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Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques Dr J P Bedos Service de Réanimation CH de Versailles.

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1 Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques Dr J P Bedos Service de Réanimation CH de Versailles

2 Pharmacocinétique Posologie Concentration sérique variant dans le temps Concentration au site dinfection Concentration dans les autres tissus

3 Pharmacodynamie Posologie Concentration sérique variant dans le temps Concentration au site dinfection Effets thérapeutiques Concentration dans les autres tissus Effets toxiques

4 Base de loptimisation thérapeutique en antibiothérapie ( = pas déchec, de résistance, de toxicité, de surcoût) Patient Bactérie [C] Antibiotique Immunité Génétique Résistance Pharmacodynamie Bactériostase/Bactéricidie Site infecté Pharmacocinétique Toxicité

5 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des AB ________________________________________ Pharmacocinétique Ce que lhôte fait avec le médicament…. AbsorptionCmax MétabolismeASCourbe Élimination demi-vie Pharmacodynamie Ce que le médicament fait au micro-organisme…. Effets directsE max, vitesse de bactéricidie Effets post-expositionPAE… Sélection / inductionrésistance Adapté de H. Derendorf (2d ISAP Educational Workshop, 2000

6 CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Antibiotiques concentration ou temps dépendants Concentration (16 à 50/100 x CMI) Temps-dépendance (5 x CMI) nature du couple AB-bactérie niveau de sensibilité/résistance de cette bactérie vis-à-vis de lantibiotique pic/CMI AUC/CMI T>CMI Intérêt « potentiel » des associations dABiotiques C et T dépendant +++

7 Pharmacocinétique Pharmacodynamie corrélations Pk Pd Concentration 0 Heures Pic Vallée CMI Aire sous courbe Temps > CMI Pic / CMI

8 La sensibilité des micro-organismes suit une fonction continue (potentiellement) complexe Frequency (n) MIC (µg/ml) Staph aureus (458) Oxa S Staph aureus (97) Oxa R staph aureus (50) ,001 0,015 0, ,06 0,25 0,5 0,03 0,0020,004 0,008 Trovafloxacine vs Staphyloccocus aureus (n=458) SIR Et quelle dose Pour ceux ci ?? Même dose ??

9 PHARMACOCINETIQUE EN REANIMATION SIRS, dysfonction du tube digestif, ventilation mécanique, insuffisance rénale, dysfonction hépatique, interactions médicamenteuses, inducion enzymatique, fixation proteique, oedèmes,…. VARIABILITE et risque de SOUS-DOSAGE++++ Vd augmenté (x2 à 4) = C max diminuée Demi-vie (x2 à 3) = C résiduelle augmentée

10 Intérêt du dosage des antibiotiques pour la surveillance de lantibiothérapie en réanimation Plus que le risque toxique Efficacité optimale Réduction du risque démergence de mutants résistants Contrôle du respect des paramètres Pk/Pd (efficacité et résistance) propres à chaque classe dantibiotiques : –Cmax/CMI : pic –AUC/CMI, T>CMI : résiduelle Infections sévères (site, inoculum+++) à bactéries ayant des CMIs élevées Pas de schéma thérapeutique standard en réanimation variabilité Pk inter et intra-individuelle +++ Intérêt économique et collectif

11 Rappels sur la vitesse de bactéricidie des antibiotiques Bactéricidie concentration-dépendante : Aminoglycosides, FQuinolones Modèles animaux : Cmax/CMI et AUC/CMI prédictifs du succès Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie Dosage de la concentration au PIC +++ Rapide et intense V augmente avec C Prévention repousse EPA variable A >>> FQ Temps (h) Cfu/ml 05

12 Rappels sur la vitesse de bactéricidie des antibiotiques Vitesse de bactéricidie temps -dépendante : ß lactamines, Glycopeptides Modèles animaux : T>CMI, prédictif du succès thérapeutique Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie Dosage de la concentration en RESIDUELLE +++ Lente Intensité liée au Temps de contact Concentration seuil EPA faible Temps (h) Cfu/ml 0

13 Bacterial killing : concentration-dependent vs-independent Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC with exposures to tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC R. Garraffo Nov /4 CMI 16 CMI 4 CMI 64 CMI Time (h) Log10 cfu/mL 1 CMI Contrôle Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin 8

14 Quels objectifs Pk/Pd rechercher pour une bêta-lactamine T-dépendante ? Inf communautaires banales (CMI basse, pas de neutropénie ): C circulante > CMI pendant 50 à 60% du temps Inf sévères à BGN, C3G en monothérapie (CMI élevée, inoculum, état métabolique des bactéries, biofilm, variabilité Pk, Immunodépression…): C circulante > 4 à 8 X CMI pendant 100% du temps C résiduelle 4 à 8 X CMI 100% du temps (=50% interstitielle)

