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Historique des céphalosporines … CIG CIG cefalotine(Keflin®) 1968 cefazoline (Kefzol®) 1976 cefazoline (Kefzol®) 1976 CIIG CIIG cefamandole (Kefandol®)

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1 Historique des céphalosporines … CIG CIG cefalotine(Keflin®) 1968 cefazoline (Kefzol®) 1976 cefazoline (Kefzol®) 1976 CIIG CIIG cefamandole (Kefandol®) 1978 cefamandole (Kefandol®) 1978 cefoxitine (Mefoxin®) 1978 CIIG CIIG cefotaxime (Claforan®) 1980 ceftriaxone (Rocephine®) 1984 ceftazidime (Fortum®) 1986 ceftazidime (Fortum®) 1986 cefepime (Axepim®) 1994 cefepime (Axepim®) 1994 cefpirome (Cefrom®) 1994 cefpirome (Cefrom®) 1994

2 Spectre Négatif des CIIIG Enterocoques Enterocoques Listeria Listeria SDMR/SBMR SDMR/SBMR Cl.difficile Cl.difficile Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis Corynebacteries JK/D2… Corynebacteries JK/D2… Bacteries IC Bacteries IC BLSE BLSE

3 Données cinétiques 2g IV CTX/CROCeftacefepimecefpirome Cmax mg/l 250/ Crésid mg/l 2/ h: 2 Demi-vie 1/8 222 Vd (l) 15/ Elim urin 70/ Elim bil 10/40 < 1 faiblefaible Ratio tissu/plasma < 1

4 CMIs 90 CGP CTX/CROCEFTACEFEPIMECEFROMIMIPENEM Strepto B hemoly (A) 0,060,250,120,030,06 Strepto viridans (sanguis, mitis, milleri) Sp peni-S 0,060,50,250,030,03 Sp peni-R SDMS SDMR > 128 > CIIIG S 32 mg/l Imipeneme S 8 mg/l

5 CMIs 90 BGN CTX/CROCEFTACEFEPIMECEFROMIMIPENEM Enterobact Gr1 0,120,25-0,50,120,121-2 Enterobact Gr 3 1-2, 16/32 2-4, 32 0,12-10, Kp BLSE P. aeruginosa > Acinetobact CIIIG S 32 mg/l Imipeneme S 8 mg/l

6 CII et CIIIG orales … in vitro # in vivo 20 à 30% du marché de ville … 20 à 30% du marché de ville … Prodrogues = esters absorbables avec libération flux porte par action des estérases de la muqueuse intestinale Prodrogues = esters absorbables avec libération flux porte par action des estérases de la muqueuse intestinale Nouveaux radicaux sur le noyau cephem = absorption digestive Nouveaux radicaux sur le noyau cephem = absorption digestive Pharmacocinétique ….médiocre: Pharmacocinétique ….médiocre: biodisponibilité < CIG biodisponibilité < CIG absorption linéaire et saturable C ser et tissu ….basses +++ absorption linéaire et saturable C ser et tissu ….basses +++ demi-vie courte 1 à 3h demi-vie courte 1 à 3h faible Vd (0,2 à 0,4 l/kg) faible Vd (0,2 à 0,4 l/kg) Differences des valeurs critiques CIIG IV et CIIIG po: Differences des valeurs critiques CIIG IV et CIIIG po: IV: 32 mg/lpo: 2 / 4 mg/l Activité bactérienne « gommée » par cinétique …. Activité bactérienne « gommée » par cinétique …. Cefuroxime axetil (Zinnat®); Cefixime (Oroken®); cefpodoxime proxetil (Orelox®) Hi et M catarrhalis blact+/- ; E. coli b-lact +/- (sauf Zinnat®) Cefuroxime axetil (Zinnat®); Cefixime (Oroken®); cefpodoxime proxetil (Orelox®) Hi et M catarrhalis blact+/- ; E. coli b-lact +/- (sauf Zinnat®)

7 CIIG et CIIIG orales/pneumocoques AmoxAACZinnatOrokenOrelox Pneumo péni S 0,030,030,030,250,06 Pneumo péni I/R 228…32…4…

8 DÉFINITION DES TROIS PRINCIPAUX PARAMÈTRES PHARMACODYNAMIQUES QI = Cmax / CMI AUIC = AUC 24 / CMI T>CMI=T avec concentrations > CMICMI Concentration (mg/l) Temps (h) AUIC = AUC 24h / CMI C min Temps avec concentrations > CMI QI = C max / CMI Cmax

