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COURS D.E.S ROUEN 19 novembre 2008. PLAN Introduction CARCINOME INFILTRANT NON METASTATIQUE: -CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE -HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE -PRISE.

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1 COURS D.E.S ROUEN 19 novembre 2008

2 PLAN Introduction CARCINOME INFILTRANT NON METASTATIQUE: -CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE -HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE -PRISE EN CHARGE TUMEURS SUREXPRIMANT HER-2 -RADIOTHERAPIE CARCINOME INFILTRANT METASTATIQUE: CAS PARTICULIERS:Grossesse Conclusion Bibliographie

3 INCIDENCE CANCER DU SEIN En France : cas annuel Cest le premier cancer féminin en terme de fréquence et de mortalité Mortalité est stable (amorce une décroissance depuis 2000) : décès / an

4

5 CANCER IN SITU Aucun traitement médical nest indiqué dans prise en charge thérapeutique RADIOTHERAPIE: -Dans récidive infiltrante dans CCIS ap. traitement conservateur. -Si récidive CCIS traité par mastectomie - Selon localisation, histo infiltrante ou atteinte gg axillaire une RxT sus-clav et CMI peut être discutée

6 CARCINOME INFILTRANT NON METASTATIQUE

7 DCI – NOM COMMERCIAL HORMONOTHERAPIE: Exemestane AROMASINE* Letrozole FEMARA* Anastrazole ARIMIDEX* CHIMIOTHERAPIE: Docetaxel TAXOTERE* Paclitaxel TAXOL* Gemcitabine GEMZAR* Capecitabine XELODA* Vinorelbine NAVELBINE* AUTRES: Trastuzumab HERCEPTIN* Lapatinib TYVERB* Bevacizumab AVASTIN* Tamoxifène TAMOXIFENE* Fulvestrant FASLODEX*

8 CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE 1/ Facteurs pertinents décisionnels. 2/ Facteurs pertinents non décisionnels. 3/ Facteurs prédictifs de réponse. 4/ Place de la CT dans la séquence thérapeutique. 5/ Recommandations.

9 1/ FACTEURS PERTINENTS DECISIONNELS Permettent le calcul du risque de décès par cancer du sein et le risque de rechute dans les 10 ans. Sur « Adjuvantonline » Décision chimiothérapie si le risque de décès dans les 10 ans > ou égal à 10% (St Paul de Vence 2005) Depuis 2007 si réduction de 5% du risque de rechute à 10 ans en tenant compte bénéfice dune éventuelle hormonothérapie. (St Paul de Vence 2007) Tenir compte de lâge et des comorbidités

10 Au nombre de 5 : Envahissement ganglionnaire: en labsence de traitement adjuvant, taux de survie à 10 ans 80% si N- 60% si N+ (1 à 3 gg) 40% si N+ (4 à 9 gg) 20% si N+ (>ou égal à 10) (Hilsenbeck et al. 1998)

11 Taille de la tumeur: Risque de rechute Tumeur<2cm = 25% Tumeur de 2 à 2,9cm=35% Tumeur de 3 à 3,9cm=45% Tumeur>4cm=50% (Adair et al. 1974)

12 Age: Jeune âge au diagnostic <35 ans. Récepteurs hormonaux: Augmentation du risque rechute de 10% lors des 5 premières années si RH- (Fisher et al. 1988)

13 Grade histopronostic: SBR (degré de différenciation, pléiomorphisme, index mitotique) Taux de survie à 8 ans 64% si tumeur grade élevé 86% si tumeur grade faible ( Fisher et al. 1984)

14 2/ FACTEURS PERTINENTS NON DECISIONNELS Marqueurs de prolifération cellulaire: Comptage mitose, évaluation immunohistologique de Ki67, % cellules en phase S, Expression de cycline Protéines activatrices plasminogène et leur inhibiteur : uPA et PAI 1 GENE HER-2 : Surexpression à une valeur péjorative pour tumeur N- ou N+.(Gullik et al. 1991;Andrulis et al. 1998) Invasion vasculaire et lymphatique