15 PK/PD en action….. _____________________________________ ß-lactames : que pouvez-vous réellement espérer (et faire) Je considère quun organisme dont la CMI est ~ 10 µg/ml est à la limite supérieur de ce que vous pouvez atteindre si vous utilisez une ß-lactame de façon optimale avec les schémas conventionnels (2 à 3 x /jour avec une dose totale de 4 à 6 g Point critique « PK/PD » pour les ß-lactames : 8 µg/ml

16 Comment obtenir cet objectif ? Perfusion continue à Conc = 4 à 8 x CMI Fractionnement important des doses =/4h Perfusion prolongée Antibiotique à demi-vie longue = cetriaxone

17 Quand utiliser la perfusion continue de ceftazidime ? Toute situation à risque déchec microbiologique, ou pharmacocinétique Bactéries de sensibilité réduite : P. aeruginosa, entérobactéries du Gr 3 (Serratia,Enterobacter,M.morganii, Providencia, Citrobacter). Terrain à risque Pk : Pts de réa, infections sévères, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, Immunodéprimés

18 INTERET DE LA DOSE DE CHARGE Atteindre plus rapidement le Css Réduire le délai pour C>CMI Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmentée Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire mg/l h Perfusion 250 mg/h Bolus 2 g IV 2g + perfusion

19 CEFTAZIDIME : POSOLOGIE RECOMMANDEE Pour les patients à Vd augmenté et/ou infection sévère 2g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion continue Css = 40 mg/L Si résultats insuffisants dosage ATB adaptation posologie

20 Perfusion prolongée de Pipéracilline-Tazobactam dans les infections à P. aeruginosa Etude de cohorte de 194 pts avec infection à P. aeruginosa Deux périodes détude: – : iv pdt 30 min toutes les 4 à 6 h – : g iv pdt 4h toutes les 8 h Analyse en fonction du score APACHE-II score de 2 paramètres: –Mortalité –Durée dhospitalisation après le diagnostic microbiologique Lodise et al., CID 2007

21 Mortalité à 14 jours (%) Lodise et al., CID 2007 P=0.5 P=0.04

22 Durée de séjour (jours) Lodise et al., CID 2007 P=0.5 P=0.02

23 Bactéricidie in vitro de la vancomycine Stevens, CID, 2006

24 Pharmacodynamie de la vancomycine vs S. aureus chez lanimal Rybak, CID 2006

25 Paramètre prédictif de lactivité de la vancomycine chez lhomme Infections à S. aureus incluant bactériémie et endocardite –Pas de paramètre PK/PD identifié –Pas de relation entre range de concentrations et succès Rybak et al., ICAAC 1997; Drew et al., ICAAC 2004 Pneumonie à S. aureus meti R –102 pts; pas de relation entre ASC ou résiduelle et survie Jeffres et al, Chest, 2006 –108 pts; relation ASC/CMI > 400 et succès clinique Moise-Broder et al., Clin Pharmacokinet 2004 –35 pts; relation ASC/CMI > 345 et succès clinique (76 vs 22%) Moise et al., Am J Health Syst Pharm, 2000 –NB: 1 gr vanco iv : ASC # 200; donc ASC/CMI # 400 pour 1g x 2 et pour CMI=1

26 Relation CMI à la vancomycine – échec clinique chez 87 patients ayant une infection à S. aureus résistant à la méticilline Adapté de Moise-Broder et al, CID 2004

27 Influence respective des concentrations de vancomycine et de la CMI 95 patients avec infection à SDMR Age moyen 72.5 ans; polypathologies 51 (54%) avec CMI = 2 µg/ml Objectif thérapeutique prédéfini: concentration résiduelle libre de vancomycine > 4 X CMI Etude respective de limpact de la CMI et des concentrations thérapeutique sur lévolution clinique Hidayat et al., Arch Int Med, 2006

28 Influence respective des concentrations de vancomycine et de la CMI Hidayat et al., Arch Int Med, 2006 P= % 62% % Succès clinique

29 Influence respective des concentrations de vancomycine et de la CMI Analyse multivariée: 2 facteurs associés à évolution clinique défavorable: –APACHE II score élevé –CMI = 2 µg/ml (CA-SFM 2006: cc = 4 µg:ml) …. Pas la concentration résiduelle de vancomycine... Hidayat et al., Arch Int Med, 2006

30 Administration de la vancomycine continue ou discontinue Randomisation de 160 patients de réanimation avec administration de vancomycine 119 patients avec SMR évaluables Vancomycine administrée : Perfusion continue : 15 mg/kg en bolus de 1 h puis 30 mg/kg/j objectif : plateau µg/ml Administration intermittente : 15 mg/kg en 1 h toutes les 12 heures objectif : résiduelle µg/ml Wysocki et al., AAC, 2001

