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Axe hypothalamo-hypophyso- surrénalien et Anesthésie/Réanimation V. Compère Département dAnesthésie-Réanimation CHU de Rouen.

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1 Axe hypothalamo-hypophyso- surrénalien et Anesthésie/Réanimation V. Compère Département dAnesthésie-Réanimation CHU de Rouen

2 Physiologie CRH Glucocorticoïdes ACTH

3 Physiologie HL NPV NA NDM NVM 3 ème ventricule PFA HYPOTHALAMUS CRH AVP Noyau paraventriculaire

4 Physiologie Hypothalamus Adénohypophyse CRH/AVP JPACTHβ-LPHPro-γ-MSH POMC Lobe antérieur

5 Glandes Surrénales Surrénale Rein

6 Physiologie minéralocorticoïdes glucocorticoïdes androgènes cathécolamines Cortex Medulla

7 Synthèse des stéroïdes CHOLESTEROL PROGESTERONE DEOXYCORTICOSTERONE CORTICOSTERONE PREGNENOLONE P450SCC 3βHSD 21 HYDROXYLASE 11β HYDROXYLASE METABOLITES INACTIFS 11β HYDROXYSTEROÏDE DESHYDROGENASE ALDOSTERONE glomérulée DEHYDROEPI ANDROSTERONE réticulée fasciculée

8 Glucocorticoïdes Cortisol binding globulin ou transcortine Glucocorticoïdes actifs LIBRE 10 % 90 % PLASMA

9 Effets des glucorticoïdes Effets métaboliques Effets immunologiques et anti inflammatoires Effets cardiovasculaires Néoglucogenèse Glycogénolyse Résistance à linsuline Lipolyse capture glucose par adipocytes synthèse protéique Protéolyse musculaire Hyperglycémie Lymphocytes circulants Hyperleucocytose Migration des neutrophile vers linflammation Sécrétion macrophagique (MIF) Apoptose pour les éosinophiles IL-1, IL-2, IL-3, IL-6 IFN-, TNF- Eicosanoides, bradykinine IL-10 IL-1 RcAgonist Soluble TNF Rc TGF-b Production COX, NOSi Facteurs pro-inflammatoires Facteurs anti-inflammatoires Intégrité endothéliale Perméabilité vasculaire Production de NO Facteurs vasodilatateurs Potentialise laction des vasopresseurs

10 Physiologie Cooper et al., NEJM 2003

11 Physiologie Anxiété Chirurgie Sepsis Etat de choc Cooper et al., NEJM 2003

12 Fong et al., J Exp Med 1989 TNF heures Quantité pg/ml IL-1 IL-6 Sepsis

13 Cytokine Système EffetsRéférences IL-1, Portions de surrénales de rat, culture de cellules dispersées CorticostéroneGwosdow et al., 1992 IL-1Culture de cellules surrénaliennes humainesAucun effet sur le cortisolHarlin et Parker, 1991 IL-1 Perfusion in situ Corticostérone relayée par les prostaglandinesRoh et al., 1987 IL-1Cellules de surrénales humaines Cortisol, pas deffet en présence du surnageant des monocytes Whitcomb et al., 1988 IL-1Cellules de surrénales bovines Cortisol relayée par les prostaglandinesWinter et al., 1990 IL-1 Coupes surrénaliennes CorticostéroneAndreis et al., 1991 IL-1Cellules de surrénale de rat Corticostérone relayée par les prostaglandinesTominaga et al., 1991 IL-1 Zone glomérulée isolée, bandes capsulaires Sécrétion daldostérone induite par langiotensine Andreis et al., 1992 IL-1Cellules chromaffines VIP, Met-enkephalineEskay et Eiden 1992 IL-1 Cellules surrénaliennes Adrénaline, corticostérone à médiation - adrénergique OConnell et al., 1994 IL-1 Cellules de la zone glomérulée Sécrétion daldostérone induite par langiotensine Natarajan et al., 1989 IL-2Cellules de surrénale de rat Corticostérone relayée par les prostaglandinesTominaga et al., 1991 IL-6Culture de cellules surrénaliennes CorticostéroneSalas et al., 1990 IL-6Cellules de surrénale de rat Corticostérone relayée par les prostaglandinesTominaga et al., 1991 TNF- Cellules chromaffines VIP, Met-enkephalineEskay et Eiden 1992 TNF- Surrénale fœtale humaine ARNm IGF-IIIlvesmaki et al., 1993 TNF- Cellules de la zone glomérulée Aldostérone induite par langiotensine et lACTH Natarajan et al., 1989 TNF- Surrénale fœtale humaine Cortisol,Jaattela et al., 1990 IFN- Surrénale fœtale humaine ARNm IGF-IIIlvesmaki et al., 1993 Sepsis