9 FENETRE DE SELECTION DE MUTANTS RESISTANTS Inhibition multiplication/pas de mutation Multiplication et mutations possibles Inefficacité anti-bactérienne

10 Quels objectifs Pk/Pd rechercher pour une bêta-lactamine T-dépendante ? Inf communautaires banales (CMI basse, pas de neutropénie ): Inf communautaires banales (CMI basse, pas de neutropénie ): C circulante > CMI pendant 50 à 60% du temps Inf sévères à BGN, C3G en monothérapie Inf sévères à BGN, C3G en monothérapie (CMI élevée, inoculum, état métabolique des bactéries, biofilm, variabilité Pk, Immunodépression…): (CMI élevée, inoculum, état métabolique des bactéries, biofilm, variabilité Pk, Immunodépression…): C circulante > 4 à 8 X CMI pendant 100% du temps C résiduelle 4 à 8 X CMI (=50% interstitielle) C résiduelle 4 à 8 X CMI (=50% interstitielle)

11 PK/PD en action….. _____________________________________ ß-lactames : que pouvez-vous réellement espérer (et faire) Je considère quun organisme dont la CMI est ~ 10 µg/ml est à la limite supérieur de ce que vous pouvez atteindre si vous utilisez une ß-lactame de façon optimale avec les schémas conventionnels (2 à 3 x /jour avec une dose totale de 4 à 6 g Je considère quun organisme dont la CMI est ~ 10 µg/ml est à la limite supérieur de ce que vous pouvez atteindre si vous utilisez une ß-lactame de façon optimale avec les schémas conventionnels (2 à 3 x /jour avec une dose totale de 4 à 6 g Point critique « PK/PD » pour les ß-lactames : 8 µg/ml

12 AAC oct 1999

13 Comment obtenir cet objectif ? Perfusion continue à Conc = 4 à 8 x CMI Perfusion continue à Conc = 4 à 8 x CMI Fractionnement important des doses =/6h Fractionnement important des doses =/6h Fractionnement moins important au prix dune augmentation posologique Fractionnement moins important au prix dune augmentation posologique Antibiotique à demi-vie longue Antibiotique à demi-vie longue

14 INTERET DE LA DOSE DE CHARGE Atteindre plus rapidement le Css Réduire le délai pour C>CMI Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmentée Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire mg/l h Perfusion 250 mg/h Bolus 2 g IV 2g + perfusion

15 Quand utiliser la perfusion continue de ceftazidime avec dosages ? Toute situation à risque déchec microbiologique, ou pharmacocinétique Toute situation à risque déchec microbiologique, ou pharmacocinétique Bactéries de sensibilité réduite : Bactéries de sensibilité réduite : P. aeruginosa, entérobactéries du Gr 3 Terrain à risque Pk : Pts de réa, infections sévères, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, Immunodéprimés Terrain à risque Pk : Pts de réa, infections sévères, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, Immunodéprimés Dans toute situation avec adaptation de la dose journalière : intérêt pharmaco-économique+++ Dans toute situation avec adaptation de la dose journalière : intérêt pharmaco-économique+++

16 CEFTAZIDIME : POSOLOGIE RECOMMANDEE Pour la plupart des patients Pour la plupart des patients 2g bolus IV + 60 mg/kg/h (4 g/24 h) en perfusion continue 2g bolus IV + 60 mg/kg/h (4 g/24 h) en perfusion continue Css = 25 (18) mg/L Pour les patients à Vd augmenté et/ou infection sévère Pour les patients à Vd augmenté et/ou infection sévère 2g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion continue 2g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion continue Css = 40 (18) mg/L Si résultats insuffisants dosage ATB adaptation posologie

17 CEFEPIME/CEFPIROME Augmentation de la perméabilité membranaire = pénétration plus rapide à travers la paroi bactérienne Augmentation de la perméabilité membranaire = pénétration plus rapide à travers la paroi bactérienne Plus grande stabilité aux bêta-lactamases dont Case Plus grande stabilité aux bêta-lactamases dont Case Diminution de linduction de résistance in vitro (32 passages vs 4) Diminution de linduction de résistance in vitro (32 passages vs 4) Pas sensible à leffet inoculum Pas sensible à leffet inoculum

