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Acides gras polyinsaturés et obésité Prof. Gérard Ailhaud UMR-6543 CNRS Nice (France-E.U.) Faculté de Médecine et de Pharmacie Dijon-Septembre 2007.

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1 Acides gras polyinsaturés et obésité Prof. Gérard Ailhaud UMR-6543 CNRS Nice (France-E.U.) Faculté de Médecine et de Pharmacie Dijon-Septembre 2007

2 Intestin Lipides (TG) Glucides AG Glucose Foie Capillaire Adipocytes Cellules précurseurs dadipocytes Chylomicrons (TG) AG VLDL (TG) Le tissu adipeux est exposé à un flux dacides gras provenant essentiellement des lipides alimentaires

3 FATS MAIN FATTY ACIDS PRESENT IN FATS SATURATED (Palmitic acid...) MONOUNSATURATED (Oleic acid) POLYUNSATURATED (essential) 6 Linoleic acid Arachidonic acid 3 Linolenic acid EPA DHA

4 Docosapentaenoic acid (DPA)Docosahexaenoic acid (DHA) 18:2n Linoleic acid (LA) Arachidonic acid (ARA) 18:4n-3 -linolenic acid (LNA) Eicosapentaenoic acid (EPA) Elongase desaturase Elongase 22:5n-322:4n-6 18:3n-6 6 desaturase 20:4n-3 Elongase 5 desaturase Elongase Elongase, 6 desaturase and peroxisomal -oxidation Dihomo- - linolenic acid (DGLA) (n-3) series ( 3) 18:2n 1series PGs 3 series LTs 2 series PGs 4 series LTs 3 series PGs 5 series LTs (n-6) series ( 6) COOH CH 3 COOH CH 3 COOH CH 3 COOH CH 3 COOH CH 3 COOH CH 3 20:3n-6 18:2n-618:3n-3 20:5n-3 22:6n-3 22:5n-6 20:4n-6

5 Rapport 6/ 3 et états physiopathologiques* Rapport 6/ 3 Etats pro- thrombotique pro-inflmmatoire Oxydation des LDL (enrichies en acide linoléique 6) Mortalité CVD (IIre) Cancer du sein Arthrose rhumatoïde AthsmeDensité Osseuse Insulino- sensibilité Elevé (~18/1) Faible (~3/1) * Le taux dhomicides volontaires est étroitement corrélé (r=0,94) à la consommation en acide linoléique 6 (Hibbeln et al, 2004) Surpoids et Obésité ?

6 DHA + _ MacrophageAdipocyte TNF- Insuline Acides gras (saturés >> monoinsaturés ~ ARA) TLR-4 N Adiponectine Insulino-résistance N IR Insulino-résistance Triglycérides Relations entre acides gras, obésité & insulino-résistance

7 EXCES PRECOCE DE MASSE GRASSE ET SURPOIDS/OBESITE A LAGE ADULTE LE RISQUE DE DEVENIR UN ADULTE EN SURPOIDS EST X2 SI LON A ETE UN BEBE EN SURPOIDS (Rolland-Cachera et coll., 1987). L IMC A 2 ANS DAGE EST PREDICTIF DE L IMC A 8 ANS DAGE (Skinner et coll., 2004). LES ENFANTS DONT LE POIDS SE SITUE DANS LES VALEURS LES PLUS ELEVEES DE LA COURBE DE DISTRIBUTION, OU QUI PRENNENT TROP RAPIDEMENT DU POIDS, ONT UN RISQUE ACCRU DE DEVELOPPER ULTERIEUREMENT UNE OBESITE (Baird et coll., 2005). LA PREVENTION CONSTITUE LE FACTEUR-CLEF POUR RESOUDRE LE PROBLEME

8 IRREVERSIBLE Accumulation de triglycerides HYPERTROPHIE ? APOPTOSE Développement normal et excédentaire du tissu adipeux blanc Surprolifération HYPERPLASIE HYPERTROPHIE Prolifération Différenciation Adipocytes Cellule précurseur Cellules souches (mesenchymateuses) Auto- renouvellement Cellules précurseurs Accumulation de triglycerides