15 3/ FACTEURS PREDICTIFS DE REPONSE: facteurs permettant individualisé les patientes à forte ou faible probabilité de réponse à 1 traitement donné. Sont utilisés pour poser indication CT dans indications limites. Pas de facteurs validés. Facteurs de prolifération tumoral: -Phase S : facteurs de réponse à CT par CMF (Amadori et al. 2000; Stal et al. 1999) -Ki67: si élevé fact. Prédictif réponse élevé à CT (Faneyte et al. 2003; Petit et al. 2004) Patiente traitée pour tum avec indice prolifération élevé (Ki>ou égal 20%)tirait bénéfice CT avec Taxanes contre sans.(niveau 3) (Roché 2005)

16 -Index mitotique:Si élevé intérêt CT par anthracyclines. Survie globale à 5ans 86% avec CT contre 79% sans CT (Niveau 3) (André 2005) RH: Diminution risque de récidive apporté par CT: 30% si RH – 18% si RH+

17 AUTRES FACTEURS PREDICTIFS: -Age: Diminution annuelle du risque de mortalité générale induite par CT. -Histologie: (en néo-adjuvant) (Cocquyt et al. 2003; Mathieu et al. 2004) 0% réponse complète histo pour CLI 15% réponse complète histo pour CCI -uPA etPAI 1: Mauvais pronostic si surexpression mais compensé si CT -HER-2: Faible efficacité dune CT sans Anthracyclines. (Guterson et al. 1992) -Marqueurs cycle cellulaire et p53 et BCL-2: en cours évaluation

18 4/ PLACE CT DANS SEQUENCE THERAPEUTIQUE. DELAI CHIR. – CT: environ 1 mois TRAITEMENT SEQUENTIEL CT – HT TRASTUZUMAB: pas administration concomitante RxT ou anthracyclines.Mais hormonoT possible INTERVALLE ENTRE 2 CURES: 3 semaines

19 5/ RECOMMANDATIONS 5/ RECOMMANDATIONS: Indication et Type de CT adjuvante. (St Paul de Vence 2005 et 2007) Usage des anthracyclines (grade A). (Etude NSABP B ) Si N+ => Taxanes (grade A) Privilégier schéma séquentiel. Mais administration concomitante anthracyclines+taxanes (protocole TAC) est une option à condition G-CSF prophylaxie. Si tumeur RH fortement + bénéfice des Taxanes est moindre.

20 Si diminution du risque de décès à 10 ans > 5 %, CT sera: TUMEUR N+ RH- HER 2- : (grade A) Schéma séquentiel anthracyclines et taxanes. -3 FEC docetaxel 100 Ou -4 AC docetaxel 100 Ou – 4 AC + 12 taxol 80 hebdo Ou protocole 6TAC

21 TUMEUR N+ RH+ HER 2 -: ( grade A) Schéma séquentiel anthracyclines+taxanes. -3FEC Docetaxel 100 Ou - 4 AC pacletaxel 175 Ou - Protocole TAC (grade B) Ou - 6 FEC 100

22 TUMEUR N- HER 2 -: 6 FEC 100 Ou 4 AC 60 (grade A) Ou Schéma anthracyclines+taxanes (grade C)

23 HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE Recommandée quelque soit le pronostic si réduction risque rechute est dau – 2% à 10 ans.(St Paul de Vence 2007) Aucun bénéfice si tumeur RH- (EBCTCG 2005) Facteur prédictif de réponse au traitement= Expression RH (oestradiol et/ou progestérone)

24 Pas de facteurs prédictif validé de réponse à linhibiteur de laromatase. Certains facteurs permettent prédire rechute précoce sous TAM ou IA.(Mauriac 2005): Etude BIG 1-98: atteinte gg axillaire; absence expression d1 des 2 RH, grade tumoral élevé, surexpression HER 2, taille tumorale élevée, présence invasion vasculaire. (Niveau 3) Bénéfice du Létrozole.