18 Quelles indications des CIIIG? CEFTAXIME/CEFTRIAXONE CEFTAXIME/CEFTRIAXONE Enterobactéries des infections communautaires Enterobactéries des infections communautaires Gr1: E. coli; P.mirabilis; Salmonellla, Shigella Gr1: E. coli; P.mirabilis; Salmonellla, Shigella Streptocoques, pnreumocoques Streptocoques, pnreumocoques SDMR/SBMR/Enterocoques/Pyo/BLSE/Acinetobacter = 0 SDMR/SBMR/Enterocoques/Pyo/BLSE/Acinetobacter = 0 Inconstamment active sur enterobacteries « noso » productrices de Case Inconstamment active sur enterobacteries « noso » productrices de Case Gr3: Enterobacter; Serratia; Citrobacter; Providencia; Morganella Gr3: Enterobacter; Serratia; Citrobacter; Providencia; Morganella

19 Meningites à Sp… (Conf Consensus 2008) BINAX Pneumo si direct -: Se 95/100; Sp 100% !!!! PCR pneumo si direct et Binax – Urgence absolue: ttr <3h ABpie AVANT PL et apres 1 Hc si: P.fulminans/prise en charge à lhôpital pas réalisable avant 90 mn/ CI à la PL (hemostase, Acoagul, risque dengagement, inst hemodynamique) Tr sur direct CG+: CTX: 50 en dose de charge 1h puis 300 en 4 perf ou en continu ou CRO: 100 mg/kg en 1 ou 2 perf AVEC dexamethasone 10 mg/6h-4j des LCR trouble 10 mn avant lAB Si Sp < 0,1 mg/l:AMX: 200 en 4 à 6 perf ou IVSE 10j Si Sp > 0,1 mg/l AMX: CTX/CRO idem si CMI 0,1 mg/l AMX: CTX/CRO idem si CMI < 0,5 mg/l si CMI CIIIG > 0,5: CIIG + Vanco 15/60 ou Rifampicine 10x2 si CMI CIIIG > 0,5: CIIG + Vanco 15/60 ou Rifampicine 10x2

20 Quelles indications des CIIIG? CEFTAZIDIME CEFTAZIDIME Infections nosocomiales à à BGN avec forte suspicion de Pyo +++ Infections nosocomiales à à BGN avec forte suspicion de Pyo +++ CEFEPIME CEFEPIME Infections nosocomiales « à risque » Enterobacteries Gr 3 = productrices de Case Infections nosocomiales « à risque » Enterobacteries Gr 3 = productrices de Case Prévenir ou traiter les infections à des souches déréprimées et hyperproductrices de Case Prévenir ou traiter les infections à des souches déréprimées et hyperproductrices de Case Activité inconstante sur les hyperproductrices de Case = Antibiogramme +++ Activité inconstante sur les hyperproductrices de Case = Antibiogramme +++

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22 Bêta-lactamine: Monothérapie ou Association? Elargir le spectre +++: incertitude diagnostique microbio, inf polymicrobienne, résistance bactérienne, gravité, coexistence de plusieurs foyers infectieux, foyer daccès difficile, terrain « fragile » … Elargir le spectre +++: incertitude diagnostique microbio, inf polymicrobienne, résistance bactérienne, gravité, coexistence de plusieurs foyers infectieux, foyer daccès difficile, terrain « fragile » … Renforcer la bactéricidie/augmenter la vitesse de bactéricidie++: BL + A et Enterocoque = synergie; OXA/V + G sur SDMS/R = négativation plus rapide des Hc; diminuer les inocula lourds, corps étranger, gravité Renforcer la bactéricidie/augmenter la vitesse de bactéricidie++: BL + A et Enterocoque = synergie; OXA/V + G sur SDMS/R = négativation plus rapide des Hc; diminuer les inocula lourds, corps étranger, gravité Prévention de lémergence de mutants R ++: proportion de mutants R variable selon linoculum, lespèce et lantibiotique/proportion plus faible de mutants R à 2 AB: x = entérobactéries du Gr 3, Pyo, acinéto, SARM/RIF, FQ, ac fucidique, imipénème Prévention de lémergence de mutants R ++: proportion de mutants R variable selon linoculum, lespèce et lantibiotique/proportion plus faible de mutants R à 2 AB: x = entérobactéries du Gr 3, Pyo, acinéto, SARM/RIF, FQ, ac fucidique, imipénème Activité NON AB ?? de certains antibiotiques….; réduction de durée de traitement ???? Activité NON AB ?? de certains antibiotiques….; réduction de durée de traitement ???? Limiter la part des ABpies probabilistes inadéquates +++ Limiter la part des ABpies probabilistes inadéquates +++ Aminoside > FQ (épidémio R, suivi Th, coût, tolérance ?...) Aminoside > FQ (épidémio R, suivi Th, coût, tolérance ?...)