9 LA CELLULARITE DU TISSU ADIPEUX DEPEND DE LA PROLIFERATION DE CELLULES PRECURSEURS DADIPOCYTES SEULES SUCEPTIBLES DE SE DIVISER IN VITRO COMME IN VIVO LA SURPROLIFERATION DES CELLULES PRECUSEURS EST UN PHENOMENE « SILENCIEUX » SUR LE PLAN PONDERAL LE PASSAGE DES CELLULES PRECURSEURS DANS LA FRACTION ADIPOCYTAIRE PEUT SETALER DANS LE TEMPS (RONGEURS)

10 LE DEVELOPPEMENT DU TISSU ADIPEUX EST IMPORTANT DANS LE PREMIER AGE MAIS ….. PEUT CONTINUER CHEZ LENFANT ET LADULTE

11 Longitudinal studies of adipose tissue cellularity in humans as a function of age Cell size Cell number Age in years Adipose cell size (µg lipid/cell)Adipose cell number x 10 9 obese non obese obese non obese Knittle et al 1979

12 Effect of donor age on the proliferation and differentiation of human adipose precursor cells from sub-cutaneous adipose tissue (Hauner et al., 1988) IIIIIIAdults n=8 n=7n=12 Doubling time (hours) 18-58years Age (years) Group IIIIIIAdults Fat cells/cm 2 n=12n=8 n= Age (years) Group

13 PARMI LES FACTEURS NUTRITIONNELS, LES ACIDES GRAS JOUENT UN ROLE « HORMONAL » (ADIPOGENIQUE) DIFFERENT SELON LEUR NATURE.

14 Docosapentaenoic acid (DPA)Docosahexaenoic acid (DHA) 18:2n Linoleic acid (LA) Arachidonic acid (ARA) 18:4n-3 -linolenic acid (LNA) Eicosapentaenoic acid (EPA) Elongase desaturase Elongase 22:5n-322:4n-6 18:3n-6 6 desaturase 20:4n-3 Elongase 5 desaturase Elongase Elongase, 6 desaturase and peroxisomal -oxidation Dihomo- - linolenic acid (DGLA) (n-3) series ( 3) 18:2n 1series PGs 3 series LTs 2 series PGs 4 series LTs 3 series PGs 5 series LTs (n-6) series ( 6) COOH CH 3 COOH CH 3 COOH CH 3 COOH CH 3 COOH CH 3 COOH CH 3 20:3n-6 18:2n-618:3n-3 20:5n-3 22:6n-3 22:5n-6 20:4n-6

15 LCFAs Arachidonic acid (ARA) ARA COXs ARA LOXs e-FABP/Mal-1 C/EBP / PGI 2 LIF MATURE ADIPOCYTE IMMATURE ADIPOCYTE C/EBP PPAR /RXR e-FABP/ a-FABP/aP2 TARGET GENES Metabolite(s) TG PPAR /RXR TARGET GENES PREADIPOCYTE Key event IP- R LIF-R ADIPOBLAST PKA ERK Dietary LCFAs Dietary linoleic acid EPA + DHA

16 PROTOCOLE EXPERIMENTAL Souris gestantes (type sauvage et ip-r-/-) Régime enrichi en huile de maïs (régime LO 6) Allaitement Souriceaux de 16 jours Souris de 8 semaines Souris de 22 semaines Allaitement. Poids corporel (4 à 22 semaines). Prise alimentaire. Masse adipeuse totale. Poids du tissu adipeux épididymaire. Cellularité Régime enrichi en huile de maïs et en huile de Perilla Souris gestantes (type sauvage et ip-r-/-) Souriceaux de 16 jours Souris de 8 semaines Souris de 22 semaines Conditions iso-énergétiques (régime LO/LL 6 3)

17 Standard Corn oil Corn oil & Perilla oil % of total fatty acids LALNA ARAEPADHA DietARA/DHAARA/EPA+DHA Standard % Corn oil % Corn oil & 5% Perilla oil PUFA composition of mouse breast milk as a function of the diet