25 Analyse des récepteurs hormonaux est réalisées sur coupes tissulaires fixées / technique immunohistochimie. Résultats exprimés en % ce cellules marquées avec seuil de positivité =10% (Harvey et al. 1999; Zafrani et al 2000) 1/3 des RH+ ne répondent pas au traitement antihormonal (Andersen et al. 1989; Howell et al. 1987)

26 TAMOXIFENE Anti-œstrogène Se lie de façon compétitive aux RE sans déclencher réaction oestrogénique. Freine multiplication cellulaire et bloque cellules en phase quiescante

27 ANTI –AROMATASES IA STEROÏDIEN TYPE 1: =analogue structuraux androstène-dione, substrat naturel de laromatase, avec lequel ils entrent en compétition. =>Exemestane, seul représentant Ne se lie pas aux R des oestrogènes et fb affinité R Pg et androgènes IA NON STEROÏDIENS TYPE 2 :=triazoles.(Létrozole et anastrozole) Se lient à laromatase de façon réversible. Ne se lient pas aux R

28 RECOMMANDATIONS RECOMMANDATIONS : (St Paul de Vence 2005 et 2007) FEMME NON MENOPAUSEE: non métastatique -Castration (définitive ou transitoire): Chirurgicale (coelio) Radiothérapie: arrêt fonction ov. En 3-6mois (EBCTCG 2005) : en labsence CT castration définitive diminue risque de rechute de 17% et risque de décès de 14%. Analogue LH-RH: (EBCTCG 2005) :diminue le risque rechute de 17% et de décès de 11%. Aménorrhée chimio-induite: (!contraception!) Dans % chez femme pré-ménopausée: 30-40% <40ans et %<40ans auront aménorrhée définitive ap CT (Bines et al. 1996; Pagani et al.1998).

29 -Castration+TAM (grade C) -Tamoxifène (grade A)

30 FEMME MENOPAUSEE: Inhibiteur aromatase demblée: létrozole (grade B), anastrozole (grade A). Si pas rechute après 2 ans TAM=> exemestrane (grade A) ou anastrazole (grade B) Prolongation HT après 5 ans TAM par IA (au moins 2 ans ) pour patiente N+ létrozole (grade A ) Anastrazole (grade B) Durée optimale TAM et IA seul ou séquentiel=5 ans, si comporte 1 IA pdt 2ans.

31 Surexpression HER 2 est facteur de mauvaise réponse au TAM (Thurliman et al. 2005; Osborne et al. 2003).

32 EFFETS SECONDAIRES: TAMOXIFENE: facteur de risque thrombo- embolique et cancer endomètre (rare). INHIBITEUR AROMATASE: facteur de risque de lostéoporose. Doù recommander 1 DO de référence avant administration du traitement.

33 TUMEUR SUREXPRIMANT HER-2 Facteur prédictif de réponse au Trastuzumab= surexpression de la protéine membranaire HER-2 ou amplification gène HER-2.(Salmon 2001)(niveau 1) Trastuzumab indiqué dans tumeur HER ou FISH+ si que si indication chimiothérapie. Quelque soit le statut hormonal: schéma séquentiel anthracyclines+taxanes ( pour diminuer dose anthracycline avant Trastuzumab)

34 TRASTUZUMAB ADJUVANT Statut HER-2 ninfluence pas indication traitement systémique. Trastuzumab est indiqué chez toutes les patientes HER-2+ pN+ou pN- nécessitant CT adjuvante (grade A)(Perez et al. 2005; Piccard-Gebhart 2005; Romond et al. 2005). Après anthracyclines pour durée de 12 mois (grade A). Administration toutes les semaines ou les 3 semaines. (Smith 2007; Romond 2005)(niveau 1)

35 CONTRE-INDICATIONS TRASTUZUMAB : DEFINITIVES:insuffisance cardiaque non contrôlées, réactions allergiques majeures à la première injection. TEMPORAIRES:Pneumopathie hypoxémique, cardiopathie mineure, FEV inférieur à la normale,grossesse, traitement antérieur par anthracyclines (fenêtre 3-4 semaines)

