis 2007;66:

45 Signature interferon de type 1 dans la PR

46 Déiminases et PR Déiminases = enzymes de la citrullination: PADI 1 à 4 Association génétique entre un polymorphisme de PADI 4 et PR au Japon Takata et al. J Hum Genet. 2008;53(2): Présence dAC anti-PADI 4 chez 40% des PR Associés aux anti-CCP Associés aux érosions Associés au polymorphisme favorisant la PR au Japon Harris et al. Arthritis Rheum Jul;58(7): PADI 4 présente dans une seule bactérie: Porphyromonas gengivalis Responsible de parodontopathies

47 Parodontopathies

48 Parodontopathies et PR 56% des patients avec PR (25 patients) ont des signes de parodontopathie Corrélation avec anti-CCP Anti-TNF Amélioration de la parodontopathie dans 80% des cas Ancuta et al. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):413

49 Parodontopathies et PR Patients avec parotodonpathie : risque accru de développer une PR: HR=2.6 [ ], p=0.04 Risque plus élevé de PR si parodontopathie et non fumeur: HR=8.8 [ ], p=0.04 Anti-CCP plus élevé chez PR avec parodontopathie: 22.5 vs 8.4, p=0.04 Molitor et al. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):399

50 Ac anti-P. gengivalis et PR

51

52 Ac anti-P. gengivalis associés aux anti- CCP

53 Cross-mimicry entre énolase citrullinée humaine et énolase citrullinée de P. gengivalis Lundberg et al. Arthritis Rheum Jul;58(10):

54 P. Gengivalis induit des cytokines inflamatoires et… lIL-17 Monocytes ou c dendritiques + P.gengivalis Cytokines pro-inflammatoires et pro- ostéoclastiques IL-1, IL-6, TNF IL-23 PBMC + surnageant de Monocytes ou c dendritiques stimulés par P.gengivalis TH17 avec sécrétion dIL-17 NM Moutsopoulosn International Sjögrens s symposium, Brest 2009

55 Erosions péri-odontales, PR et syndrome de Sjögren Fréquentes au cours des PR Association avec P. gengivalis Association avec épitope partagé et donc anti-CCP Association avec destruction osseuse des poignets Association avec BGSA positive Marotte et al, ARD 2006;65: 905-9

56 Une nouvelle vision de la PR anti-CCP+: une maladie auto-immune liée à une immunisation systémique T et B contre les peptides citrullinés Survenant sur un terrain génétique induite par : Le tabac Des stimulations infectieuses de la cavité buccale Dexpression synoviale car forte expresion de la citrulline dans la synoviale

57 23 PR et 31 autres rhumatismes inflammatoires (spondylarthropathies, rhumatismes microcristallins…) peptides citrullinés dans le tissu synovial des PR… mais aussi des autres rhumatismes inflammatoires ACR Daprès Vossenaar (1361) Peptides citrullinés et synoviale IgG contrôle Synoviale PR Synoviale non PR Anti-CCPAnti-A2-2IgG contrôle

58 Génétique des PR anti-CCP- Un autre HLA: HLA-DRB1*03 est associé aux PR sans anticorps anti-CCP avec ou sans facteurs rhumatoïdes PR sans anti-CCP associée à un polymorphisme de IRF-5 Mêmes facteurs de prédisposition que le lupus et le Sjögren Verpoort, Arthritis Rheum. 2006;54: Sigurdson, Arthritis Rheum. 2007;56: Shimane, Ann Rheum Dis online 13 April 2008 HLA-DRB1*03 Statuts Nombre de patients (n) Fréquence de DRB1*03 OR (IC 95 ) Anti-CCP–/FR+ (n = 78)1721,8 %2,46 (1,32-4,56) Anti-CCP–/FR– (n = 260)4216,2 %1,7 (1,12-2,58) Contrôles (n = 846)8610,2 %1,0

59 Conclusion-1 Limmunisation anti-CCP doit être systémique Ac anti-CCP avant linflammation synoviale Présence de citrulline dans toutes les synoviales inflammatoires et anti- CCP que dans la PR Phase 1: génétique (PADI) et/ou environnement (Tabac ou infection orale) augmentation de la citrullination Puis si épitope partagé: meilleure présentation des peptides citrullinés réponse T et B anti-CCP Phase 1 alternative: Infection péridontale par P. gengivalis Puis si épitope partagé: meilleure présentation des peptides citrullinés bactériens (énolase) réponse T et B anti-CCP par cross mimicry Phase 2: La réponse T et B anti-CCP asymptomatique devient symptomatique Car citrullination de la synoviale lors de toute réaction inflammatoire et rôle pathogène direct de ces T et B anti-CCP dans la synoviale et pas dans dautres organes

60 Conclusion-2 Remettre en cause les idées reçues est toujours stimulant La physiopathologie de la PR est complexe car il nexiste pas quune seule PR Challenge important à lheure de la multiplication des biothérapies PR ACPA + et ACPA - Choix de la biothérapie en fonction de la signature physiopathologique


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