14 Lenczowski et al., ANYA 1998 Rôle de lIL-6 ACTH (pg/ml)CORTISOL (ng/ml)IV IP

15 Sepsis Agents infectieux CYTOKINES Monocytes, macrophages, neutrophiles,…… glucocorticoïdes ACTH surrénale Carlson et al., Crit Care Medic Matin SEPSIS *** Soir *** C Corticostérone (ng/ml) 24 h CRH

16 Sepsis

17 PLASMA ACTH (pg/ml) PLASMA CS (ng/ml) ADRENAL CS (ng/ml) SHAMCLP 20 H Koo et al., Crit Care Med 2001 * *

18 Sepsis BEFORE ACTHAFTER ACTH SHAMCLP 20 H * Koo et al., Crit Care Med 2001 Insuffisancesurrénalienne relative relative

19 Sepsis et ISR Soni et al., AJM 1990 Insuffisance surrénalienne relative La concentration plasmatique de cortisol, normale ou élevée, est inadaptée au stress Le patient ne peut plus répondre à un stress supplémentaire Le test à lACTH est anormal Volontaires sains ISR

20 g puis 250 g NR si Cortisol à 30 mn post 250 g < 18 g/dl 24 Incidence ISR et sepsis

21 Hamrahian et al., NEJM 2004 ISR

22 Définition ISR Time (days) max > 9 µg/dl Probability of survival max 9 µg/dl Annane et al., JAMA 2000

23 Définition ISR Cooper et al., NEJM 2003

24 Soni (1995) 2128 jrs Bollaert (1998) 4128 jrs Mortalité ISR

25 Méta-analyse Cronin et al., Crit Care Med études de bonne qualité - 1 étude en faveur - Mortalité : RR = Surinfection : RR = Hémorragie digestive : RR = 1.17 Conclusion : - Inefficace - Délétère Sepsis et glucorticoïdes

26 Oui, mais …. Corticothérapie type « assaut cortisonique » - Forte posologie - Courte durée Sepsis et glucorticoïdes

27 63/53% Fludrocortisone 50 μg HSHC 200 mg

28 Sepsis et glucorticoïdes Annane D et al., BMJ 2004

29 Sepsis et surrénale Insuffisance surrénale absolue < 15 g/dL > 15 g/dL Traitement Cortisol plasmatique Delta < 9 g/dL Delta > 9 g/dL Insuffisance surrénale relative Traitement Test de stimulation à lACTH Annane et al., JAMA 2002 SFAR 2005 La corticothérapie est recommandée précocement au cours du choc septique chez les patients non répondeurs à linjection de 250 µg dACTH (augmentation de la cortisolémie < 9 µg/dl) (Grade B). Lhémisuccinate dhydrocortisone à la posologie de 200 à 300 mg/j, est recommandé pendant au moins 5 jours, suivie dune décroissance progressive (Grade E).

30 Bellissant et al. Clin Pharmacol Ther 2000 Sepsis et glucorticoïdes

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32

33 Pas deffet sur la mortalité Pas deffet sur la mortalité Plus de surinfection Plus de surinfection Problème de définition de lIRA Absence de fludrocortisone Gravité du choc septique

34 Etomidate et sepsis et ISR 72 patients 68 IRA 94 % IRA Analyse mortalité en sous groupe (75% vs 55%) Etomidate + HSHC = répondeur Annane et al., JAMA 2003 Etude rétrospective (152 patients) 76% ISR vs 51% Mortalité identique Mohammad et al., Critical care 2006