18 Poids corporel des souris de type sauvage et ip-r-/-

19 CONCLUSIONS Les résultats obtenus avec les souris de type sauvage et les souris ip- r -/- montrent que les acides gras de la série 6 (linoléique) sont plus adipogéniques que les acides gras de la série 3 ( -linolénique) pour promouvoir un développement important du tissu adipeux La période gestation/allaitement apparaît comme la période critique qui conduit à un développement excédentaire du tissu adipeux

20 Les études transversales comme longitudinales chez lenfant et ladulte montrent une association entre une alimentation riche en lipides et laugmentation de la masse adipeuse. Aux USA entre (NHANES II) et (NHANES III), lénergie apportée par les lipides aurait diminué de 36% à 33% pour les tranches dâge 2–5 ans, 6-10 ans et ans. En réponse à un régime hyperlipidique, le tissu adipeux se révèle donc très expansible mais … au cours des deux dernières décennies, les apports lipidiques sont restés stables alors que la prévalence du surpoids et de lobésité na cessé daugmenter de manière spectaculaire.

21 La diminution des dépenses énergetiques est-elle seule en cause pour expliquer le surpoids et lobésité chez lenfant ? Des changements qualitatifs, sils existent dans le cas des lipides, doivent-ils être pris en compte, en particulier au cours de la vie fœtale et de la prime enfance ?

22 Et moi alors ?

23 PERCENTAGE OF CHILDREN ABOVE THE 95th PERCENTILE OF THE WEIGHT-FOR-LENGTH GROWTH REFERENCE,1971 THROUGH 1974 TO 1988 THROUGH 1994 All races NHANES I NHANES II4.0 (1.3)6.2 (2.4) NHANES III7.5 (1.1)10.8 (1.2) White NHANES I NHANES II2.7 (1.3)6.5 (2.8) NHANES III7.3 (1.3)11.1 (1.4) Black NHANES I NHANES II9.0 (3.3) NHANES III9.5 (3.2)10.7 (2.9) Mexican-American HHANES4.5 (2.7)7.3 (3.1) NHANES III12.2 (4.4)16.3 (3.9) - National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) I, 1971 through NHANES II, 1976 through Hispanic Health and Nutrition Examination Survey (HHANES), 1982 through NHANES III, 1988 through 1994 SURVEYBOYS, % (SE)GIRLS, % (SE) (6-11 months)

24 LA COMPOSITION EN ACIDES GRAS DES LIPIDES ALIMENTAIRES SEST PROFONDEMENT MODIFIEE AU COURS DES DERNIERES DECENNIES.

25 Years % of total fatty acids Temporal increase in linoleic acid content of mature breast milk of US women (adapted from Jensen, R.G., in Ailhaud et al, Prog Lip Res 2006) LA (18.5 ± 3.5%) * LNA (0.9 ± 0.2.%) * * Values determined from adipose tissue lipids of adult US women (Garland et al, 1998)

26 Lait Maternel (Ailhaud et coll., 2006) LES NIVEAUX CIRCULANTS DARA ET/OU LA VALEUR DU RAPPORT ARA/DHA (+ EPA) AUGMENTENT DAUTANT PLUS CHEZ LE BEBE QUE LAPPORT EN AGPI DE LA SERIE 3 EST FAIBLE. UNE CONSOMMATION ACCRUE DARA (SERIE 6) PAR LA MERE ENTRAINE UNE REDUCTION EN EPA ET DHA ET UNE AUGMENTATION DU RAPPORT ARA/DHA (+ EPA). Lait Formulé (Jensen et coll., 1997) CHEZ LES BEBES NES A TERME ET RECEVANT UN LAIT CONTENANT 16% LA ET DE 0.4 A 3.2% LNA (LA/LNA PASSANT DE 40 A 5%), LES NIVEAUX CIRCULANTS DARA ET CEUX DE DHA. LA DIMINUTION DU RAPPORT ARA/DHA EST ASSOCIE A UN MOINDRE GAIN DE POIDS (-13%) DETERMINE A LAGE DE 4 MOIS. Rapport ARA/DHA (+EPA) & apports en acides gras poly-insaturés

