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Consommation des antibiotiques en Europe - 2001 - Ville (ESAC)

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Présentation au sujet: "Consommation des antibiotiques en Europe - 2001 - Ville (ESAC)"— Transcription de la présentation:

1 Consommation des antibiotiques en Europe Ville (ESAC)

2 Consommation des antibiotiques en Europe Hôpital (ESAC)

3 Enquêtes Santé Protection sociale menées par la CNAM auprès des assurés sociaux

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5 Facteurs d activité des antibiotiques Mécanismes de résistance Imperméabilité Modification de la cible Hyper efflux Inactivation

6 Mode daction des antibiotiques PAROI BACTERIENNE Porine (OMP) B-lactamines Glycopeptides Fosfomycine Quinolones Rifampicine Nitrofuranes Nitroimidazolés Aminosides Cyclines Macrolides Phénicolés Sulfamides Trimetoprime acide folique

7 Résistance naturelle Caractéristiques propre à une espèce bactérienne Partagée par toutes les souches dites normales de lespèce dit « phénotype sauvage » Espèces habituellement sensibles (RCP) Exemples : – Escherichia coli résistant aux macrolides, aux glycopeptides –Staphylococcus aureus résistant aux imidazolés, à la colistine –Pneumocoque résistant aux aminosides

8 Résistance acquise Caractéristiques propre à certaines souches au sein dune même espèce bactérienne « Phénotype résistant » Résulte dune modification génétique: –Mutation –Acquisition dun gène de résistance Exemples : –E. coli résistant à lampicilline –S. aureus résistant à la pénicilline –Pneumocoque résistant à lérythromycine

9 ß-lactamines : pénicillines, céphalosporines, penems => inhibition des Protéines Liant la Pénicilline (PLP ou PBP) qui sont des transglycosylases, transpeptidases et carboxypeptidases Glycopeptides : Vancomycine, teicoplanine => fixation sur le dipeptide terminal D-alanyl-D-alanine Autres antibiotiques : Fosfomycine, Bacitracine Inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne

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12 Structure simplifiée du peptidoglycane de Staphylococcus aureus

13 Réaction de transpeptidation au cours de la synthèse du peptidoglycane de S. aureus. La liaison peptidique D-Ala-D-Ala est remplacée par une liaison D-Ala-Gly. NAM : acide N-acétyl muramique; N-acétyl glucosamine

14 Les Béta-lactamines : structure Les pénicillines ex. pénicilline ampicilline Céphalosporines ex. cefotaxime ceftazidime Carbapenem ex. imipénème Clavams, inhibiteur de B- lactamase ex. acide clavulanique Oxacephems ex. moxalactam Monobactams Ex. aztreonam

15 Analogie stérique entre la pénicilline G et le dipeptide terminal D-Ala-D-Ala du pentapeptide

16 Résistance bactérienne aux -lactamines : les -lactamases Mécanisme le plus fréquent Enzymes qui hydrolysent les -lactamines ( )

17 Inactivation des B-lactamines par les B-lactamases ex. pénicillinase vs pénicilline

18 Site actif de la BLSE TEM-52 LYS104 SER238 antibiotique Glu240

19 Pneumocoque : résistance acquise Définition de la moindre sensibilité et de la résistance au béta-lactamines chez le pneumocoque : Pénicilline G : S < 0,125mg/l 0,1 I 1mg/l R > 1mg Amoxicilline : S 0,5mg/l R > 2mg/ Cefotaxime :S 0,5mg/l R> 2mg/l

20 Pneumocoque: résistance acquise (%) le pourcentage de souches résistantes varie en fonction de lâge (et de la région) Rifampicine Co-trimoxazole Erythromycine (R = 0,2) Cefotaxime I+R (R = 2) Amoxicilline I+R (R = 14) Pénicilline G I+R AdultesEnfantsMoyenne

21 Réplication de lADN : ADN => ADN Quinolones : acide nalidixique, ciprofloxacine Novobiocine et coumermycine =>inhibition des topoisomérases (ADN gyrase et topoisomérase IV) Transcription de lADN : ADN => ARN Rifamycines : rifampicine, rifabutine => inhibition de ARN polymérase (fixation sur sous-unité Beta Synthèse de lacide folique => bases Sulfamides : sulfaméthoxazole, sulfadiazine Trimethoprime + sulfamides = cotrimoxazole (BACTRIM) Toxicité directe sur lADN Nitroimidazolés : composés réduits interfèrent avec la biosynthèse de la thymine et entraînent des coupures de lADN Nitrofuranes : idem Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques (ADN, ARN)

22 Quinolones : mode daction Paroi bactérienne Voie des porines Voie du LPS Mg 2+ Topoisomérase II ADN Gyrase ADN Gyrase Topoisomérase IV Double hélice dADN Gyr A Gyr B Par C Par E

23 Mecanismes de resistance aux quinolones Diminution de la perméabilité Efflux gyrase topoisomerase IV Modification des cibles adapted from Peter Heisig AcétylationProtection des cibles N-acetyl- Qnr