35 Etomidate et sepsis et ISR Corticus, Crit Care Med 2007

36 118 patients prospectif sepsis abdominal No deleterious impact of etomidate anesthesia on adrenal function tests and survival was observed in these patients Riché et al., Intens Care Medic enfants rétrospectif Méniongoccocie Our data imply that even one single bolus of etomidate negatively influences adrenal function for at least 24h. It might therefore increase risk of death Den Brincker et al., intens Care Medic 2008 A single bolus infusion of etomidate resulted in wide adrenal inhibition in critically ill patients. However, this alteration was reversible by 48h following the drug administration. The empirical use of steroid supplementation for 48h following a single dose of etomidate in ICU patients without septic shock should thus be considered. Vinclair et al., intens Care Medic 2008 Etomidate et sepsis et ISR

37 AFAR 2007 Am Jorn of emerg Medic 2008 Chest 2005 Etomidate et sepsis et ISR

38 Etomidate mortalité 25% 44% ETOMIDATE ? Lendingham et Watt, Lancet 1983 Polémique Lancet 1983 (20 lettres à léditeur) Série complète (428 patients) confirme imputabilité étomidate Watt et Lendingham, Anesthesia 1984 Inhibition of adrenal steroidogenesis by the anesthetic etomidate Wagner et al., NEJM Ledingham IM et al. Intensive Care Med 1983;9:171 Ledingham IM et al. Lancet 1983;1: Mortalité (%) % P< % EtomidateBenzodiazépines Mortalité (%) Watt I et al. Anaesthesia 1984;39: Fellows IW et al. Br Med J 1983;2887: % P< % Etomidate

39 17-HYDROXY PROGESTERONE 11-DEOXY CORTISOL 21 HYDROXYLASE 11β HYDROXYLASE Etomidate = Inhibition réversible de la hydroxylase Etomidate Témoin Etomidate 11β HYDROXYLASE

40 CHOLESTEROL PROGESTERONE DEOXY CORTICOSTERONE PREGNENOLONE P450SCC 3βHSD 21 HYDROXYLASE 11β HYDROXYLASE METABOLITES INACTIFS 11β HYDROXYSTEROÏDE DESHYDROGENASE fasciculée glomérulée réticulée = = == = = glucocorticoïdealdostéroneandrogène Etomidate

41 Chirurgie colorectale - Insuffisance surrénale < 24h - Pas deffet délétères démontré en terme de morbidité mortalité Stuttmann R et al. Anaesthesist 1988 Etomidate 0,2 à 0,3 mg/kg HSHC 100mg sur 10h Placebo Remplissage moindre Etomidate

42 fasciculée glomérulée réticulée = = glucocorticoïdealdostéroneandrogène = = = CHOLESTEROL PROGESTERONE DEOXY CORTICOSTERONE PREGNENOLONE P450SCC 3βHSD 21 HYDROXYLASE 11β HYDROXYLASE METABOLITES INACTIFS 11β HYDROXYSTEROÏDE DESHYDROGENASE Propofol

43 Van Hemelrijck et al., Anesth Analg 1995 MAIS Zhang et al. constate un effet inhibiteur même si modeste (2000) Propofol/Pentobarbital In vitro: CI50 Propofol: Thiopentone: Etomidate: Lambert et al. BJA 1985 Propofol

44 Midazolam In vitro: (Holloway et al. JSB 1989) 17-HYDROXY PROGESTERONE 11-DEOXY CORTISOL 21 HYDROXYLASE 11β HYDROXYLASE VIA PBR In Vivo: Etomidate Midazolam Crozier et al., Anesthesiology 1987 ACTH Fuduka et al., Anesthesiology 2003

45 Phéochromocytome Tumeurs développées à partir des cellules chromaffines et capables de sécréter les catécholamines : Noradrénaline prédominante parfois exclusivement. L'hypersécrétion se traduit par : HTA sévère +++, paroxystique céphalées sueurs permanentes Très évocateur tachycardie, tremblements horripilations, mydriase hyperglycémie Possibilité d'hypotension orthostatique et de collapsus, de diabète

46 Principe : Prise en charge pharmacologique visant à limiter leffet des catécholamines présentent en excès. Objectif : Corriger une hypertension maligne et son retentissement vasculaire Corriger une atteinte myocardique (trouble du rythme – ischémie) Préparation à lintervention chirurgicale : limiter les épisodes hypertensifs peropératoires. De plus : Bilan cardiaque complet (échographie cardiaque et holter des 24 h) Préparation pharmacologique Phéochromocytome

