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LA MUCOVISCIDOSE 1 - Epidémiologie – Physiopathologie 2 - Séméiologie 2.1 - Manifestations respiratoires 2.2 - Manifestations digestives 2.3 - Manifestations.

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1 LA MUCOVISCIDOSE 1 - Epidémiologie – Physiopathologie 2 - Séméiologie Manifestations respiratoires Manifestations digestives Manifestations hépatiques Autres manifestations 3 - Diagnostics positif / antenatal Dosage de la trypsine immuno-réactive –TIR) Test de la sueur Recherche de la mutation 4 - Traitement Prise en charge respiratoire Kinésithérapie respiratoire Antibiothérapie Autres mesures Prise en charge digestive et nutritionnelle 5 - Nouvelles voies « thérapeutiques » Pr. Marie-Madeleine GALTEAU 3 è A/5 è A

2 Epidémiologie – Physiopathologie

3 Maladie génétique la plus fréquente dans la population « caucasienne » à transmission selon mode autosomique récessif Incidence : 1/2500 naissances vivantes soit 250 nx cas/an soit 4000 à 6000 sujets atteints en France à ce jour Hétérozygotes (sains) : env. 4 % de la population Exocrinopathie frappant les glandes séreuses et à sécrétion muqueuse Principalement touchés : appareil respiratoire, tube digestif et glandes annexes, glandes sudoripares, tractus génital Circonstances de découverte très variables : de ileus méconial (10% des NN atteints) à aucun symptôme jusquà adolescence Aucun traitement efficace mais seulement symptomatique Espérance de vie : actuellement ans ( avec précocité de prise en charge)

4 Gène CF (250 kb): - Localisé sur le chromosome 7 en 7q31 - Code pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Conductance Regulator : régulateur transmembranaire dune conductance ) - Plus de 1000 modifications identifiées sur ce gène Protéine CFTR (1480 aa) : - Rôle de canal pour lion chlorure dans les cellules épithéliales - Autres rôles

5 Structure schématique de la protéine CFTR domaine extracellulaire domaine intracellulaire N-Gly Phe508 Cl - domaine transmembranaire Riordan et al – P. Fanen TMD-2 TMD-1 ATP Phosphorylations

6 Schwiebert et al – P. Fanen Fonctions de la protéine CFTR

7 Welsh & Smith, 1993 – P. Fanen Classification des mutations du gène CFTR Classe V défaut de stabilité ARNm Classe VI : défaut de stabilité prot.

8 Modifications les plus fréquentes du gène CF Etude collaborative en France F508 67,18 G542X 2,86 N1303K 2, G>A 1,31 G551D 0,98 W1282X 0,91 R553W 0,89 I507 0, delT 0, AA>G 0,64 R1162X 0, delC 0,39 R347P 0,34 R334W 0, G>T 0,26 R117H 0,15 S1251N 0,15 E60X 0,13 Claustres et al., 2000

9 Relations Génotype/Phénotype Fonction pulmonaire, âge de début et taux de Cl- dans sueur peu corrélés à un génotype particulier F508 Env. moitié des patients atteints homozygotes forme classique Homozygotes ont forme plus sévère que hétérozygotes Patients composites F508 / A455E Atteinte pulmonaire modérée R117H Forme adulte avec atteinte des canaux déférents

10 Séméiologie

11 Manifestations respiratoires Obstruction des bronchioles par un mucus épais et visqueux Infections répétées à germes opportunistes : - Staphylococcus aureus - Haemophilus influenzae - Pseudomonas aeruginosa (résistant à de nombreux antibiotiques agent pathogène unique des voies respiratoires)

12 Manifestations digestives - Ileus méconial : occlusion intestinale due à un méconium anormalement épais. - Insuffisance pancréatique exocrine (85% des cas) due à lobstruction des canaux excréteurs - Maldigestion lipidoprotéique et malabsorption

13 Manifestations hépatiques - Hépatomégalie : 30% des cas - Insuffisance hépatique (9% des cas) due à lobstruction des voies biliaires intra ou extra hépatiques - Cirrhose biliaire : 2-5% des cas