36 SUIVI CARDIOLOGIQUE: Obligatoire Surveillance FE isotopique ou ETT tous les 3 mois. Arrêt du traitement si FE<55%

37 TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT RECOMMANDES SELON FACTEUR PREDICTIF DE REPONSE Statut RH et HER-2 sont décisionnel. (niveau 1) 4 groupes: RH+ HER 2- => 60% RH+ HER 2+ =>10% RH- HER 2- =>20% RH- HER 2+ =>10%

38 RADIOTHERAPIE SEIN: 50 Gy ; 2 Gy / séance, 5 séances par semaine; photons de 4 à 6MV ou cobalt. + complément lit tumoral (boost): Gy équivalent par photons ou électrons. Pas de boost si personnes agées, marges saines, facteurs de risque faible.

39 PAROI: 50 Gy équivalent; 1,8-2 Gy/séance, 5 séance /sem; photons à 4à6MV ou cobalt ou électrons. CMI: Gy équivalent; 1,8-2 Gy/séance, 5 séance /sem; mixage systématique photons+électrons. CMI élargie: sans irradiation sus-clav. Jusquau 1er espace intercostal. SUS-CLAV:idem que CMI

40 AXILLAIRE: 50 Gy; 2 Gy/séance, 5séance/sem; photons basse énergie sur champ sus-clav élargie avec complément / photons haute énergie sur champ axillaire. OPTION: si personnes âgées, ttt hypofractionné, 45Gy en 15 fractions, 3 séance/sem sur paroi ou sein.

41 CAS PARTICULIERS: TTT néo-adjuvant permettant conservation mammaire=> irradiation aires gg à discuter et boost systématique sur lit opératoire.

42 INDICATIONS RADIOTHERAPIE Dépend du choix de traitement chirurgical -Après ttt conservateur -Après mastectomie

43 Après ttt conservateur : ENVAHISSEMENT GG: OUI=> sein 50Gy+cpt CMI 50Gy Sus-clav 50Gy

44 ENVAHISSEMENT GG: NON SEIN 50Gy + boost +… Ht Ext rien -si T> ou égale 2cm= CMI + sus-clav. -si T< 2cm= CMI + sus-clav. Si <40 ans ou embols vascu/lymph -si T> ou égale 2cm= CMI élargie -si T< 2cm= CMI + sus-clav. Si <40 ans ou embols vascu/lymph

45 Après mastectomie ENVAHISSEMENT GG: OUI=> paroi 50Gy CMI 50Gy Sus-clav 45-50Gy

46 ENVAHISSEMENT GG: NON Ht Ext -si T> ou égale 2cm= CMI + sus-clav. -si T< 2cm= Option -si T> ou égale 2cm= Paroi 50Gy + CMI élargie Si T>5cm ou atteinte cut. Ou lymphangite ou atteinte muscu. OUI=paroi 50Gy NON= rien Paroi 50Gy +

47 CONTRE-INDICATIONS RELATIVES RADIOTHERAPIE ATCD radiothérapie thoracique Atteinte coronaire et cardiaque ( sein G) Insuffisance respiratoire Certaines f. de sclérodermie ou lupus Tb mentaux Difficultés de déplacement

48 CANCER SEIN METASTATIQUE Facteurs pronostic : -clinique: Patiente/ Traitement antérieur: CT adjuvant.Durée intervalle libre avant apparition métastase/Métastase: Nombre de site et localisation. -biologique: RH / LDH Plus intervalle libre entre tumeur et survenue est long meilleur est pronostic. Facteurs prédictifs de réponse= statut RH et HER 2.