47 Blocage sympathique pharmacologique Méthode : Blocage des récepteurs -adrénergiques en première intention Blocage des récepteurs -adrénergiques uniquement si nécessaire tachycardie – Sécrétion adrénaline Utiliser des molécules de durée daction courte (maniabilité) En pratique : Prazosine (Alpress ) Uradipil (Eupressyl ) Posologie croissante normalisation PA sans hypotension orthostatique Phéochromocytome

48 Stratégie anesthésique Série Américaine de 143 patients de (Laparatomie) -bloquants : 90% -bloquants : 63% Deux observations Françaises en 1995 (Laparoscopie) Inhibiteurs calcique (nicardipine) et -bloquant (labetalol) Série Belge de 8 patients en (Laparoscopie) -bloquants : 3 patients; -bloquants : 5 patients Inhibiteurs calciques : 5 patients; IEC : 3 patients Série Française de 7 patients 2000 (Laparoscopie) -bloquants (labetalol) Série Française de 18 patients en (Laparoscopie) -bloquants : prazosine (Alpress ) -bloquants : bisoprolol (Detensiel ) Kinney et al. Anesth Analg 2000 Mann et al. Br J Anaesth 1996 Joris et al. Anesth Analg 1999 Atallah et al. Br J Anaesth 2001 Tauzin-Fin et al.. Br J Anaesth 2004

49 Chirurgie : laparotomie laparoscopie (1992) Position au bloc opératoire : Décubitus latéral Proclive 30° Durée de chirurgie : Variables selon les séries min (Tauzin-Fin et al. Br J Anaesth 2004) - 90 min ( Joris et al. Anesth Analg 1999) Peropératoire

50 Tauzin-Fin P et al. AFAR 2002 Libération de catécholamines : (1) Insufflation du pneumopéritoine (2) Mobilisation tumorale Peropératoire

51 Hypnotiques : Eviter la kétamine (effets sympathomimétiques) Halogénés : Eviter lhalothane (potentialisation effets arythmogènes) Morphiniques : absence de recommandation particulière Curares : Utilisation recommandée mais en évitant : - atracurium (histaminolibération) - succinylcholine ( tonus sympathique) Protocole utilisé publié en France : Propofol/Sévoflurane Sufentanil Cisatracurium Colson P et coll. AFAR 1991 Tauzin-Fin P et al. AFAR 2002 Peropératoire

52 Mesure invasive de la pression artérielle Surveillance continue des évènements hypertensifs et de la réponse au traitement Evaluation de la volémie ( PP) Mallat J et al. Can J Anesth 2003 Tauzin-Fin et al. Br J Anaesth 2004 Peropératoire

53 Molécules voie intraveineuse à action rapide et brève : Traitement poussée HTA : Inhibiteur calcique : Nicardipine (1-2 mg iv puis 1-6 mg/h) bloquant : Uradipil (25 mg puis 0,1 à 1 mg/kg/h) Traitement poussée tachycardie : bloquant : Esmolol (500µg/kg puis 50 à 200 µg/kg/min) Peropératoire Complications: - HTA paroxistique - Myocardiopathie adrénergique - Troubles du rythme - Hypokaliémie - Hypotension après exérèse chirurgicale

54 Mortalité Luo A et al. Chin Med J 2002 Série de 258 patientsMortalité Period 1: 1955 – % Period 2: 1976 – ,2 % Period 3: 1995 – % Postopératoire Persistance HTA ou a contrario hypotension Hypoglycémie Si surrénalectomie bilatérale: Traitement substitutif

55 Conclusion Pré-opératoire : - Préparation pharmacologique ne faisant pas retarder la chirurgie - Bilan préopératoire : échographie cardiaque et Holter Peropératoire : - Laparoscopie en décubitus latéral - HTA et tachycardie à linsufflation et manipulation de la tumeur. - Hypotension possible au décours immédiat - - Molécules à disposition : nicardipine, uradipil, esmolol, sympathomimétique - PA sanglante Postopératoire : - SSPI quelques heures puis retour en salle - Morbidité et mortalité non spécifiques


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