31 Administration de la vancomycine continue ou discontinue : résultats (1) Efficacité comparable (intermittente vs continue) Eradication à J5 : 48 % vs 54 % Echecs à J10 : 26 % vs 21 % Echecs fin de traitement : 19 % vs 21 % Décès liés à l infection : 12 % vs 10 % Wysocki et al., AAC, 2001

32 Administration de la vancomycine continue ou discontinue : résultats (2) Toxicité comparable Obtention plus rapide de lobjectif avec la perfusion continue (36 h vs 51 h, p = 0.03) Variabilité inter-patients plus faible avec la perfusion continue Monitorage plus facile et moins coûteux Wysocki et al., AAC, 2001

33 Pharmacodynamie de la vancomycine: quelle résiduelle ? Activité surtout ASC-dépendante in vivo, évaluée par la résiduelle Concentrations résiduelles nécessaires: Supérieures à la CMI (x 2-4) CMI 90 : 1µg/ml (SENTRY, Jones CID 2006) Fixation protéique: # 50% Vm Diffusion extra-vasculaire # 50% Recommandation ATS: > 15 µg/ml en résiduelle, sans preuve …. Stevens, CID 2006; Kollef, CID 2007

34 Bactéricidie concentration dépendante : exemple avec les aminoglycosides 1/4 x CMI 2 2 x CMI 4 x CMI Netilmicine 8 x CMI Heures Log10 unités formant colonies/mL 1 x CMI 1/2 x CMI Contrôle

35 Cmax/CMI : efficacité, prévention des résistances Cmin : prévention accumulation, donc toxicité rénale Cmax/CMI >10 AUIC>100 Optimisation du schéma posologique : Dose unique journalière (efficacité ± accrue, toxicité réduite) R. Garraffo Nov 1999 Règles doptimisation des traitements par Aminoglycosides

36 Bactéricidie C dépendant + résistance adaptative + risque élevé de sélection de mutants résistants Impose pic/CMI = 8 à 10 x CMI Seule la dose unique permet cet objectif + EPA ++++ sur Pyo + Dose unique validée en clinique sur les bactériémies à Pyo : 78% versus 41% d'échec avec une dose unique quotidienne d'amikacine pic 60 amikacine (valeur critique 8 mg/L) = 25/30 mg/kg Pic 30 Gentamicine tobramycine netilmicine (valeur critique 4 mg/L) = 6/8 mg/kg Moindre toxicité rénale avec dose unique journalière CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Administration « once-day » des AG lors des infections à Pyocyanique

37 Place des nouvelles molécules CMI 50/90Dose mgC max mg/LC max /CMIAUC mg- h/L AUC/CMIT 1/2 Ciprofloxacine 1/l Lévofloxacine 1/l5005,2 48 7,4 Moxifloxacine 0,12/0,254003,227/ /1469,6 Gemifloxacine 0,03/0,063201,550/258,4280/1408 Activité pharmacodynamique des fluoroquinolones vis-à-vis de S. pneumoniae S1 R>2Pic/CMI 12 AUC/CMI> R AUC/CMI > 100

38 Fluoroquinolones : ajuster la dose pour un CMI donnée….. Dosage journalier ASCCMI pour ASC 24h /CMI=125 __________________________________________ __________________________________________ * sur base dune demi-vie normale et dun patient adulte de 60 kg

39 ASC 24h /MIC = 125 ET Pic/CMI>10 comme paramètres fixant la limite de sensibilité aux FQ « CMI crit ». PK/PD (mg/L)NCCLS FQ DoseASC/CMIpic/CMIBkpt (mg/24h) (24h)(mg/L) _________________________________________________ norfloxacine ciprofloxacine ofloxacine lévofloxacine moxifloxacine * US prescrib. Inf. (adult of 60 kg) of NOROXIN ®, CIPRO ®, FLOXINO ®, LEVAQUIN ®, TEQUIN ® and AVELOX ®

40 Relation Cmax / CMI pour la ciprofloxacine dans les bactériémies à P. aeruginosa. Zelenitzky et al, JAC 2003 Probabilité de guérison >90% si: Pic/CMI> 8 ou ASC/CMI > 123

41 Probabilités datteindre les seuils cliniques en fonction du régime thérapeutique et de la CMI chez les patients ayant une infection à P. aeruginosa Zelenistsky et al., AAC 2005 (> 1800 mg) CA-SFM: cc : 1 µg/ml

42 Pharmacodynamie des fluoroquinolones: conclusions Concentration et dose-dépendance Pic/CMI et ASC/CMI prédictifs de lactivité Valeurs seuils prédictives de lactivité in vivo: Pic/CMI > 12 ASC/CMI # 125 pour infections sévères de réanimation Impact majeur de toute élévation de la CMI sur la probabilité datteindre la cible.