49 RECOMMANDATION HORMONOTHERAPIE: (St Paul de Vence 2007) ( sein métastatique)

50 TUMEUR RH+, ménopausée ? AVANT APRES Pré-traitée par TAM ? NON OUI TAM +Castration (grade B) Castration +/- IA Pré-traitée par TAM ou IA ? OUI NON IA Anastrozole ou Letrozole (niv 1) Pas de standard Option= Fulvestrant, TAM, Exemestane)

51 Pas de standard Option= discuter en fonction agressivité -CT + Trastuzumab (grade A) -Hormothérapie seule (accord expert) -Anastrazole + Trastuzumab Si RH+ et HER-2+:

52 -Pas agressivité: hormonothérapie 1ère (grade B) -Facteur agressivité: Chimiothérapie 1ère (grade B) Tumeur RH +, hormonothérapie ou chimiothérapie en 1ère ligne ?

53 RECOMMANDATION CHIMIOTHERAPIE: (St Paul de Vence 2007) ( Sein métastatique ) HER 2- : pas de standard Option=PolyCT ou MonoCT séquentielle programmé ou à progression (accord expert) Pas indication CT intensive (niveau 1 grade A)

54 TUMEUR HER 2- Métastatique demblée Ou Anthracyclines adjuvantes Après Anthracycines adj. Pas de standard: mono/polyCT ? mono poly Antracyclines ou Taxanes Antracyclines +Taxanes Ou FAC TAXANES ?

55 TUMEUR HER 2- Après Anthracycines adj. TAXANES ? OUI NON si monoCT: Docétaxel ttes 3sem ou Paclitaxel hebdo Si asso.: Docétaxel-gemcitabine Docétaxel-capécitabine Paclitaxel-gemcitabine Thérapies ciblées: Paclitaxel bevacizumab ( grade B)

56 TUMEUR HER 2- Après Anthracycines adj. TAXANES ? OUI NON Pas de standard Option: -si asso: Gemcitabine+vinorelbine (grade B) ou Capecitabine+vinorelbine (accord dexpert) -si monoCT: Capecitabine ou vinorelbine ou gemcitabine; repris taxanes et/ou intervalle libre -Thérapies ciblées: Paclitaxel bevacizumab

57 Durée de la CT: pas de standard CT continue jusquà progression ou arrêt CT après bénéfice clinique optimal (4-6mois)

58 -HER-2+: CT +Trastuzumab hebdo (niveau grade A) CT ?= pas danthracyclines Docétaxel ttes les 3 sem (grade B) Paclitaxel+carboplatine ttes les 3 sem (grade B) ou hebdo (grade C)

59 PATIENTES AYANT RECU ANTHRACYCLINES, TAXANES, TRASTUZUMAB: Trastuzumab+CT Ou Lapatinib+capécitabine (accord dexpert)

60 CANCER ET GROSSESSE Association K sein et grossesse 0,2 à 3,8%. Soit en France 250 à 300 cas/an. 8% K sein chez femme >45 ans 18% K sein chez femme<30 ans 78% CCI 9%CLI 4% K Médullaire

61 SURVIE: -à 3 ans: 57% -à 5 ans: 43% RADIOTHERAPIE:en post-partum CHIMIOTHERAPIE:peut-être instaurée dès 4ème mois de grossesse.(protocole FAC ou FEC) HORMONOTHERAPIE: en post-partum

62 CONCLUSION Traitement adjuvant de 1ère intention si K inflammatoire. Base du traitement est chirurgical avec traitement conservateur / mastectomie Curage axillaires/ gg sentinelle Possibilité de reconstruction immédiate ou à distance…

63 BIBLIOGRAPHIE -Recommandations pour la pratique clinique: « St Paul de Vence 2005 et 2007 » - Pathologies maternelles et grossesse.Cancer et grossesse aspects obstétricaux. P.Merviel, Journal de gynéco-obstétrique et biologie de la reproduction 2004;33(supplément n°1). - Cancer du sein, incidence et prévention. Bull.Acad.Natle Méd.2008,192,n°1, Référentiels. Sein (principe de prise en charge).9 février Standards, options et recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes cancer sein non métastatiques.Janvier 2001


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