14 Autres manifestations - Anomalies des glandes sudoripares excès de sel dans la sueur - Perte excessive de sel déshydratation aiguë si exposition chaleur - Stérilité masculine : azoospermie obstructive : 98% des cas - Stérilité féminine : anomalie du mucus cervical : 80% des cas

15 Feldman D. Ann biol clin 2002 Diagnostic positif > 60 mmol/l < 40 mmol/l Elucigene CF20 RIA ou immunofluo Trypsine immuno réactive j3

16 Diagnostic antenatal - Dans des familles à risque (1 enfant atteint ou 1 des parents hétérozygotes) - Recherche mutation F508 au 2 ème trimestre grossesse - Test recherche mutations chez le père Mutation présente : risque enfant atteint : 1/4 Mutation absente : risque enfant atteint : 1/ Dépistage de 80% des couples à risque - Dépistage systématique non recommandé +

17 Traitement Exclusivement symptomatique

18 Prise en charge respiratoire Kinésithérapie respiratoire : très régulière, quotidienne liquéfier les sécrétions mucolytiques préparer l'évacuation des sécrétions par la toux fragmenter les sécrétions Vibrations manuelles Aérosols Gymnastique et rééducation respiratoire

19 Prise en charge respiratoire Antibiothérapie : principes généraux Adaptation de la posologie et durée du traitement à la sensibilité des germes et aux caractéristiques pharmacocinétiques des patients Volume de distribution par Kg est Demi vie délimination est Les éliminations rénales et non rénales sont Modifications par létat nutritionnel lactamines : doses et rythme dinjections prévalence allergies (6-22%) aminosides : posologie mais index thérapeutique étroit dosages sériques

20 Prise en charge respiratoire Antibiothérapie : Stratégies Staphylococcus aureus Antibiothérapie préventive : pas recommandée chez nourrissons et enfants Au cours des crises infectieuses : germe sensible à méticilline : lactamine per os ac. Fusidique, 14 j germe résistant à méticilline : pristinamycine-rifampicine, en i.v. dans formes graves Traitement dentretien : stratégie en cours de définition Pseudomonas aeruginosa Vaccin : en cours dessais cliniques Prophylaxie primaire : mesures hygiène Primocolonisation : 2 antibiotiques bactéricides en i.v., j ± aérosol avec antibiotique(s), 3-6 mois Affection chronique : cures systématiques dassociation dantibiotiques en i.v. tous les 3 mois

21 Prise en charge respiratoire Autres mesures Bronchodilatateurs Nouvelles molécules fluidifiantes : rhDNase (aérosols) Vaccinations Oxygénothérapie nocturne

22 Prise en charge digestive et nutritionnelle Extraits pancréatiques : microsphères gastro protégées diminution de la stéatorrhée Augmentation des apports lipidiques et donc énergétiques amélioration de létat nutritionnel Supplémentation en vitamines liposolubles et en oligo- éléments Supplémentation en chlorure de sodium

23 Nouvelles voies thérapeutiques Thérapie génique Thérapie protéique Transplantation cœur-poumon

24 Quelques références Fanen P. : La mucoviscidose et le gène CFTR chromcancer/IntroItems/CisticFibFr.html Roussey M. : La mucoviscidose etud/pediatrie/mucoviscidose.htm Pavirani A. et al. Essais cliniques de thérapie génique de la mucoviscidose : état des lieux et perspectives. M/S 1999, 15, Claustres M. et al. Spectrum of CFTR mutations in cystic fibrosis and in congenital absence of the vas deferens in France. Hum Mut, 2000, 16, Feldman D. Diagnostic moléculaire de la mucoviscodose : évaluation de la trousse Elucigène ® CF20 dans le sang et les cellules buccales. Ann biol clin, 2001, 59, Conférence consensus : Prise en charge du patient atteint de mucoviscidose. ANAES-SFP, Paris nsf/wEdition/TL_LILF-5HTFS6


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