24 sauvage Mutant 1ère étape Mutant 2ème étape Mutant 3ème étape mutation ADN gyrase (gyrA ou gyrB) 2ème mutation gyrase ou topoisomérase IV (parC ou parE) Efflux ou pénétration (acrB ou marR) Etapes dacquisition de la résistance aux quinolones chez E. coli CMI [mg/l] Ciprofloxacine acide nalidixique Nal R 2 1,024 Cip I 64 >2,048 Cip R Mécanisme (mutation)

25 Antibiotic resistanceSuperoxide stress response acrAB micF DNA repair nfo sodA fpr soi pH response inaA Metabolism Translation zwf fumC rpsF

26 H+H+ substrate H+H+ ATPADP substrate MFSSMRABC RND H+H+ substrate The four classes of bacterial drug efflux pumps

27 from H. Nikaido J. Bacteriol. Oct , Hypothetical model of efflux systems in P. aeruginosa

28 2,4 aminopyridines Sulfamides Sulfaméthoxazole Sulfadiazine Prontosil Dapsone Trimétoprime pyriméthamine

29 DHFR DHPS Acide folique chez cellules eucaryotes DHFR Mode daction des sulfamides et des 2,4 aminopyridines

30 Sulfamides et 2,4 aminopyridines Sulfamides : 1er antibactérien découvert par Domagk 1935 Antibactériens de synthèse Large spectre antimicrobien : bactéries et protozoaires (Plasmodium, Toxoplasma) Bactéricide Pas deffet sur les cellules eucaryotes pour les sulfamides

31 Sulfamides Imperméabilité (porines) Rproduction de DHPS Modification de DHPS (mutations 53 et 55) DHPS résistantes integron sul1 Trimétoprime Imperméabilité (porines) Auxotrophie pour la thymine Rproduction de DHFR DHFR résistante integron dhfr1 et dhfr2 Mécanismes de résistance aux sulfamides et aux 2,4 aminopyridines

32 Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse protéique

33 Sous-unité 30S du ribosome Aminosides : gentamicine, amikacine Sous-unité 50S Macrolides (érythromycine, clarithromycine) Lincosamides (clindamycine) et Streptogramines (pristinamycine) : fixation sur lARN 23S (domaines V et II) Phénicolés : chloramphenicol, thiamphenicol => inhibition de la fixation de laminoacyl-tARN + inhibition de la peptidyltransférase Tétracyclines : doxycycline, minocycline => inhibition de la fixation de laminoacyl-tARN Acide fusidique : inhibition du facteur délongation EF-G Inhibiteurs de la synthèse des protéines

34 Macrolides et apparentés Mécanisme daction : Fixation au niveau de ARNr 23S de la sous unité 50S du ribosome => inhibition de la synthèse protéique par blocage des transferts peptidiques Mécanisme de résistance : Modification de la cible par méthylation de lARNr 23S de la sous unité 50S (erm) Résistance enzymatique par estérase et phospho- transférase chez les entérocoques Efflux (mef)

35 Résistance aux macrolides par mutation ou méthylation de lArn 23s

36 TOP-TEN des bactéries multi-résistantes (BMR) SARM: Staphylocoque doré (Staphylococcus aureus) résistant à la méticilline => R toutes B-lactamines PSDP et PRDP: Pneumocoque (Streptococcus pneumoniae) de sensibilité diminuée ou résistant à la pénicilline => I toutes B-lactamines VRE: entérocoque (Enterococcus faecalis ou faecium) résistant à la vancomycine (+teicoplanine) BLSE: bacille à Gram négatif (entérobactéries le plus souvent) producteurs de B-lactamase à spectre étendu -> R aux C3G MDR-TB: bacille de la tuberculose (Mycobacterium tuberculosis) résistant à lisoniazide et à la rifampicine Acinetobacter (A. baumannii) résistant à limipénème Bacille pyocyanique (Pseudomonas aeruginosa) résistant à tous les ATB sauf la colimycine Gonocoque (Neisseiria gonorrhoae) producteur de B-lactamase et résistant à la ciprofloxacine GISA: Staphylocoque doré résistant résistant aux glycopeptides (vancomycine et teicoplanine) Salmonella enterica Typhimurium DT104 résistantes à de nombreuses familles dantibiotiques

37 Nombre de cas de tuberculose multirésistante en France et Ile de France : année Cas / an

38 Mécanisme de résistance à la rifampicine chez Mycobacterium tuberculosis Mutations ponctuelles dans la région * de rpoB, codant la sous-unité b de lARN polymérase GlnAspHisSer Leu Pro Tyr Val Tyr Asp Arg Leu Trp *numérotation des codons utilisée chez E.coli Leu Pro Leu Pro 521 Ser Leu Pourcentage des mutations parmi souches Rif-R 10% 35%45% Telenti 1993, Honore 1993, Williams 1994 et 1998, Musser 1995, 1998

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41 Support génétique de la résistance Chromosome: –Sélection de mutant résistant => transmission verticale (par filiation) –Transformation et Recombinaison par gènes R étrangers chez bactéries naturellement transformables (pneumocoque, gonocoque) => transmission horizontale (dune bactérie à une autre) Plasmide ou élément génétique transférable: –Conjugaison –Transposition –Transmission horizontale et verticale