43

44 PRINCIPAUX FACTEURS LIES A LISSUE THERAPEUTIQUE Choix Posologique Antibiotique Variabilité de la cinétique Associations médicamenteuses Compliance Infection Nature de la bactérie et virulence Sensibilité aux antibiotiques Site et gravité Patient Terrain (Immunité…) Evolution physiopathologique Recherche dun paramètre prédictif universel de lefficacité clinique Modalités d'administration Susceptibilité génétique Prélèvements +++ Variable dans un même inoculum Dose faible Trop long Trop large Réévaluation J3 Ecologie bactérienne

45 Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (5) Cette demande est légitimée par les fortes variabilités de V D observées VD des aminosides en réanimation chirurgicale Volume de distribution (ml/kg) Moyenne = 0.36 ± 0.10 l/kg n = 181 patients, 369 déterminations 66 genta. 95 tobra. 20 amika. DASTA, Crit. Care Med., 1988, 16:

46 Chez le sujet de réanimation, leVD de l'Amikacine est proportionnel au score de gravité V D = 0.02 AP II (r = 0.70 ; p < 0.001) MARIK, Anaesth. intens. Care, ,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0, Score APACHE II Vd (l/kg) [IGS2 vs ODIN]

47 Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (6) - Variabilité cinétique de la pipéracilline chez le patient de réanimation chirurgicale n =11 patients, dont 6 polytraumatisés fonctions hépatique et rénale normales Pipéracilline (40-60 mg/kg - perf. 30 minutes) + AG AG3.2 à 12.6 mg/kg/j (suivi thérapeutique) Corrélation Clcr / Urée urinaire Age Albuminémie / Prot. totales Bilirubine / ASAT SHIKUMA, Crit. Care Med., 1990, 18: 37-41

48 Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (7) - Variabilité cinétique de la pipéracilline chez le patient de réanimation chirurgicale % de la variance 35 % expliqué par albuminémie 40 % expliqué par Cl créat si < 35 g/l alors V D = 0.52 l/kg 30 % expliqué par âge si > 35 g/l alors V D = 0.21 l/kg 16 % expliqué par V D Cl rénale (40 %), non rénale (60 %) corrélées à bilirubine : (= 1 ers signes, de défaill. multi viscérale ?) SHIKUMA, Crit. care Med., 1990, 18: Nombre de patients 2 4 Vol. de distribution (l/kg) m = 0.37 l/kg vol.sain = 0.20 à 0.25 l/kg Demi-vie (h) m = 1.5 h [ ] (f. rénale normale) vol. sain : m = 1.0 h VDVD t1/2

49 Expérience de l hématologie (Dominique NAVAS et Gilles POTEL, Nantes) NAVAS. D, Int. J Antimicrob Agents, 2006, 27 : Ceftazidime- 2 g toutes les 8 h + aminoside Objectif :C min = 5 x [C] crit = 5 x 4 = 20 mg/l Résultat :C min = mg/l(n = 23) - 24 % sont 20 mg/l - 0 % sont 40 mg/l

50 CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Résistance adaptative et aminoside (effet 1 er dose) Down régulation du transport AG/cible ribosomiale des bactéries survivantes aprés la 1 er dose daminoside Conséquence : CMI augmente Réduction de la vitesse de la bactéricidie et de lEPA Réversible après 24h Implique principalement Pyocyanique et E coli explique l'intérêt des doses fortes espacées = « once-day » pour contrebalancer l'effet

51 CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Effet inoculum Augmentation +++ des CMI avec linoculum Observé à des concentrations de 5x10 7 bactéries en phase stationnaire Toutes les bêta-lactamines touchées sauf imipénème Justifie les 2 à 5 j dAG(non sensible à leffet inoculum) associé à la bêta-lactamine dans les premiers jours de traitement

52 CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Effet post-antibiotique M aintien dune absence de recroissance bactérienne alors même que lAB nest plus ou quasiment plus dans le milieu in vitro ou est à une C

53 Pharmacodynamie de la vancomycine Bactéricidie lente temps dépendante : Objectif Pk/Pd: C Résiduelle = 25/30 mg/l; AUIC > 250 –Injections répétées (4/Jour): 750 mg x 4/j –Perfusion continue :pour atteindre concentrations de 25 à 35 mg/l (sérum) 4 à 7 mg/l (LCR) –Durée pour Css 3 à 5 j Conclusion : Dose de Charge (15 mg/kg IVSE 1h) puis 60 mg/kg/24h (Brinquin et col) CMI

54 Fluoroquinolones en clinique Démonstration du rôle du rapport ASC 24h /CMI Forrest et al., AAC, 1993 Ciprofloxacin in hospital-acquired pneumonia % of patients with positive culture 24h-AUC MIC days < >250


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