27 Medium values (± SD)* of essentiel PUFAs and their major metabolites in mature breast milk Europe (n=14) (n=44) LALNALA/LNAARADHAARA/DHA 12.4 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 2.20 USA (n=12) (n=46) 15.3 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 0.96 * n refers to the number of studies

28 Infant formulas marketed between 1980 and – 22.0 (up to 57.0) 6.3 – 61.0 (up to 120) Linoleic Acid * LA/LNA ratio Fat sources Cow milk fat, corn; soybean, rapeseed, coconut Corn oil High-oleic safflower or sunflower, coconut, palm, soybean, rapeseed Main Infant formulas marketed after – – 21.7 Range of linoleic acid levels and LA/LNA ratios, and fat sources used in term infant formulas marketed in Western countries in the last two decades a,b a LA content is expressed as% of total fatty acids. Total lipid contents were in the ranges of g/100 mL of prepared milk. b Ailhaud et al, Prog Lip Res 2006

29 Main changes in fatty acid consumption in France between 1960 and 2000* Current intake g/day/adult (in 2000) ANC recommendations 40 years evolution (fold increase) Plant lipid -related increase (g/d) Animal lipid- related increase (g/d) Total FA Palmitic acid (C16:0) Oleic acid (C18:1) Linoleic acid (C18:2 n-6) Arachidonic acid (C20:4 n-6) Total n-6 PUFAs n-6/n-3 PUFAs12 LA/LNA235 -linolenic acid (C18 :3 n-3) *Ailhaud et al, Prog Lip Res

30 2 groups of elderly institutionalised men (mean age, 66 years; 390 subjects per group) Good adherence to control and linoleic acid- enriched diets for 5 years (40% of calories as fat) % of total fatty acids Control diet LA-enriched diet SFA MUFA PUFA: LA/LNA LA LNA <0.2 > Linoleic acid consumption in elderly people (Dayton et al, 1966)

31 Body weight change (%) Months on diets Control diet LA-enriched diet Body weight and linoleic acid content of subcutaneous fat in subjects on LA-enriched diet The rate of fatty acid equilibration between the LA-enriched diet and adipose tissue was positively associated with weight gain

32 CONCLUSIONS & PROPOSITION Au cours des dernières décennies, des changements notables mais passés inaperçus sont intervenus dans la composition en acides gras des lipides ingérés par les futures mères et par les nouveaux-nés. Ces changements qualitatifs sont corrélés avec laugmentation de la prévalence de ladiposité Chez lenfant, ladolescent et ladulte, les changements à la fois qualitatifs & quantitatifs observés favoriseraient le développement excessif du tissu adipeux conduisant au surpoids et a lobésité Si lon considère la prévention comme essentielle, des modifications dans la proportion des acides gras polyinsaturés 6 et 3 devraient être apportées dans la chaîne alimentaire

33 Preadipocytes & Adipogenesis Ez-Zoubir AMRI Jérome AUBERT(former) Nathalie BELMONTE(former) Rose-Marie CATALIOTO (former) Christian DANI Danièle GAILLARD (former) Paul GRIMALDI (former) Michel LAGARDE (Lyon) Raymond NEGREL (former) Georges VASSAUX (former) Cecile VERNOCHET (former) Nutritional studies Sponsored by Bristol Myers Squibb Foundation (Unrestricted Grant Metabolism) Centre National de la Recherche Scientifique Florence MASSIERA Sophie DESSOLIN (former) Perla SAINT-MARC GENEVA Josiane SEYDOUX JOUY-en-JOSAS Philippe GUESNET Jean-Marc ALESSANDRI KYOTO Takuya KOBAYASHI Takiko MURATA Shuh NARUMIYA RENNES & COMBOURTILLE Philippe LEGRAND Pierre WEILL Agence Nationale pour la Recherche


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