42 Schéma de sélection de mutants résistants ATB bactérie sensible bactérie résistante à lantibiotique Foyer infectieux Population bactérienne normale Population bactérienne devenue résistante [C] locale Facteurs favorisants

43 Mode dacquisition de la résistance aux quinolones = mutation chromosomique Serine-83 in gyrA Mutation ponctuelle dans le gène dune cible T C G (Thr) A (Ala) G (Pro) C (Stop) A (Trp) G (Leu) T (Ser) C (Ser) T (Ser) A F réquence de mutation : 1 mutant pour 10 à 100 millions de bactéries Mutation ponctuelle dans un gène régulateur pour laccumulation marR, mexR marOmarRmarAmarB marC + _

44 * Dépend de la taille de la population bactérienne, de la localisation de l'infection, de l'état des défenses immunitaires Sélection * in vivo de mutants résistants lors du traitement par quinolones d'infections tissulaires

45 Prévention de la résistance ex. Quinolones Modèle des antibiotiques pour lesquels la résistance est acquise par sélection de mutant résistant : –Pas de monothérapie sur staphylocoques, streptocoques, pyocyanique, Acinetobacter, mycobactéries, entérobactéries nal-R –Résistance croisée entre les différentes quinolones –Utiliser la quinolone la plus active sur la bactérie en cause et à une posologie élevée (Cmax /CMI > 10 ou AUC/CMI > 100)

46 l l l l l semaines détude Impact des antibiotiques sur les flores Sélection de E. coli fécal résistant au triméthoprime (support plasmidique) sous traitement oral par triméthoprime ou cotrimoxazole Murray et al, NEJM, 1982, 306 : 130 placebo SMZ-TMP TMP Total R prophylaxie Log CFU de BGN / g de selles

47 -lactaminesQuinolones < 6 mois < 6 mois oui non oui non n = 66 n = 340 n = 56 n = 354 AMX AMC NAL CIP Résistance (%) de Escherichia coli isolé des infections urinaires communautaires, selon les antécédents dantibiothérapie (Réseau Aforcopi-Bio 2000)

48 Résistance aux aminopénicillines chez Escherichia coli en 2003 (EARSS)

49 Résistance aux céphalosporines de 3ème génération chez Escherichia coli en 2003 (EARSS)

50 Staphylococcus aureus : fréquence de la résistance acquise 272Gène mecA chromosomique PéniR- MetiR 6680Pénicillinase plasmidique PéniR- Metis 720AucunPéniS- MetiS Hôpital (%) Ville (%) Mécanisme de résistance Phénotype

51 Prevalence de la résistance à la méticilline (SARM) chez Staphylococcus aureus isolé des hémocultures en Europe (EARSS)

52 Traitement des infections à staphylocoques 1ère intention Souche Péni – S => Pénicilline G Souche Péni - R Méti – S (SASM) => Oxa ou cloxacilline (ou céfalotine ou céfamandole) Souche Péni- R Méti- R (SARM) => Vancomycine ou teicoplanine

53 Evolution de la sensibilité aux antibiotiques des SARM Réseau AP-HP (Collégiale de Paris)

54 % de SARM chez S.aureus dans les bactériémies : stratification Réseaux AZAY et Ile de France 2002 CHU33,3Délai prélev/adm CHG33,61ère semaine26 <1000 lits32,72ème semaine29 >1000 lits33,73-4 èmes semaines 43 Homme33,2>4 ème semaine59 Femme33,6

55 SARM « communautaires » Très récemment, en France et dans de nombreux pays européens, USA, Australie Préférentiellement dans les populations de faible niveau socio-économique Fort potentiel épidémique et de virulence qui s'est traduit par des épidémies dans des collectivités fermées (prisons, écoles) et dans des hôpitaux (ex : épidémie dans les Côtes dArmor). 1 clone en France mais plusieurs dans le Monde (Vandenesh, Emerg Infect Dis 2003)

56 SARM « communautaires » SARM produisant la leucocidine (toxine) de Panton-Valentine Infections cutanées nécrotiques (furoncle, anthrax, panaris, abcès, mastite) et pneumonies nécrosantes chez les enfants Ces infections nécessitent parfois un drainage chirurgical et peuvent récidiver

57 Incidence pour 100 admissions des SARM et EBLSE Hôpitaux de court séjour, AP-HP ( )

58 Distribution (%) des EBLSE selon l'espèce Hôpitaux de court séjour, AP-HP ( )

59 Evolution de la résistance à lacide nalidixique et à la ciprofloxacine chez les entérobactéries CHU Henri Mondor C-J Soussy et P. Legrand

60 Co- Résistance entre les quinolones et les autres antibiotiques ex. enterobactéries Robert et al. CMI 2001, 7:1-9

61 Lien entre résistance naturelle et acquise Streptocoque A : –Naturellement S à la pénicilline –Pas de résistance acquise à la pénicilline Pseudomonas aeruginosa –Naturellement résistant à la majorité des pénicillines et des céphalosporines –30% de Résistance acquise aux ceftazidime, imipénème et tazocilline

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