23 Effectiveness of combination antimicrobial therapy for P.aeruginosa bacteremia (AAC 2003; 47: ) 115 bactériémies à P.aeruginosa (21% pulm /19% urin/50% inconnu) 40% neutropénique/CS, résistance > 1AB anti-pyo: 35% 115 bactériémies à P.aeruginosa (21% pulm /19% urin/50% inconnu) 40% neutropénique/CS, résistance > 1AB anti-pyo: 35% Traitement initial et définitif, mono ou association, adéquate ou inadéquate et risque de décès précoce (avant ABam J5) et tardif (après ABam à J30) Traitement initial et définitif, mono ou association, adéquate ou inadéquate et risque de décès précoce (avant ABam J5) et tardif (après ABam à J30) 40% de décès J30 post-bactériémie …. 40% de décès J30 post-bactériémie ….

24 Effectiveness of combination antimicrobial therapy for P.aeruginosa bacteremia (AAC 2003; 47: ) Risque de décès précoce: Monotherapie ou association probabiliste initiale adéquate …idem Risque de décès précoce: Monotherapie ou association probabiliste initiale adéquate …idem … sévère sepsis et choc septique (HR > 30) Risque de décès tardif: Monotherapie probabiliste initiale adéquate < Association probabiliste initiale adéquate (HR: 3,7) Risque de décès tardif: Monotherapie probabiliste initiale adéquate < Association probabiliste initiale adéquate (HR: 3,7) pas de supériorité de lassociation définitive adéquate vs la monothérapie définitive adéquate, mais supériorité vs ABpie définitive inadéquate (HR: 2,6) pas de supériorité de lassociation définitive adéquate vs la monothérapie définitive adéquate, mais supériorité vs ABpie définitive inadéquate (HR: 2,6) Traitements « spécifiques » des états septiques sévères + association probabiliste initiale adéquate courte (3/5 jours…) Traitements « spécifiques » des états septiques sévères + association probabiliste initiale adéquate courte (3/5 jours…)

25 Effectiveness of combination antimicrobial therapy for P.aeruginosa bacteremia (AAC 2003; 47: ) Risque de décès précoce: Monotherapie probabiliste initiale adéquate ou ABpie probaliste inadéquate = Association probabiliste initiale adéquate ….> 65ans protecteur … sévère sepsis et choc septique (HR > 30) Risque de décès précoce: Monotherapie probabiliste initiale adéquate ou ABpie probaliste inadéquate = Association probabiliste initiale adéquate ….> 65ans protecteur … sévère sepsis et choc septique (HR > 30) Risque de décès tardif: Monotherapie probabiliste initiale adéquate (HR: 3,7) ou ABpie probabiliste inadéquate (HR: 5) vs Association probabiliste initiale adéquate ; pas de supériorité de lassociation définitive adéquate vs la monothérapie définitive adéquate, mais supériorité vsABpie définitive inadéquate (HR: 2,6), hospitalisation ICU chir (HR: 3,2), bactériémie urinaire ou Vx protectrice Risque de décès tardif: Monotherapie probabiliste initiale adéquate (HR: 3,7) ou ABpie probabiliste inadéquate (HR: 5) vs Association probabiliste initiale adéquate ; pas de supériorité de lassociation définitive adéquate vs la monothérapie définitive adéquate, mais supériorité vsABpie définitive inadéquate (HR: 2,6), hospitalisation ICU chir (HR: 3,2), bactériémie urinaire ou Vx protectrice Traitements « spécifiques » des états septiques sévères + association probabiliste initiale adéquate courte (5 jours…) Traitements « spécifiques » des états septiques sévères + association probabiliste initiale adéquate courte (5 jours…)


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